Fiebre de origen desconocido (FOD)

Conjunto de síntomas clínicos de diversa etiología, cuyo síntoma principal es una fiebre que no cesa espontáneamente, que persiste durante más tiempo del esperado en las enfermedades infecciosas más habituales y cuyas causas no se han podido determinar con el procedimiento diagnóstico rutinario.

La FOD clásica se puede reconocer cuando se cumplen los 3 criterios:

1) persiste o se repite en varias ocasiones una temperatura corporal >38,3 °C

2) el paciente tiene fiebre durante >3 semanas

3) no se ha conseguido establecer la causa o el diagnóstico no es evidente a pesar de la realización de diagnósticos rutinarios durante ~1 semana (≥3 días del estudio hospitalario o ≥3 visitas ambulatorias).

La FOD que aparece en un paciente hospitalizado (después del segundo día de hospitalización), en pacientes con neutropenia o en un paciente con infección avanzada por VIH, se puede diagnosticar cuando:

1) persiste o se repite en varias ocasiones una temperatura >38,3 °C

2) no se ha conseguido establecer la causa o su diagnóstico no es evidente, a pesar de la realización de diagnósticos rutinarios durante 3-5 días de hospitalización.

Causas

1. Causas más importantes de FOD clásica

1) infecciones (cuanto mayor es la duración de FOD, menor es la posibilidad de que esta sea la causa); con mayor frecuencia: tuberculosis pulmonar y extrapulmonar; abscesos (intraabdominales, pelvianos), endocarditis infecciosa, infección por CMV, infección por VEB, infección por VIH, enfermedad por arañazo de gato (EAG), toxoplasmosis, fiebre tifoidea y paratifoidea A, prostatitis crónica, micosis sistémicas; menos frecuentemente zoonosis (predominan las enfermedades del viajero, especialmente a países tropicales): leptospirosis, brucelosis, tularemia, psitacosis, rickettsiosis (fiebre, tifus), fiebre Q, anaplasmosis, erliquiosis, bartonelosis

2) enfermedades autoinmunes: enfermedades del tejido conectivo, con mayor frecuencia la enfermedad de Still del adulto, poliarteritis nodosa, LES; en ancianos con mayor frecuencia arteritis de células gigantes, polimialgia reumática, AR

3) cáncer: con mayor frecuencia del sistema hematopoyético y linfático (linfomas de Hodgkin y no Hodgkin, leucemias y síndrome mielodisplásico), carcinoma de células claras del riñón, adenomas y tumores de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de colon, tumores primarios del SNC

4) fármacos (generalmente polifarmacoterapia): penicilina, sulfamidas, vancomicina, anfotericina B, salicilatos, bleomicina, interferones, derivados de la quinidina, clemastina, derivados de la fenotiazina (prometazina, tietilperazina), barbitúricos, fenitoína, metildopa, haloperidol (síndrome neuroléptico maligno →cap. 24.18), antidepresivos tricíclicos, litio. Normalmente aparece entre 1-2 semanas del comienzo del tratamiento con estos fármacos (puede aparecer en cualquier momento durante el tratamiento), se resuelven de forma espontánea 48-72 h tras la interrupción en la administración (o más tiempo en pacientes con enfermedad hepática o insuficiencia renal). La fiebre puede estar asociada a exantema, macular o papular y con o sin un aumento del recuento de eosinófilos en sangre periférica. La característica de la curva febril no tiene tanta relevancia, pero puede acompañarse de una bradicardia relativa

5) otros: cirrosis hepática y hepatitis alcohólica, embolia pulmonar recurrente (sin graves e importantes síntomas clínicos), enfermedad inflamatoria intestinal (especialmente la enfermedad de Crohn).

2. Causas según grupo de riesgo

1) FOD en pacientes hospitalizados (FOD hospitalaria): con mayor frecuencia absceso (intraabdominal o pelviano), sinusitis (asociado a presencia de tubo nasotraqueal o nasoentérico), infección asociada a catéter venoso sin otro foco demostrado, endocarditis (asociada a la realización de pruebas diagnósticas invasivas, cateterización de vasos grandes o cirugía cardíaca), diarrea asociada a C. difficile; medicamentos; tromboflebitis séptica; embolia pulmonar; pancreatitis; hematoma retroperitoneal

2) FOD en un paciente con neutropenia: bacteriemia primaria, infección relacionada con catéter venoso, micosis (Candida, Aspergillus), candidiasis hepatoesplénica, absceso pélvico (perianal, rectal); fármacos; metástasis en el SNC, metástasis hepáticas u otras

3) FOD en un paciente infectado con VIH: tuberculosis, micobacterias no tuberculosas; fármacos (p. ej. cotrimoxazol), tromboflebitis; con menor frecuencia neumocistosis, infección por CMV o virus del herpes simple, toxoplasmosis, salmonelosis, micosis; linfoma, sarcoma de Kaposi

4) FOD en viajero que retorna de regiones tropicales: malaria (período de incubación de hasta 6 semanas y hasta un año, en el caso de Plasmodium vivax y P. ovale puede ser incluso de unos pocos meses o años) y otras infecciones parasitarias tropicales (amebiasis, leishmaniasis, tripanosomiasis, criptosporidiosis, filariasis, eosinofilia pulmonar tropical, esquistosomiasis, paragonimiasis); fiebre tifoidea entérica (período de incubación de hasta 6 semanas), fiebres virales, por lo general dengue (período de incubación de 3-8 días) y chikungunya.

3. Características de la fiebre (no hay un patrón característico que permita planear un diagnóstico diferencial):

1) fiebre séptica, héctica (durante 24 h una subida rápida de la temperatura, a menudo hasta ~40 °C, a continuación una bajada, a veces hasta valores normales; amplitud térmica diaria >2 °C): absceso, tuberculosis miliar, linfomas, leucemias

2) 2 picos de fiebre en 24 h: p. ej. enfermedad de Still en adultos, tuberculosis miliar, malaria, leishmaniasis visceral, endocarditis

3) fiebre intermitente (periódica, picos febriles recurrentes a intervalos regulares o irregulares después de un período sin fiebre, amplitud térmica diaria >2 °C): p. ej. malaria (recaídas regulares cada 2 o 3 días asociadas a escalofríos), linfomas, leucemias, neutropenia cíclica

4) fiebre continua (amplitud térmica diaria <1 °C): fiebre tifoidea entérica, paratifoideas A, encefalitis, fármacos, provocada artificialmente (fiebre facticia)

5) fiebre fluctuante (unos días de fiebre y días sin fiebre): p. ej. linfoma de Hodgkin (fiebre de Pel-Ebstein, períodos alternados de 5-10 días de fiebre >38 °C y períodos sin fiebre), brucelosis

6) fiebre alta

a) >39 °C: absceso, linfomas y leucemia, vasculitis sistémica, infección por VIH

b) >41 °C: medicamentos y otros productos químicos (incluso las denominadas drogas de diseño y fármacos para adelgazar) y fiebre provocada artificialmente (la condición del paciente es desproporcionadamente buena), alteraciones del SNC (cáncer, traumatismo, infección del SNC)

7) FOD prolongada (≥6 meses)

a) con mayor frecuencia idiopática (normalmente se resuelve espontáneamente)

b) hepatitis granulomatosa, enfermedad de Still del adulto, sarcoidosis, enfermedad de Crohn

c) con menor frecuencia: LES, fiebre provocada artificialmente (fiebre facticia)

8) bradicardia relativa que acompaña a la fiebre (frecuencia cardíaca baja en relación con la temperatura corporal; un aumento de la temperatura corporal en 1 °C causa un aumento de la frecuencia cardíaca en 8-12/min): linfomas, leucemia, fiebre medicamentosa, leptospirosis, psitacosis, fiebre tifoidea entérica o fiebre paratifoidea, malaria, alteraciones del SNC (neoplasia, infección, traumatismo), fiebre provocada artificialmente (fiebre facticia)

9) escalofríos recurrentes que se acompañan de fiebre: infección bacteriana (abscesos, bacteriemia, tromboflebitis séptica, brucelosis), neoplasias (carcinoma renal, linfomas, leucemias), malaria.

4. Exploraciones complementarias básicas que permiten calificar la fiebre como FOD

1) pruebas de laboratorio: hemograma completo y recuento diferencial de leucocitos, VHS, electrólitos, bilirrubina, enzimas hepáticas, urea, creatinina, ácido úrico, examen general de orina, factor reumatoide y anticuerpos antinucleares, pruebas microbiológicas: hemocultivos tomados idealmente sin antibióticos (siempre que sea posible), urocultivo, IGRA, diagnóstico microbiológico de la tuberculosis y de las micobacteriosis →cap. 3.15, pruebas serológicas (VIH, CMV, anti Epstein-Barr)

2) pruebas de imagen: ecografía abdominal, radiografía de tórax, TC o FDG-PET-TC, RMN de abdomen y de pelvis (y si es necesario también de cabeza y cuello).

Diagnóstico

Es relevante obtener una anamnesis detallada. La exploración física debe ser exhaustiva y repetirse. Asegurarse de que la medición de la temperatura corporal se ha tomado correctamente y los resultados son correctamente interpretados →más adelante. Los síntomas principales de la anamnesis y de la exploración física asociados con FOD (denominados síntomas localizadores) y los resultados de las pruebas básicas son primordiales para el diagnóstico inicial e indican cómo planificar el posterior diagnóstico y tratamiento. Si la condición clínica del paciente es buena, los procedimientos diagnósticos iniciales se pueden realizar de forma ambulatoria.

Si no existe riesgo vital y el paciente está en el hospital, se acepta el principio de anticipación, observación cuidadosa y confirmación gradual o exclusión a través de ayudas de investigación focalizadas hacia las causas más probables en un grupo de riesgo (p. ej. estadía en zonas tropicales, FOD en pacientes hospitalizados, pacientes con neutropenia o infectados por VIH, personas >50 años de edad). Iniciar estudio con pruebas de diagnóstico no invasivas y a continuación, en caso de necesidad, invasivas. Cuando la condición del paciente es grave → estudio exhaustivo. En un paciente con fiebre que ha visitado zonas endémicas de malaria se debe excluir esta enfermedad de forma urgente (el tratamiento preventivo durante la estancia en las zonas tropicales no excluye la enfermedad).

Si se sospecha fiebre por medicamentos, en la primera etapa en la medida de lo posible, interrumpir todos los fármacos administrados (incluyendo medicamentos y productos auxiliares que se venden sin receta médica) o limitar su número al mínimo necesario. Asegurarse de que el paciente no ha consumido drogas sintéticas (“drogas de diseño”) o fármacos para adelgazar no aprobados por las autoridades sanitarias. La fiebre por fármacos generalmente desaparece entre 48-72 h después de dejar de tomar el fármaco nocivo.

En casos justificados algunos autores proponen usar un tratamiento empírico orientado a la sospecha etiológica más probable, mientras se completa el estudio: lo más común es la tuberculosis (prueba de tuberculina positiva, baciloscopia, cultivo de Koch y/o biología molecular → terapia antimicobacteriana), endocarditis bacteriana (antibióticos, antifúngicos) y arteritis de células gigantes (arteria temporal) u otras enfermedades inflamatorias del tejido conectivo (después de la exclusión de la infección → glucocorticoides y AINE). El alivio de la fiebre y otros síntomas bajo la influencia de la terapia confirma el diagnóstico inicial. En caso de mejoría transitoria debe intensificarse la búsqueda de neoplasias, en especial si la fiebre se acompaña de otras manifestaciones generales o de aumento de tamaño de ganglios linfáticos.

Diagnóstico diferencial

1. Errores de medición de la temperatura corporal: para cumplir con el criterio de aumento de la temperatura corporal >38,3 °C, es necesario determinar cómo, dónde y bajo qué circunstancias el paciente ha realizado las mediciones: tipo de termómetro (mercurio, electrónico, digital, de infrarrojos), lugar anatómico en el que se toma temperatura (boca, frente, axila, oído, recto), hora del día, frecuencia, condiciones y método de medición. Se debe verificar cómo el paciente se toma la temperatura y cómo prepara el termómetro. La medición menos precisa es en la zona de la axila (temperatura más baja de la básica ~0,8 °C) y del oído (mucha oscilación, p. ej. a causa de la presencia de cerumen). En la boca la temperatura es más baja en ~0,5 °C, mientras que en el recto es más alta en ~0,5 °C. Se debe educar al paciente ambulatorio en la forma correcta de la toma de temperatura corporal. Idealmente, las mediciones deben llevarse a cabo varias veces al día durante varios días en el hospital, junto con la medición simultánea de la frecuencia cardíaca, lo que permite eliminar errores y realizar la curva de la fiebre y de la frecuencia cardíaca. Debe recordarse que los valores normales de temperatura corporal muestran variaciones diarias, estacionales, relativas al ciclo menstrual y dependientes del estado nutricional.

2. Fiebre facticia: por lo general persiste largo tiempo, normalmente aparece por la mañana, está acompañada de síntomas variables. El curso de la enfermedad no es claro y en la anamnesis se detectan hospitalizaciones frecuentes. Generalmente los pacientes se mantienen en buen estado general. Los fármacos antipiréticos generalmente son ineficaces. Asociada a pacientes con trastornos psicológicos y mentales; a menudo se observan enfermedades somáticas. En el hospital los pacientes generalmente se niegan a dar su consentimiento para una medición de temperatura controlada del cuerpo y para algunas pruebas diagnósticas. Cuando se mide la temperatura con un termómetro de mercurio, las mediciones son generalmente muy altas, sin ninguna variación diurna. La piel está fría, hay una bradicardia relativa. En ambulatorio o en hospital después de tomar la temperatura se tiene que pedir una muestra de orina y medir su temperatura inmediatamente después de la micción (siempre es un poco más alta que la temperatura medida en la boca o debajo del brazo).

Tratamiento sintomático de la fiebre

1. Fármacos antipiréticos

1) Fármaco de elección: paracetamol VO o VR a dosis de 500-1000 mg, si es necesario repetir cada 6 h (máx. 4 g/d o 2,5 g/d en uso durante unos días); si no es posible administrar VO o VR → iv. 1000 mg cada 6 h (máx. 4 g/d). En pacientes con insuficiencia renal avanzada (aclaramiento de creatinina <10 ml/min), aumentar el intervalo entre las dosis hasta 8 h. Una dosis de >2 g/d puede asociarse a aumento de la ALT. Sobredosis → insuficiencia hepática aguda (a partir de 8 g/d; mayor riesgo en personas con inanición y por abuso de alcohol). Tratamiento en intoxicación →cap. 20.10.

2) Fármacos antipiréticos alternativos, AINE

a) ibuprofeno VO a dosis de 200-400 mg, si es necesario, repetir cada 5-6 h (máx. 2 g/d)

b) AAS VO 500 mg, en caso de necesidad repetir cada 5-6 h (máx. 2,5 g/d, contraindicaciones: úlcera péptica, diátesis hemorrágica, asma por aspirina); no utilizar en sospecha de dengue, chikunguña o malaria

c) metamizol VO 0,5-1 g, en caso necesario repetir cada 8 h (máx. 3 g/d, no más de 7 días; contraindicaciones: hipersensibilidad al metamizol, a otros derivados pirazolónicos o AINE, alteraciones en el hemograma, insuficiencia renal o hepática aguda, porfiria hepática aguda, asma por aspirina, déficit congénito de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, embarazo, lactancia). 

2. Métodos físicos cap. 24.18: en pacientes con fiebre alta (>40 °C) sin respuesta adecuada a los antipiréticos.