українська
Polski
English
Español
портал для лікарів
портал для лікарів
Генетично детерміноване захворювання, яке виникає внаслідок порушення видільної функції екзокринних залоз та у першу чергу уражає дихальну систему та шлунково-кишковий тракт. Спричинюється мутацією гену, котрий кодує мембранний білок «трансмембранний регулятор муковісцидозу» (CFTR), який є каналом іонів хлору у мембранах епітеліальних клітин, регулятором інших іонних каналів і відповідає за транспортування бікарбонатів. Найбільш поширеною (≈66 %) аномалією гена CFTR є F508del. Внаслідок відсутності синтезу або синтезу патологічного білка блокується або порушується транспорт хлору з клітини і збільшення абсорбції натрію у клітину, що призводить до зменшення вмісту води у секретах екзокринних залоз. Невеликий об'єм періапікальної епітеліальної рідини запобігає правильному мукоциліарному кліренсу, а велика концентрація NaCl та зміна pH рідини зменшує активність ферментів, що беруть участь у захисті від інфекцій.
Зміни з боку органів дихання: збільшена секреція слизу, хронічні бактеріальні інфекції (ДНК загиблих нейтрофілів підвищує в’язкість харкотиння) → сегментарний ателектаз, розвиток бронхоектазів, кісти (субплевральні часто стають причиною пневмотораксу). Також розвивається хронічний риносинусит з утворенням поліпів. Зміни з боку травної системи стосуються, передусім, підшлункової залози: застій панкреатичного секрету і зниження його рН → активація панкреатичних ферментів → запальний процес → розширення проток → фіброз → недостатність екзокринної функції підшлункової залози, через кільканадцять років — розвиток цукрового діабету. У печінці — вогнища жирової дистрофії та біліарного цирозу. У дорослих пацієнтів в’язкий секрет у тонкому кишківнику стає причиною болю у животі. Зміни з боку інших органів: атрезія і агенезія сім’явивідних протоків; внаслідок порушення реабсорбції хлору і вторинно натрію у протоках потових залоз, зростає концентрація NaCl у поті.
КЛІНІЧНА КАРТИНА ТА ТИПОВИЙ ПЕРЕБІГ
1. Суб’єктивні симптоми: кашель — зазвичай, є першим симптомом, спочатку спорадичний, надалі щоденний з виділенням в’язкого гнійного мокротиння (часто, після пробудження), рецидивуючі, тривалі бронхіальні та/або легеневі інфекції, кровохаркання, задишка, обмежена прохідність носа та хронічний гнійний риніт, рясний з неприємним гнильним запахом стілець, здуття та болі у животі з епізодами затримки пасажу кишкового вмісту, втрата маси тіла, рецидивуючий гострий панкреатит.
2. Об’єктивні симптоми: сухі дзижчачі і свистячі хрипи, вологі хрипи (на початку захворювання локалізуються у верхніх частках легень, особливо, з правого боку), ціаноз, пальці у вигляді «барабанних паличок»; зазвичай бочкоподібна грудна клітка, збільшення об’єму черевної порожнини, часто із збільшенням печінки і селезінки.
3. Типовий перебіг: зазвичай, перші прояви з'являються у ранньому дитинстві, рідко — у старшому віці (при цьому, вони менше виражені або атипові). У більшості випадків має місце тривала, повільно прогресуюча деструкція бронхів з втягненням у процес легеневої паренхіми, що призводить до розвитку дихальної недостатності і смерті (в Україні середня тривалість життя таких хворих ≈16 років).
4. Загострення: погіршення загального стану, посилення кашлю, збільшення кількості або зміна характеру гнійного харкотиння, інколи — гарячка та посилення задишки; також кровохаркання, втрата апетиту, втрата маси тіла, прогресування аускультативних, спірометричних або радіологічних змін, виявлення нових патогенів у харкотинні, зростання концентрації біомаркерів запального стану в крові, або посилення газометричних порушень.
Підозра на муковісцидоз на основі клінічної симптоматики або виявлення муковісцидозу у сибсів.
Діагноз підтверджується при наявності ≥1 з наведеного нижче:
1) вміст іонів хлору у поті ≥60 ммоль/л за результатами 2-х аналізів, що виконані у різні дні. В осіб з концентрацією 30–60 ммоль/л показане генетичне дослідження, а у пацієнтів з концентрацією <30 ммоль/л подальша діагностика лише у разі типової симптоматики. Тест може бути недостовірним у хворих із набряками в результаті гіпопротеїнемії, або хворих, що вживають ГК. Підвищена концентрація іону хлору у поті може спостерігатись також при інших захворюваннях (напр., гіпокортицизмі, нервово-психічній анорексії, атопічному дерматиті, гіпотиреозі, гіпопаратиреозі, нефрогенному нецукровому діабеті, гіпотрофії, гіпогамаглобулінемії), однак зазвичай їх клінічна картина відрізняється від муковісцидозу.
2) виявлення відомих, пов’язаних з хворобою, мутацій обох алелей гену CFTR (рекомендовано усім пацієнтам; має важливе значення, якщо отримано діагностично не значимі результати аналізу поту);
3) позитивний тест вимірювання транепітеліальної різниці назальних потенціалів.
Інші допоміжні дослідження:
1) при РГ та КТВР виявляють зміни з боку легень (залежать від стадії задавненості захворювання; гіперінфляція легень (80 %, домінує в нижній частках), потовщення стінки та бронхоектази (зазвичай, найбільш рано візуалізуються і є найбільш вираженими у верхнix частках, ocoбливо правій), кістозні утворення (мішкоподібні бронхоектази та емфізематозні булли), рецидивуюча консолідація та сегментарні ателектази, розширення коренів, пневмоторакс;
2) дослідження функції зовнішнього дихання — порушення вентиляції за обструктивним типом зі значною гіперінфляцією легень (збільшення функціональної залишкової ємності легень та залишкового об’єму). Щонайменше раз на рік (найкраще кожні 3 міс) слід виконувати контрольну спірометрію;
3) мікробіологічне дослідження харкотиння (рідше — бронхіальних змивів) — слід призначати посів харкотиння кожні 3–6 міс., а також під час загострень, а пряму бактеріоскопію препарату та посів харкотиння (у пацієнтів, які відкашлюють) з метою пошуку нетуберкульозних мікобактерій — щороку;
4) лабораторні дослідження:
а) знижена активність еластази 1, трипсину і хімотрипсину у калі, стеаторея;
б) підвищена активність печінкових ферментів (особливо лужної фосфатази і ГГТ) у сироватці крові;
в) збільшення ШОЕ та СРБ, лейкоцитоз (у періоді загострення);
г) пероральний глюкозо-толерантний тест (проводиться щорічно після досягнення 10 років — дає можливість вчасно виявити цукровий діабет);
д) пульсоксиметрія і газометрія артеріальної крові;
5) УЗД органів черевної порожнини з метою оцінки стану печінки і селезінки (кожні 2 роки);
6) денситометрія кісткової тканини (кожні 1–3 роки від першого патологічного результату);
7) концентрація в сироватці крові жиророзчинних вітамінів (А, D, Е, К).
1. Дихальна реабілітація: у всіх хворих необхідна систематична фізіотерапія, проводиться кілька разів на день (постуральний дренаж →розд. 24.20 у поєднанні з вібраційним масажем, стимуляція ефективного кашлю, а також процедури з простим допоміжним обладнанням [напр., Flutter, Acapella]). Усім хворим, за винятком пацієнтів із вкрай занедбаним захворюванням, показане фізичне навантаження. Важливе значення має психологічна підтримка.
2. Дієта: збагачена білками, жирами (жири складають 35–40% калорій) та калоріями (130–150 % фізіологічної потреби), доповнена ферментними препаратами та вітамінами.
3. Профілактичні щеплення: усі щеплення проводяться, як у загальній популяції, особливо проти кашлюку та кору. У випадку ураження печінки, слід провести повну вакцинацію проти вірусного гепатиту типу А і В. Усім пацієнтам щороку проводиться щеплення проти грипу.
4. Оксигенотерапія: принципи, як при ХОЗЛ; у деяких хворих також неінвазивна підтримка вентиляції.
1. Муколітики: дорназа альфа 2,5 мг 1 × на день шляхом інгаляції (на ≥30 хв перед дренажем бронхів), інгаляції гіпертонічного (3–7%) розчину NaCl (перед інгаляцією обов’язково призначають інгаляційний β2-адреноміметик), дрібнодисперсний маннітол (інгаляція сухого порошку).
2. Бронхолітики: у пацієнтів з позитивною динамікою з боку показників ФЗД або суб’єктивних симптомів та перед інгаляцією муколітику, проведенням фізіотерапії або фізичним навантаженням.
3. Інгаляційні ГК: лише в окремих пацієнтів з гіперреактивністю бронхів.
4. Ферменти підшлункової залози – з кожним прийомом їжі в індивідуально підібраній дозі; у дорослих починайте від 500 ОД ліпази/кг маси тіла на один прийом їжі (при перекусках 250 ОД), при потребі, збільшуйте по 150–250 ОД/кг на прийом їжі до макс. 2500 ОД/кг на прийом їжі (не більше ніж 10000–12000 ОД/кг/добу).
5. Жиророзчинні вітаміни: вітаміни А і D у формі полівітамінних препаратів, вітамін К у пацієнтів з порушенням функції печінки, особливо, у випадку кровотечі (а також кровохаркання), або з метою корекції подовженого протромбінового часу.
6. Антибіотики:
1) інгаляційні — у пацієнтів з хронічним інфікуванням Р. aeruginosa тобраміцин (300 мг 2 × на день у інгаляції, 28-денні цикли лікування із перервами у застосуванні ЛЗ тривалістю 28 днів, азтреонам (75 мг 2 × на день, повторними курсами), у разі необхідності колістин (1 млн МО 2 × на день, постійно або повторними курсами). Перед інгаляцією антибіотику застосуйте інгаляційний β2-міметик;
2) пероральні – у пацієнтів, особливо інфікованих Р. аeruginosa: тривало азитроміцин 250 або 500 мг/добу (при масі тіла ≥36 кг) 3 × на тиж. Перед початком тривалого лікування макролідом, і надалі через кожних 6 міс., показане дослідження харкотиння для виключення інфікування нетуберкульозними мікобактеріями (ризик розвитку медикаментозної резистентності).
7. Ібупрофен — зважте застосування у хворих віком 6–17 р. (у високих дозах, які забезпечують концентрацію в сироватці 50–100 мкг/мл).
8. Модулятори білка CFTR: івакафтор — ЛЗ, який покращує функцію білка CFTR у хворих з ≥1-ю мутацією G551D, а також декількома іншими; разом з люмакафтором — у гомозигот F508del.
1. Інтенсифікація фізіотерапії, особливо, у разі розвитку ателектазу (за винятком пацієнтів з пневмотораксом або кровохарканням).
2. Фармакотерапія
1) Слід відразу призначити антибіотик в/в впродовж >10 днів (найчастіше 14–21 днів), зазвичай у вищих від стандартних дозах (рідко п/о чи інгаляційно). Якщо результати недавно проведених мікробіологічних досліджень ще не готові, до моменту отримання результату посіву призначте комбіноване емпіричне лікування антибіотиками, спектр активності яких включає Н. influenzae та S. аureus (напівсинтетичні пеніциліни чи цефалоспорини, стійкі до β-лактамази, або кларитроміцин), а також Р. aeruginosa (фторхінолон п/о чи аміноглікозид, або колістин інгаляційно; при тяжчих загостреннях до отримання результату посіву — β-лактамний антибіотик, активний щодо P. aeruginosa в/в [напр., цефтазидим, піперацилін, тикарцилін] з аміноглікозидом — тобраміцином чи амікацином). При алергії на пеніциліни або цефалоспорини: карбапенем (іміпенем чи меропенем) або азтреонам. Зазвичай, покращення клінічного стану настає лише через 4–7 днів від початку лікування. При першому виділенні P. aeruginosa спробуйте провести її ерадикацію, застосовуючи антибіотик інгаляційно (оптимально тобраміцин) впродовж ≥1-го міс., і як варіант — протягом перших 14–21 днів у комбінації з системним введенням антибіотика (ципрофлоксацин п/о або інший антибіотик, активний щодо P. Aeruginosa, в/в).
2) У випадку важкого загострення, особливо, при наявності важкої, резистентної до терапії обструкції дрібних бронхів, а також у пацієнтів з алергічним бронхолегеневим аспергільозом, слід продумати необхідність призначення системних ГК коротким курсом.
3. Штучна вентиляція: обґрунтована у випадку гострої дихальної недостатності, яка розвинулася у пацієнтів із задовільним станом і була викликана зворотною причиною, або у пацієнтів, які очікують на трансплантацію легень.
4. Затримка пасажу кишкового вмісту: призначте 1–2 л поліелектролітного розчину п/о або очисну клізму. В окремих випадках необхідна колоноскопія або хірургічне втручання
У хворих з масивними кровотечами в дихальні шляхи → емболізація бронхіальних артерій, рідше — перев'язка легеневої артерії або резекція частки легені. У хворих із обмеженим цирозом легені і тяжкими загостреннями або кровохарканням зважте виконання лобектомії. На пізній стадії дихальної недостатності зважте доцільність трансплантації легень, а у хворих із занедбаним цирозом печінки і портальною гіпертензією — трансплантації печінки.
Кожні 3 міс. визначайте стан харчування, функцію зовнішнього дихання (ОФВ1, ФЖЄЛ), SpO2 та виконуйте посів харкотиння. Принаймні 1 × на рік показаний контрольний огляд у спеціалізованому центрі лікування муковісцидозу, а також визначення функції печінки. Контрольну РГ грудної клітки проводьте кожні 2–4 роки, а також у випадку тяжкого загострення або підозри на розвиток ускладнень.
1. З боку дихальних шляхів: ателектаз, пневмоторакс, кровохаркання, алергічний бронхо-легеневий аспергільоз, легенева гіпертензія.
2. Позалегеневі: гіпертрофія і перевантаження правого шлуночку, цукровий діабет, жовчокам’яна хвороба або холангіт, жирова дистрофія печінки, цироз печінки, портальна гіпертензія, гострий панкреатит, синдром обструкції термінального відділу тонкого кишківника, гастроезофагеальний рефлюкс, гіпертрофічна остеоартропатія, остеопенія або остеопороз, безпліддя, порушення функції нирок.
