Аутоімунний гепатит

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ

Аутоімунний гепатит (АІГ) — це хронічний, некротично-запальний процес печінкової тканини невідомої етіології, який не минає спонтанно, та пов’язаний зі збільшеним рівнем γ-глобулінів у плазмі крові і наявністю циркулюючих тканинних аутоантитіл, які, ймовірно, є тільки маркерами захворювання і не беруть участі у його патогенезі.

КЛІНІЧНА КАРТИНА

Захворювання розвивається у будь-якому віці, найчастіше у вікових групах 10–30 та 40–60 років, у 4 рази частіше у жінок. Може мати абсолютно безсимптомний перебіг або симптоми як при гострому чи хронічному гепатиті. Провідним і деколи єдиним симптомом є втома (у 85 % хворих). Може з'явитися жовтяниця різної інтенсивності (деколи значна), симптоми ендокринопатії, у ~ 30% хворих на момент постановки діагнозу є симптоми цирозу печінки. Рідко — фульмінантний перебіг, із симптомами гострої печінкової недостатності. У дітей і молодих осіб перебіг — більш агресивний і в меншій мірі піддається лікуванню; у старших осіб перебіг — більш помірний, стероїдорезистентність зустрічається рідко. Нелікований АГ впродовж 5 років веде до декомпенсованого цирозу печінки у >80 % хворих. АІГ може супроводжуватися іншими аутоімунними захворюваннями (хвороба Хашімото, хвороба Грейвса-Базедова,целіакія) або з іншими аутоімунними захворюваннями печінки і жовчних шляхів (т. зв. варіанти АІГ →нижче).

ДІАГНОСТИКА

Допоміжні дослідження

1. Лабораторні методи дослідження:

1) біохімічний аналіз крові — підвищена активність АЛТ і АСТ у сироватці крові (різного ступеня — від невеликого до багаторазово перевищеної ВМН; АСТ/АЛТ, зазвичай, <1), підвищений рівень білірубіну, активність ЛФ в межах норми або незначно підвищена;

2) імунологічні дослідження — підвищення рівня γ-глобулінів у сироватці крові (поліклональна гіпергамаглобулінемія, в основному — IgG); наявні різні аутоантитіла найчастіше (>80 %) антиядерні (АNA) і/або антитіла до гладких м’язів (SMA) або антиактинові, рідко (3–4 %) до печінково-ниркових мікросомальних антигенів 1 типу (анти-LKM1), а також перинуклеарні антинейтрофільні цитоплазматичні антиті-ла (pANCA; у більшості хворих, неспецифічні для АІГ); у невеликого відсотка хворих немає жодних аутоантитіл або наявні антитіла, що не визначаються рутинно (напр., LC-1 або анти-SLA/LP).

2. Гістологічне дослідження біоптату печінки: необхідне у випадку підозри на АІГ; хронічний гепатит з різним ступенем активності запалення та поширення фіброзу.

3. Еластографія: дозволяє оцінити поширення фіброзу печінки та може бути використана для моніторингу лікування (дослідження слід провести після ≥6 місяців імуносупресивної терапії, оскільки запальна активність АІГ може вплинути на результат). Результат >10,5 кПа при перехідній еластографії вказує на запущений фіброз (F>3), а >16 кПа — на цироз печінки.

 

Таблиця 7.5-1. Спрощені критерії діагностики аутоімунного гепатиту (АIГ) за International Autoimmune Hepatitis Group (2008)

Критерії

Бали

аутоантитіла

ANA або SMA у титрі ≥1:40

1

ANA або SMA в титрі ≥1:80, або анти-LKM1 в титрі ≥1:40, або антиSLA/LP наявні

2

рівень IgG

>ВMН (16 г/л)

1

>1,1 × ВMН (18 г/л)

2

гістопатологічна картина

відповідає АІГ

1

типова для АІГ

2

виключено вірусний гепатит

2

Інтерпретація: 6 балів — АІГ ймовірний; 7–8 балів — АІГ достовірний

ВMН — верхня межа норми; антитіла: ANA — антиядерні, анти-LKM1 — проти мікросомального антигена печінки та нирок, антиSLA/LP — проти розчинного антигену печінки і печінково-підшлункового антигену, SMA — проти гладких м’язів

 

Діагностичні критерії

Немає жодних клінічних симптомів або результатів лабораторних досліджень (за винятком аутоантитіл SLA/LP), патогномонічних для АІГ. Слід виключити інші причини гепатиту (вірусні, спадкові, метаболічні, холестатичні та медикаментозні). Необхідно виконати гістологічне дослідження біоптату печінки.

Діагностичні критерії табл. 7.5-1. У хворих на АІГ, у яких спостерігаються симптоми іншого хронічного захворювання печінки, діагностується перехресний синдром. Вирізняють також пограничні синдроми, коли з гепатитом співіснують аутоімунні симптоми, але немає усіх критеріїв АІГ. Перехресні синдроми (напр., АІГ + первинний холангіт, АІГ + первинний склерозуючий холангіт, АІГ + хронічний вірусний гепатит) і пограничні синдроми (аутоімунний холангіт, криптогенний гепатит) є варіантами АІГ.

Пацієнтам з діагнозом АІГ необхідно проводити скринінгові дослідження на целіакію, а на інші захворювання (ревматоїдний артрит, неспецифічні запальні захворювання кишківника, цукровий діабет) залежно від клінічної картини.

Диференційна діагностика

Гепатит, викликаний вірусами (HAV, HBV, HCV, EBV, CMV або HSV), медикаментозний гепатит, стеатогепатит (алкогольний →розд. 7.10 і неалкогольний →розд. 7.11), первинний холангіт →розд. 7.6 і первинний склерозуючий холангіт, спадковий гемохроматоз, хвороба Вільсона-Коновалова, недостатність α1-антитрипсину.

ЛІКУВАННЯ

Загальні принципи

1. Фармакологічне лікування (імуносупресивне) є абсолютно показаним, якщо:

1) активність АСТ >10 × ВМН;

2) АСТ >5 х ВМН і рівень γ-глобулінів ≥2 × ВМН;

3) при гістологічному дослідженні мостовидний або мультилобулярний некроз.

У зв’язку з прогресуючим характером захворювання рішення про початок лікування може бути прийняте у пацієнта з точним діагнозом АІГ, навіть якщо немає абсолютних показань для лікування. У пацієнтів без клінічних симптомів із нормальним або незначно підвищеною активністю трансаміназ, незначно підвищеною концентрацією γ-глобулінів та мінімальною активністю запальних змін у гістопатологічній картині біоптату печінки ризик прогресування захворювання відносно низький, тому не потрібно ініціювати в них терапію, натомість необхідно моніторувати прогресування захворювання. Перед початком імуносупресивного лікування, наскільки це можливо, рекомендується вакцинація проти вірусного гепатиту А та вірусного гепатиту В, якщо у пацієнта немає захисного рівня специфічних антитіл у крові.

Лікування не показане у хворих з цирозом печінки без ознак активного запалення (тобто без клітин запалення в біоптаті печінки і з незначно підвищеною або нормальною активністю амінотрансфераз в сироватці крові).

2. Трансплантація печінки: лікування вибору при важкому АГ з печінковою недостатністю.

3. Абсолютна відмова від алкоголю.

Фармакологічне лікування

Мета лікування: клінічна і біохімічна ремісія (нормалізація активності амінотрансфераз і концентрації  IgG в сироватці крові).

1. Індукція ремісії: преднізолон або преднізон п/о на початку 40–60 мг/добу; після зниження активності амінотрансфераз на ≥50 % (зазвичай, впродовж 2–4 тиж.) додається азатіоприн (перед його застосуванням рекомендується оцінити активність тіопуринметилтрансферази [ТПМТ], оскільки її відсутність є протипоказанням до застосування азатіоприну), спочатку 50 мг/добу, збільшуйте дозу до 1–2 мг/кг/добу і повільно зменшуйте дозу ГК до 10 мг/добу, контролюючи активність АСТ і АЛТ та рівень IgG (повторне підвищення свідчить про занадто швидке зменшення дози). Приклад схеми лікування пацієнта з вагою ≈60 кг:

1) преднізолон/преднізолон 60 мг зі зменшенням дози на 10 мг/тиж на 2, 3, і 4  тижні, в подальшому на 5 мг/тиж на 5, 6 і 7 тижні, в подальшому на 2,5 мг/тиж з тим, щоб від 10 тиж. доза становила 10 мг/добу (можна знизити дозу до 7,5 мг/добу при нормальній активності амінотрансфераз і спробувати відмінити ГК шляхом зменшення дози на 2,5 мг кожні 3–4 міс.);

2) азатіоприн — з 3 тиж. лікування 50 мг/добу впродовж 2 тижнів і 100 мг/добу з 5 тиж.

2. Підтримуюча терапія: азатіоприн 1–2 мг/кг/добу (часто, 100 мг/добу) і преднізон 10 мг/добу. Замість преднізолону/преднізону можна застосувати будесонід п/о для індукції ремісії 3 мг 3 × на день, а в підтримуючій терапії 3 мг 1 × на день у комбінації з азатіоприном (спричиняє менше побічних ефектів, ніж преднізолон/преднізон; може бути ЛЗ першої лінії у пацієнтів, які до цього часу не отримували лікування, з легкою та неускладненою формою АІГ або з підвищеним ризиком розвитку побічних дій кортикотерапії; протипоказаннями є цироз печінки, тяжка форма АІГ та супутні інші аутоімунні захворювання).  Рекомендують поповнювати кальцій (1000–1200 мг елементарного кальцію/добу) та вітамін D (≥400–800 МО/добу) під час лікування ГК. Продовжуйте лікування ≥3 років і≥2 років повної біохімічної ремісії. Спробувати закінчити лікування можна лише після виконання біопсії печінки, при умові відсутності гістологічних змін запальної активності — поступово знижуйте дозу ГК і азатіоприну (під контролем лабораторних обстежень). Альтернативна терапія при стеридорезистентному АІГ: мікофенолату мофетил (найчастіше використовується, особливо при непереносимості азатіоприну), циклоспорин, такролімус, сиролімус.

Пацієнтам із тяжким перебігом АІГ слід спробувати провести монотерапію преднізолоном, і якщо протягом 1–2 тиж. не буде поліпшення або виявиться погіршення, пацієнта слід направити на трансплантацію печінки, подібно як у пацієнтів з АІГ та гострою печінковою недостатністю.

3. Лікування рецидивів: у 50–90 % випадків після завершення лікування виникає рецидив захворювання, зазвичай до 12 міс. → застосуйте лікування, як при індукції ремісії. Після рецидиву підтримуюча терапія застосовується безтерміново.

МОНІТОРИНГ

Контрольні біохімічні аналізи (активність АСТ і АЛТ, рівень IgG) у фазі індукції ремісії виконується кожних 1–2 тиж., а під час підтримуючої терапії кожних 3–6 міс. Збільшений титр аутоантитіл не має прогностичного значення і не використовується для моніторингу перебігу захворювання.

Рекомендується неінвазивна оцінка фіброзу печінки за допомогою перехідної еластографії через 6 міс. ефективного імуносупресивного лікування.

ОСОБЛИВІ СИТУАЦІЇ

Вагітність і годування груддю

Жінкам із симптомами цирозу печінки та портальної гіпертензії слід рекомендувати не вагітніти (напр., через ризик кровотечі з варикозно розширених вен стравоходу). АІГ в стадії ремісії не є протипоказанням до настання вагітності, але її слід планувати не раніше, ніж через рік після досягнення стабільних підтримуючих доз імунодепресантів. За 3 міс. до запланованої вагітності прийом мікофенолату мофетилу слід припинити та замінити його іншим ЛЗ. Жінки, які отримували ГК та/або АЗА, повинні продовжувати лікування (обидва ЛЗ вважаються безпечними під час вагітності). Контрольні дослідження під час вагітності рекомендують проводити 1 ×/місяць. Протягом 6 міс. після пологів необхідний ретельний моніторинг (кожні 2–4 тиж.) через ризик загострення АІГ, який найбільший у післяпологовому періоді.

Протипоказань для годування груддю немає.

ПРОГНОЗ

10-річна виживаність складає 91 % правильно лікованих пацієнтів, а 20-річна — 70 %. Прогноз непевний у випадку цирозу печінки або відсутності ремісії після 2 років лікування (впродовж 5 років у більшості пацієнтів розвивається печінкова недостатність). АІГ є причиною 2–3 % трансплантацій печінки в Європі, а 5-річна виживаність після трансплантації становить 72 %.

Користуючись цією сторінкою МП Ви погоджуєтесь використовувати файли cookie відповідно до Ваших поточних налаштувань браузера, а також згідно з нашою політикою щодо файлів cookie