українська
Polski
English
Español
портал для лікарів
портал для лікарів
Мієлопроліферативне новоутворення, в основі якого лежить клональна проліферація пухлинно зміненої поліпотентної стовбурової клітини кісткового мозку. Єдиним дослідженим етіологічним фактором є вплив іонізуючого випромінювання. У результаті взаємної транслокації довгих плечей 9-ої та 22-ої хромосом виникає філадельфійська хромосома (Ph) → відбувається злиття генів BCR і ABL1 та утворення химерного гену BCR-ABL1. Продукт його діяльності, білок bcr-abl, проявляє постійну тирозинкіназну активність, що призводить до підвищення проліферації клону стовбурових клітин кісткового мозку, загальмування апоптозу та порушення адгезії лейкозних клітин до строми кісткового мозку.
Клінічна картина та типовий перебіг
Симптоми: пов’язані зі значним лейкоцитозом (>200 000–300 000/мкл у 10 % хворих — втрата маси тіла, прояви лейкостазу (порушення кровотоку в мікроциркуляторному руслі — порушення свідомості, зору, біль голови, прояви гіпоксемії, пріапізм), спленомегалія (може спричиняти біль в лівому підребер’ї, відчуття важкості в черевній порожнині) та гепатомегалія.
У ≈50 % хворих ХМЛ діагностується випадково під час дослідження морфології крові. Хронічна фаза (ХФ) захворювання прогресує безпосередньо до бластної кризи (БК, 2-фазний перебіг) або частіше — поступово, проходячи фазу акселерації (ФА, 3-фазний перебіг). БК схожа на гострий лейкоз (в 70–80 % мієлобластний, в 20–30 % — лімфобластний); в решті випадків трансформація може протікати як мієлофіброз. ФА та БК характеризуються нагромадженням цитогенетичних аберацій, резистентністю до лікування та несприятливим прогнозом.
1. Загальний аналіз периферичної крові: лейкоцитоз (в середньому на момент встановлення діагнозу — 100 000/мкл), в мазку зсув лейкоцитарної формули вліво (навіть до бластів, включає промієлоцити, мієлоцити, метамієлоцити), базофілія, рідше — еритробласти; тромбоцитоз (в 1/3 випадків); рівень гемоглобіну на момент встановлення діагнозу, як правило, в межах норми.
2. Аспіраційна біопсія і трепанобіопсія кісткового мозку: кістковий мозок у більшості випадків гіперклітинний, зі збільшеним відсотком клітин-попередників нейтрофілопоезу (картина подібна до периферичної крові) та мегакаріопоезу, еритроцитарний паросток — пригнічений, можливий підвищений відсоток бластів.
3. Цитогенетичне дослідження кісткового мозку (Ph-хромосома) та молекулярне дослідження крові (ген BCR-ABL1: якісне дослідження [ЗТ-ПЛР] для постановки діагнозу, кількісне дослідження [кількісна ЗТ-ПЛР] з метою моніторингу відповіді на лікування, дослідження мутацій цього гену, відповідальних за резистентність до лікування).
Виявлення Ph-хромосоми за допомогою цитогенетичного дослідження, або гену BCR/ABL1 за допомогою молекулярного дослідження.
1. Критерії ФА за ВООЗ (наявність ≥1-го):
1) персистуючий або наростаючий лейкоцитоз >10 000/мкл, резистентний до терапії;
2) персистуюча або наростаюча спленомегалія, резистентна до терапії;
3) персистуючий тромбоцитоз >1 млн/мкл, резистентний до терапії;
4) персистуюча тромбоцитопенія <100 000/мкл (не пов’язана з лікуванням);
5) базофілія ≥20 %;
6) відсоток бластів у периферичній крові або кістковому мозку 10–19 %;
7) додаткові цитогенетичні зміни в клітинах Ph+ на момент постановки діагнозу (трисомія 8, трисомія Ph, ізохромосома 17q, трисомія 19, комплексний каріотип, аномалії 3q26.2)
8) додаткова клональна хромосомна аберація в клітинах Ph+ під час лікування.
2. Критерії БК за ВООЗ (наявність ≥1-го): бласти у периферичній крові або кістковому мозку ≥20 %; екстрамедулярні лейкозні інфільтрати (поза селезінкою).
1. Стани, що супроводжуються зростанням кількості нейтрофілів:
1) інші мієлопроліферативні та мієлодиспластично-мієлопроліферативні новоутворення;
2) лейкемоїдна реакція — інфекції (лейкоцитоз до 100 000/мкл), особливо, при бактеріальній пневмонії, менінгіті, дифтерії, туберкульозі, грибкових інфекціях;
3) інші новоутворення, які продукують фактори росту гранулоцитів — дрібноклітинний рак легень, рак яєчника, меланома, лімфома Ходжкіна;
4) інші (лейкоцитоз до 30 000–40 000/мкл) — некроз тканин, інфаркт міокарду, міозит, гостра кровотеча, лікування кортикостероїдами, Г-КСФ або ГМ-КСФ.
2. Стани, що супроводжуються тромбоцитозом →розд. 15.7.
1. Інгібітори тирозинкінази (ІТК) тривало:
1) іматиніб 400 мг 1 × на день п/о;
2) дазатиніб 100 мг 1 × на день п/о — ефективний у всіх випадках резистентності до іматинібу, спричинених мутаціями гену BCR-ABL1, за винятком мутації Т315I/A, F317L i V299L;
3) нілотиніб 300 мг (400 мг при терапії другої лінії) 2 × на день п/о — ефективний у всіх випадках резистентності до іматинібу, спричинених мутаціями гену BCR-ABL, за винятком мутації Т315I, Y253H/F, E255V/К i F359V;
4) бозутиніб 500 мг 1 × на день п/о;
5) понатиніб 45 мг 1 × на день п/о.
Для лікування першої лінії використовують іматиніб, нілотиніб або дазатиніб. У випадку резистентності до іматинібу або непереносимості цього ЛЗ можна застосувати дазатиніб, нілотиніб або бозутиніб . У випадку резистентності до нілотінібу або дазатінібу, або їх непереносимості, якщо лікування іматінібом не є показаним, а також у хворих із мутацією T315I гена BCR-ABL1 застосовують понатиніб. Основою для прийняття рішення щодо вибору ЛЗ має бути: доступність, профіль токсичності, група ризику за прогностичними шкалами, а також супутні захворювання і потенційна взаємодія з іншими ЛЗ, які хворий приймає. Також під час вибору терапії у разі неефективності попереднього лікування необхідно провести дослідження мутації гену BCR-ABL1. Критерії оптимальної відповіді на терапію першої лінії (або другої лінії у разі непереносимості терапії першої лінії):
1) велика цитогенетична відповідь (відсоток клітин Ph+ при цитогенетичному дослідженні ≤35 %; ВЦВ) і/або рівень транскрипту BCR/ABL1 при дослідженні кількісною ПЛР у реальному часі ≤10 %, яких досягнуто через 3 міс.;
2) повна цитогенетична відповідь (відсутність Ph+ клітин при цитогенетичному дослідженні; ПЦВ) і/або BCR/ABL1 <1 % до 6 міс. від встановлення діагнозу;
3) велика молекулярна відповідь (BCR/ABL1 ≤0,1 %; ВМВ) до 12 міс. від встановлення діагнозу і будь-коли пізніше.
У хворих під час хронічної фази, у яких в результаті застосування терапії першої лінії досягнуто т. зв. глибокої молекулярної відповіді (кількість транскрипту BCR-ABL1 ≤0,01 %) тривалістю ≥2 років, можна розглянути (лише у межах клінічних випробувань) припинення лікування ІТК.
2. алоТГСК: можна розглянути доцільність у хворих, які пройшли відбір до цієї процедури в ХФ з мутацією Т315І (при відсутності доступу до понатинібу), або якщо лікування ≥2 ІТК виявилось неефективним і/або спостерігалась їх непереносимість. Проведення HLA-типування пацієнта та його сибсів рекомендують також у тому випадку, якщо початково виявлялись попереджувальні критерії або при ХФ терапія першої лінії будь-яким ІТК виявилась неефективною.
3. Інтерферон-α застосовується у вагітних жінок (монотерапія), у хворих, які не є кандидатами на алоТГСК, після неефективності лікування ІТК (у комбінації, напр. з цитарабіном).
4. Гідроксисечовина застосовується короткотривало з метою циторедукції перед підтвердженням діагнозу, або в якості паліативної терапії в окремих хворих.
5. Лікування ФА та БК: застосовуються ІТК у дозі вищій, ніж стандартна. У випадку прогресування під час лікування змініть ІТК на інший. З метою досягнення ремісії часто необхідно застосувати одночасну хіміотерапію, як при гострому лейкозі. У кожного хворого, найкраще після досягнення ХФ, намагайтесь провести алоТГСК. Виняток становлять хворі, у яких вперше діагностовано ФА (які не отримували раніше ІТК), та котрі після застосування лікування ІТК досягли оптимальної відповіді.
Моніторинг
Моніторинг ефективності терапії: загальний аналіз крові (кожні 2 тиж. включно до досягнення повної гематологічної ремісії [ПГР: кількість лейкоцитів <10 000/мкл, тромбоцити <450 000/мкл, нейтрофілопоез без омолодження, базофіли в мазку крові <5 %, при об’єктивному обстеженні селезінка не збільшена], у подальшому кожних 2–3 міс.), цитогенетичне дослідження (після 3-ох, 6-ти i 12-ти міс. від початку терапії до часу досягнення ПЦВ, можна їх не проводити у випадку оптимальної молекулярної відповіді), кількісна ПЛР у реальному часі (кожних 3 міс.).
Моніторинг небажаних ефектів ІТК: періодично проводьте контроль функції печінки та нирок, а також концентрації електролітів у сироватці і маси тіла, а у випадку нілотинібу додатково активності амілази та ліпази в сироватці та ЕКГ. У разі нейтропенії (<1000/мкл) або тромбоцитопенії (<50 000/мкл) відмініть ЛЗ до часу, коли кількість нейтрофілів становитиме >1500/мкл, а кількість тромбоцитів >75 000/мкл; якщо ситуація повториться → знизьте дозу після підвищення їх кількості. При нейтропенії, що спричинена ІКТ, можна застосувати Г-КСФ. Інші часті небажані ефекти: плевральний випіт (дазатініб), гіперглікемія та гіперхолестеринемія (нілотиніб), тромбоемболічні події (понатиніб).
Відповідь на терапію ІТК є найістотнішим прогностичним фактором. Серед хворих, які отримують лікування іматинібом, після 7-ми років лікування відсоток виживаності без прогресування захворювання і без розвитку ФА або БК становить, відповідно, 81 % та 94 %. Відсоток 3-річної виживаності хворих після проведення алоТГСК (від спорідненого донора) становить ≈80 %.
