Hiperparatiroidismo primario

Definición y etiopatogeniaArriba

El hiperparatiroidismo primario es una secreción excesiva de paratohormona (PTH) causada por un defecto de las células paratiroideas, las cuales son insensibles o poco sensibles al efecto supresivo de la hipercalcemia. Causas: adenoma solitario (~85 %), adenomas múltiples, hiperplasia (~15 %) o cáncer de paratiroides (~1 %). Raramente es hereditario (~5 %) formando parte del síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1), tipo 2A (MEN2A), del síndrome de hiperparatiroidismo asociado a tumor mandibular (HPT-JT), o causado por la mutación inactivadora del gen codificante del receptor sensor del calcio (CASR).

Al aumentar la secreción de PTH, se produce un incremento de la osteólisis y de la liberación de calcio a la sangre; también hay un aumento de la absorción intestinal de calcio y de la eliminación de calcio y de fosfatos por la orina.

Cuadro clínico e historia naturalArriba

Es 2-3 veces más frecuente en mujeres que en hombres. La incidencia máxima se da en la sexta década de la vida. El cuadro clínico depende de la duración de la hipersecreción de PTH y de la gravedad de hipercalcemia. A menudo cursa asintomático durante años, diagnosticándose incidentalmente al detectarse hipercalcemia en las pruebas diagnósticas rutinarias, o bien aparece un síntoma o se hace un diagnóstico erróneo de otras entidades que no responden al tratamiento (p. ej. AR, enfermedad ulcerosa gástrica y duodenal recurrente, pancreatitis recurrente, nefrolitiasis recurrente o diabetes insípida nefrogénica, arritmias).

Síntomas: debilidad generalizada, depresión, deterioro de la memoria y de las funciones cognitivas, dolor osteoarticular o síntomas derivados de las complicaciones asociadas a la hipercalcemia crónica →Hipercalcemia, incluidas las manifestaciones renales (cólico renal, poliuria o manifestaciones de enfermedad renal crónica). Los signos óseos están causados por osteoporosis focal o generalizada o por lesiones líticas localizadas, del tipo de la osteítis fibrosa quística (dolor de la columna vertebral, articulaciones y huesos largos de los miembros, fracturas patológicas de las costillas, de vértebras o de otros huesos, deformación de la columna vertebral y dificultades en la marcha [marcha de pato]: estas formas tan avanzadas se encuentran muy raramente en la actualidad). Puede aparecer épulis en encías.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Análisis de sangre: el diagnóstico de hipercalcemia se establece tras confirmar el aumento de la concentración de calcio total corregido por albúmina en 2 mediciones. Típicamente, en el curso de hiperparatiroidismo primario se observa una concentración sérica de la PTH elevada (tras descartar deficiencia de vitamina D). A veces, solo se presenta elevación del calcio iónico y de la PTH (o un valor cercano al LSN, anormal en caso de hipercalcemia concomitante), y elevación de la isoenzima ósea de la fosfatasa alcalina. La hipofosfatemia es mucho menos frecuente. La concentración de PTH tiene utilidad diagnóstica plena solo cuando se repone totalmente la deficiencia de vitamina D (se ha propuesto una concentración de 25-OH-D ≥75 nmol/l [30 ng/ml]).

La concentración total de calcio depende de la concentración de las proteínas plasmáticas, principalmente de albúmina. Por encima de 40 g/l, cada aumento de la albuminemia en 10 g/l aumenta el nivel de calcio total en 0,2 mmol/l y viceversa, cada disminución de albuminemia en 10 g/l debajo de 40 g/l disminuye la calcemia en 0,2 mmol/l. A pH sanguíneo normal, un 40-50% del calcio en el suero está ionizado. La acidosis aumenta la concentración de calcio iónico, mientras que la alcalosis la disminuye. Un almacenamiento inadecuado o demasiado prolongado de las muestras de sangre (a una temperatura de >4 °C o >2 h) altera los niveles de calcio iónico.

También se debe determinar el cociente aclaramiento de calcio/aclaramiento de creatinina (de 24 h). Cuando el cociente calcio/creatinina es >0,03 se debe sospechar un hiperparatiroidismo primario, mientras que valores <0,02 hacen sospechar una mutación en el gen CASR.

2. Análisis de orina: aumento de la eliminación de calcio (>5 mmol/d [200 mg/d]) y de fosfatos por la orina, baja densidad urinaria relativa, hematuria microscópica (en caso de urolitiasis), proteinuria leve (en caso de nefritis intersticial).

3. ECG: se pueden observar signos de hipercalcemia →Electrocardiograma estándar.

4. Pruebas de imagen de las glándulas paratiroides: ecografía (capaz de detectar solamente las glándulas aumentadas de tamaño, con una sensibilidad limitada) y gammagrafía (preferentemente con 99mTc-sestamibi y 99mTc plus SPECT). También es posible realizar una PET-TC con 11C-metionina o una RMN. Las pruebas de imagen no deben emplearse con fines diagnósticos, pero constituyen el estándar para localizar las glándulas paratiroides antes de la intervención quirúrgica, tras una paratiroidectomía fallida, o en el hiperparatiroidismo ectópico. También existen métodos para la identificación intraoperatoria de paratiroides con el uso de fluorescencia. La validez de todos los métodos de diagnóstico por imagen en los adenomas secretores de PTH es limitada.

5. Radiografía ósea: en el hiperparatiroidismo primario avanzado se puede observar la presencia de atrofia ósea generalizada, resorción ósea subperióstica (más visible en las falanges distales de las manos). En una enfermedad muy avanzada quistes óseos (de mandíbula, costillas, huesos largos), osteólisis (del calcáneo, hueso púbico, extremos distales de las clavículas, láminas duras de los dientes, huesos de la bóveda craneal [cráneo de sal y pimienta]), adelgazamiento de la capa cortical de los huesos largos, fracturas óseas patológicas. Radiografía abdominal: urolitiasis, depósitos de calcio en el páncreas, calcificaciones en los músculos u otros tejidos blandos.

6. Densitometría ósea (DXA): signos de osteopenia u osteoporosis; se prefiere realizar el examen en 3 localizaciones: extremo distal del radio, cuello femoral y vértebras lumbares.

7. Examen oftalmológico: a veces se describen depósitos de calcio en la córnea (queratopatía en banda).

Criterios diagnósticos

Hiperparatiroidismo primario clínico: manifestaciones clínicas del síndrome hipercalcémico y destrucción ósea, y alteraciones bioquímicas: hipercalcemia y elevación de PTH con hipercalciuria, elevación de la actividad sérica de la isoenzima ósea de la fosfatasa alcalina. Son necesarias pruebas radiológicas óseas y pruebas de imagen y funcionales renales.

Hiperparatiroidismo primario asintomático: las alteraciones bioquímicas son iguales a las del hiperparatiroidismo primario clínico, pero en ausencia de manifestaciones clínicas típicas, y a menudo se detecta incidentalmente. En enfermos no tratados con tiacidas o litio, el hiperparatiroidismo primario puede sospecharse en caso de:

1) una elevación de la concentración sérica de calcio (corregido por albúmina) y/o un aumento del calcio iónico

2) elevación concomitante de PTH sérica (o una concentración inadecuadamente normal respecto a la calcemia aumentada). El hiperparatiroidismo primario asintomático también puede cursar con normocalcemia con elevación de PTH (una vez excluida la deficiencia de vitamina D).

La determinación de la densidad mineral ósea mediante la DXA puede ser anormal (a menudo índice T <–2,5). Las lesiones en el extremo distal del radio pueden evidenciarse antes que en la columna lumbar. Después de muchos años, la variante asintomática de hiperparatiroidismo primario se transforma en clínica.

Dificultades diagnósticas:

1) nivel sérico de PTH elevado y normocalcemia: es el denominado hiperparatiroidismo normocalcémico, que se manifiesta solamente por un aumento del nivel sérico de la PTH → excluir la deficiencia de vitamina D, que puede elevar la concentración de PTH en el suero (la suplementación de vitamina D con estricto control de calcemia puede llevar a la normalización de la PTH); en algunos casos con el tiempo se desarrollan hipercalcemia e hiperparatiroidismo asintomático

2) concentración de PTH en el suero normal o levemente aumentada con hipercalcemia: la elevación de la concentración sérica de calcio en algunos pacientes con hiperparatiroidismo primario puede inhibir hasta cierto grado la secreción de la PTH; en estos casos, la PTH todavía se halla por debajo del LSN o apenas lo supera

3) PTH "indetectable" e hipercalcemia hipofosfatémica: es el hiperparatiroidismo debido a la secreción de una molécula de PTH con estructura molecular diferente a causa de una mutación pero biológicamente activa, que no se puede detectar a través con el uso de anticuerpos para la detección de PTH.

Diagnóstico diferencial

En los casos de hiperparatiroidismo primario asintomático se deben tener en cuenta las causas de una elevación secundaria de la concentración sérica de PTH (hiperparatiroidismo secundario), sobre todo la deficiencia de 25-OH-D (repetir la determinación de PTH cuando se consigue una 25-OH-D ≥75 nmol/l [30 ng/ml]), disminución de la TFG <60 ml/min/1,73 m2, tratamiento con diuréticos, bisfosfonatos, denosumab o litio.

Enfermedades que cursan con hipercalcemia →Hipercalcemia, osteopenia, osteoporosis →Osteoporosis u osteomalacia →Osteomalacia, tumores óseos primarios y metástasis óseas, mieloma múltiple, enfermedad de Paget. El diagnóstico diferencial puede ser difícil en casos de:

1) hipercalcemia hipocalciúrica familiar (hipercalcemia leve, hipocalciuria, hipermagnesemia, cociente aclaramiento de calcio / aclaramiento de creatinina ACa/Acreat <0,01 [en 80 %] y concentración plasmática de PTH normal o levemente elevada → sospecharla tras paratiroidectomía ineficaz o en enfermos <30 años con antecedentes familiares de hipercalcemia, y en enfermos con hipercalcemia y niveles séricos de PTH normales o levemente elevados, una vez excluida la deficiencia de vitamina D)

2) adenoma paratiroideo coexistente con hipercalcemia neoplásica (aumento de PTH y de la proteína relacionada con la PTH [PTHrP], con una concentración normal de 1,25(OH)2D3); síndrome paraneoplásico (secreción de PTH y otros factores osteolíticos por neoplasias de origen no paratiroideo)

3) aumento de la síntesis del metabolito activo de la vitamina D por granulomas (p. ej. en sarcoidosis), que debe sospecharse en caso contrario, cuando la concentración de PTHrP es normal y los niveles de 1,25(OH)2D3 están elevados; si el enfermo recibe cantidades excesivas de vitamina D3 o de calcidiol, la concentración de PTHrP es baja y la de 1,25(OH)2D3 está elevada

4) si la hipercalcemia cursa con niveles normales de 25-OH-D y PTHrP y un nivel de PTH normal o ligeramente disminuido puede deberse a mieloma múltiple, síndrome de leche y alcalinos, inmovilización prolongada o tirotoxicosis.

TratamientoArriba

Tratamiento quirúrgico

La urgencia del tratamiento quirúrgico depende de la gravedad de las manifestaciones clínicas y la concentración de calcio en el suero. Si es posible identificar un adenoma único o doble, es posible resecarlo, preservando las glándulas paratiroides normales. En el caso de una hiperplasia o cáncer paratiroideo, se deja la mitad de una de las glándulas y se extirpan las demás (paratiroidectomía subtotal), o bien se extirpan todas (paratiroidectomía total) con autotransplante de un pequeño fragmento de una de las glándulas en un músculo del miembro superior (las demás se congelan y se guardan para poder trasplantarlas en caso de aparecer hipoparatiroidismo posoperatorio). La eficacia de la paratiroidectomía se evalúa durante la intervención midiendo la PTH en una muestra de sangre extraída 10-20 min tras extirpar la lesión (la cirugía es satisfactoria si la PTH disminuye >50 % respecto al valor inicial). En los adenomas solitarios de localización conocida la paratiroidectomía se realiza cada vez con mayor frecuencia mediante métodos mínimamente invasivos, con determinación intraoperatoria de PTH. La cirugía estándar requiere la identificación y evaluación de todas las glándulas paratiroides.

Indicaciones en el hiperparatiroidismo primario clínico: se tiende al tratamiento quirúrgico (si no hay contraindicaciones).

Indicaciones en el hiperparatiroidismo primario asintomático:

1) hipercalcemia (nivel sérico de calcio total supera el LSN en >0,25 mmol/l [1 mg/dl] o el nivel sérico de calcio iónico que supera el LSN en >0,12 mmol/l [0,48 mg/dl])

2) TFG <60 ml/min/1,73 m2

3) índice T en DXA <–2,5 (en cualquier localización del esqueleto) en mujeres posmenopáusicas y en hombres >50 años y/o con antecedente de fractura de bajo impacto (p. ej. vertebral), confirmado mediante radiografía

4) edad <50 años

5) nefrolitiasis o nefrocalcinosis o riesgo aumentado de nefrolitiasis (en enfermos asintomáticos y que no cumplen los criterios anteriores debe investigarse la nefrolitiasis o nefrocalcinosis con pruebas de imagen [radiografía, TC o ecografía]; si la eliminación diaria de calcio >10 mmol/24 h [400 mg/24 h] → evaluar el perfil bioquímico completo de riesgo de nefrolitiasis en la orina).

En centros especializados la eficacia del tratamiento quirúrgico es >90 %. Tras la cirugía pueden aparecer hipocalcemia e hipofosfatemia pronunciadas (síndrome del hueso hambriento).

El tratamiento quirúrgico de la hipercalcemia hipocalciúrica familiar suscita controversia. La mayoría de los especialistas opina que no debería practicarse la paratiroidectomía. En enfermos con hiperparatiroidismo primario en los síndromes MEN1, MEN2, hiperparatiroidismo primario aislado en la forma familiar o síndrome de hiperparatiroidismo asociado a tumor mandibular (HPT-JT), los exámenes genéticos son de gran importancia para establecer el tratamiento apropiado. La conducta debe ser moderada y orientada a mantener la normocalcemia, evitando la hipocalcemia crónica, las reintervenciones, y las complicaciones posoperatorias.

Tratamiento farmacológico

1. Tratamiento de la hipercalcemia, incluida la crisis hipercalcémica →Hipercalcemia.

2. Reposición del déficit de vitamina D (objetivo de 25-OH-D ≥75 nmol/l [30 ng/ml]). En caso de deficiencia, la suplementación de vitamina D reduce la concentración sérica de PTH sin aumentar la calcemia ni la calciuria.

3. Los calcimiméticos (que aumentan la sensibilidad de los receptores cálcicos al calcio extracelular) se emplean en caso de contraindicación para la cirugía (inhiben la secreción de PTH, pero al retirar el fármaco reaparece la hipercalcemia): cinacalcet 30 mg 1- 2 × d, con posibilidad de incrementar gradualmente la dosis en caso de necesidad cada 2-4 semanas hasta 90 mg, 2 × d, dosis máx. 90 mg 4 × d. El objetivo del tratamiento es la normocalcemia (durante el tratamiento de mantenimiento se debe controlar los niveles séricos de calcio una vez al mes).

4. Bisfosfonatos: se utilizan para inhibir la resorción ósea por los osteoclastos. También para disminuir la intensidad del síndrome del hueso hambriento tras la paratiroidectomía.

5. Compensación de hipocalcemia →Hipocalcemia e hipofosfatemia →Hipofosfatemia tras la paratiroidectomía.

ObservaciónArriba

En enfermos con hiperparatiroidismo primario asintomático sin indicaciones de tratamiento quirúrgico, evaluar las concentraciones de calcio y de creatinina en el suero cada 12 meses, y realizar densitometría ósea en 3 localizaciones (extremo distal del radio, cuello femoral y vértebras lumbares) cada 1-2 años. Evaluar parámetros del metabolismo del calcio y fósforo y la concentración de PTH tras haber confirmado un nivel normal de 25-OH-D (50-125 nmol/l [20-50 ng/ml].

PronósticoArriba

Tras una cirugía satisfactoria, el pronóstico es favorable siempre que el grado de los cambios óseos y renales sea leve o moderado. En caso de cáncer paratiroideo, se logra la curación completa en ~1/3 de los casos, otro ~1/3 sufre recaída de la enfermedad, y el restante ~1/3 la enfermedad tiene un curso agresivo con progresión rápida.