українська
Polski
English
Español
портал для лікарів
портал для лікарів
Гострі лімфобластні лейкози/лімфоми — це новоутворення, які походять з клітин-прекурсорів (лімфобластів) В- або Т-лімфоцитарного ряду, що в основному знаходяться в кістковому мозку і крові (гострі лімфобластні лейкози з лімфоцитарного ряду В або Т [В-клітинний ГЛЛ або Т-клітинний ГЛЛ]) або (рідше) головним чином в лімфовузлах та екстранодальних тканинах (лімфобластні лімфоми лімфоцитарного ряду В або Т [В-клітинна ЛБЛ або Т-клітинна ЛБЛ]). Вони складають ≈75 % усіх гострих лейкозів у дітей, а в дорослих — ≈20 %.
Згідно з класифікацією ВООЗ з 2016 р. В-клітинні ГЛЛ/ЛБЛ поділяють на форми з характерними генетичними та молекулярними порушеннями, решта форм отримала робочу назву «В-клітинні ГЛЛ/ЛБЛ невизначеного типу».
Імунофенотипова класифікація має основне практичне значення:
1) В-клітинний ГЛЛ (CD19+, CD22+, CD79a+) — про-B (пре-пре-B), common (CD10+, найчастіший), пре-B;
2) Т-клітинний ГЛЛ (cyCD3+, CD7+) — про-T і пре-T (CD4–, CD8–), кортикальний (тимусовий; CD1a+, CD4+, CD8+, відносно кращий прогноз), зі зрілих Т-клітин (sCD3+, CD4+ або CD8+).
Клінічна картина та типовий перебіг
1. Суб’єктивні та об’єктивні симптоми: подібні, як при ГМЛ →розд. 15.2, але збільшення лімфовузлів або селезінки розвивається в 50 % випадків, а прояви анемії та тромбоцитопенії менш виражені. У 25 % пацієнтів спостерігається біль кісток та суглобів. Відносно частіше виникає раннє ураження ЦНС — 3 % при В-клітинному ГЛЛ та 8 % при Т-клітинному ГЛЛ. При Т-клітинних ГЛЛ/ЛБЛ часто з’являється лімфаденопатія середостіння і високий лейкоцитоз.
2. Типовий перебіг: на початковій стадії можуть виявлятись лише зміни в аналізах крові і збільшення лімфатичних вузлів або селезінки; на запущеній стадії хвороби з’являються геморагічні, септичні ускладнення, або ускладнення, зумовлені локалізацією інфільтрації в ЦНС, середостінні та в інших органах, які без лікування протягом декількох тижнів призведуть до смерті.
1. Загальний аналіз периферичної крові: лейкоцитоз (дуже високий і швидко наростаючий при Т-клітинному ГЛЛ), при підтипі про-В у ≈25 % хворих лейкоцитоз >100 000/мкл, а при деяких формах (особливо на ранній стадії) — лейкопенія, зазвичай анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, наявність лімфобластів у мазку периферичної крові, еозинофілія (при Т-клітинному ГЛЛ).
2. Аспіраційна біопсія кісткового мозку: домінуючий один тип бластних клітин з одночасним регресом інших клітинних рядів.
3. Визначення імунофенотипу методом проточної цитометрії (кров або кістковий мозок): має вирішальне значення і є основою для визначення імунофенотипічного підтипу (→вище), який допомагає у визначенні прогнозу та ідентифікації аберацій, що служать для моніторингу резидуальної хвороби (МРХ) під час терапії.
4. Цитогенетичні та молекулярні дослідження: у більшості хворих виявляються зміни кількості хромосом та/або структури. ГЛЛ з t(9;22)/BCR-ABL1 (ГЛЛ з хромосомом Ph [ГЛЛ Ph+]) становить <25 % випадків, частіше зустрічається у старшому віці (<50 %). Кількісне молекулярне дослідження (ПЛР у реальному часі) використовують також для моніторингу МРХ (напр., визначення химерного гену BCR-ABL1 при ГЛЛ Ph+).
5. Візуалізаційне дослідження: при Т-клітинних ГЛЛ/ЛБЛ у ≈50 % випадків спостерігається розширення верхнього середостіння внаслідок збільшення тимусу і лімфовузлів. УЗД допомагає визначити розміри лімфовузлів і селезінки.
6. Люмбальна пункція: у випадку ураження ЦНС збільшення цитозу спинно-мозкової рідини із наявністю бластних клітин в цитологічному дослідженні.
Морфологічне дослідження та імунофенотипування кісткового мозку мають основне значення: підтвердження наявності лейкозних лімфобластів, для встановлення діагнозу необхідне виявлення ≥2 специфічних для клітинного ряду антигенів. У ≈20 % випадках переважають ознаки лімфобластної лімфоми: інфільтрати в основному уражають лімфатичні вузли, а у кістковому мозку лейкозні клітини складають <20–25 %; у таких випадках може бути необхідним дослідження лімфовузла. Для визначення підтипу В-клітинних ГЛЛ/ЛБЛ необхідні цитогенетичні та молекулярні дослідження.
Низько диференційовані форми ГМЛ, інфекційний мононуклеоз та інші вірусні інфекції, особливо такі, що супроводжуються лімфоцитозом, тромбоцитопенією і гемолітичною анемією, панцитопенія при інших захворюваннях, неходжкінські лімфоми.
Базові фактори несприятливого прогнозу: вік, загальний функціональний стан >1 за ECOG (→табл. 15.13-3), лейкоцитоз на момент постановки діагнозу: >30 000/мкл при В-клітинному ГЛЛ і >100 000/мкл при Т-клітинному ГЛЛ, деякі визначені імунофенотипуванням підтипи (про-В, при T-клітинному ГЛЛ усі окрім кортикального), цитогенетичні зміни — Ph+, t(4;11), t(1;19), гіподиплоїдія, –7, del(17p), комбіновані зміни каріотипу (>5), молекулярні зміни при В-клітинному ГЛЛ — ГЛЛ «схожа на BCR‑ABL1+» (зміни в генах, асоційованих з тирозинкіназами та кіназними рецепторами, однак онкоген BCR-ABL1 є відсутнім), реаранжування KMT2A, TCF3‑PBX1, молекулярні зміни при Т-клітинному ГЛЛ — незмутований NOTCH1, мутації, типові для мієлоїдних новоутворень, які спостерігаються при ГЛЛ з ранніх прекурсорів Т-клітин. Вирішальне значення під час першого прийому рішення щодо терапевтичної стратегії має результат дослідження для виявлення ГЛЛ Ph+ та BCR-ABL1. Поява інгібіторів тирозинкіназ (ІТК) спричинила революцію у лікуванні ГЛЛ Ph+, який раніше зараховували до групи дуже високого ризику, а у даний час досягнення ПР спостерігається у >90 % хворих, а 5-річна виживаність становить ≈50 %.
Найбільше практичне значення мають показники поганого прогнозу, основою для яких є відповідь на лікування:
1) низька чутливість до ГК (бласти в периферичній крові >1000/мкл після фази пре-терапії);
2) бластоз кісткового мозку через 8–15 днів лікування >5 %;
3) досягнення ПР після >1 циклу індукційної терапії;
4) МРХ зберігається на рівні >10–3 після індукційнoї терапії або >10–4 після консолідації.
Статус МРХ, моніторинг якої проводять на різних етапах захворювання з використанням імунофенотипування або молекулярних досліджень, являється рівнозначно з цитогенетичними змінами (див. вище) найсуттєвішим фактором, що обтяжує прогноз та є вирішальним щодо зарахування пацієнтів до груп стандартного та високого ризику.
Варіанти терапії залежать від Ph хромосоми, групи ризику (→Оцінка прогнозу), віку, функціонального стану та супутніх захворювань. Програми лікування ГЛЛ/ЛБЛ в різних державах базуються на схожих принципах, різниця між якими полягає в деталях.
1. Підготовча терапія: мета — зниження маси новоутворення, щоб зменшити ризик синдрому розпаду пухлини (принципи профілактики →розд. 22.2.6); застосовують преднізон або дексаметазон.
2. Індукція ремісії: мета — досягнення ПР; поліхіміотерапія (найчастіше вінкристин, антрациклін, ГК [преднізон або дексаметазон] і аспарагіназа [або пегільована аспарагіназа]; як правило, протягом 4 тиж.). Після індукції визначте стан ремісії на основі мієлограми (→розд. 15.2), оцініть МРХ методом проточної цитометрії (бажане <10–3) або ПЛР у реальному часі (обов’язково при ГЛЛ Ph+).
3. Консолідація ремісії: мета — стабілізація ремісії; секвенційне введення високих або середніх доз протипухлинних ЛЗ.
4. Лікування після консолідації ремісії: мета — зниження ризику рецидиву
1) в групі стандартного ризику і можл. у хворих, які не пройшли відбір до проведення ТГСК з огляду на незадовільний функціональний стан, супутні захворювання або старший вік — підтримуюча терапія (зокрема меркаптопурин і метотрексат); під час лікування проводять моніторинг МРХ;
2) в групі підвищеного ризику, у т. ч. МРХ(+) (>80 % дорослих хворих) — алоТГСК від HLA-сумісного сибса неспорідненого донора або від гаплоідентичного донора.
5. Лікування ГЛЛ Ph+:
1) індукція та консолідація ремісії — ІТК (іматиніб, дазатиніб) у комбінації з хіміотерапією (з обмеженням кількості і доз цитостатиків у порівнянні з ГЛЛ Ph–) або з самими ГК (у хворих, які не пройшли відбір до хіміотерапії);
2) лікування після консолідації ремісії — алоТГСК у хворих, які пройшли відбір до цієї процедури (тривають дослідження, щоб визначити, чи алоТГСК є необхідним, якщо досягнуто повну ремісію), у решти → пітримуюча терапія ІТК до часу появи рецидиву або непереносимості.
6. Профілактика і лікування змін в ЦНС: ліпосомальний цитарабін або потрійна терапія (стандартний цитарабін із метотрексатом та дексаметазоном) інтратекально. У випадку резистентності або наявності змін у паренхімі → опромінення ЦНС (на основу черепа та спинний мозок).
7. Хворі похилого віку: індивідуалізація терапії в залежності від загального функціонального стану та супутніх захворювань — лікування, як в групі хворих молодшого віку, програми зі зниженою токсичністю (з обмеженням доз цитостатиків), симптоматична і підтримуюча терапія; розгляньте доцільність алоТГСК з кондиціонуванням зниженої інтенсивності або аутоТГСК.
8. Тактика в разі неефективності терапії першої лінії або рецидиву: схеми з ЛЗ, що не мають перехресної резистентності з ЛЗ першої лiнії, або лікування в рамках клінічних досліджень (напр., аналоги пуринів, моноклональні антитіла, лікування клітинами), при пізніх рецидивах (після 2 років) ефективним може виявитись повторення індукції першої лінії. При резистентному і рецидивуючому ГЛЛ Ph+ застосуйте інший, ніж призначений раніше, ІТК відповідно до результату аналізу мутації гену BCR-ABL1. В усіх випадках після досягнення ПР намагайтесь провести алоТГСК.
9. Допоміжне лікування: так як при ГМЛ →розд. 15.2; додатково: частіше спостерігається синдром розпаду пухлини, ускладнення кортикотерапії, токсичність аспарагінази (особливо порушення гемостазу), необхідність застосування Г-КСФ.
Більшість форм ГЛЛ Ph– є чутливою до поліхіміотерапії, і відповідь залежить від доз ЛЗ. У зв’язку з цим прогноз значною мірою залежить від початкової маси пухлини і можливості відповідної ескалації доз ЛЗ, що, в свою чергу, обмежується функціональним станом та віком.
У дорослих ПР при ГЛЛ досягають в >70 % випадків, а при застосуванні інтенсивної терапії — >90 %. Відсоток загальної 5-річної виживаності: у дорослих віком <30 років — 54 %, 30–44 років — 35 %, 45–60 років — 24 %, >60 років — 13 %. Введення ІТК до лікування ГЛЛ Ph+ значною мірою збільшило відсоток ПР (>90 %), тривалість ПР і відсоток багаторічної виживаності (≈50 %).
