Hiperparatiroidismo primario

DEFINICIÓN Y ETIOPATOGENIA Arriba

El hiperparatiroidismo primario es un estado secundario a la secreción excesiva de paratohormona (PTH) causada por un defecto de las células paratiroideas, las cuales son insensibles o poco sensibles al efecto supresivo de la hipercalcemia.

Causas: adenoma solitario (~85 %), adenomas múltiples o hiperplasia (~15 %) cáncer de paratiroides (~1 %). Raramente (~5 %) es hereditario, formando parte de una de las manifestaciones de las neoplasias endocrinas múltiples tipo 1 (NEM1), tipo 2A (NEM2A), del síndrome de hiperparatiroidismo asociado a tumor mandibular (HPT-JT) o causado por la mutación inactivadora del gen codificante del receptor sensor del calcio (CASR).

Al aumentar la secreción de PTH, se produce un incremento de la osteólisis y de la liberación de calcio a la sangre; también hay un aumento de la absorción intestinal de calcio y de la eliminación de calcio y de fosfatos por la orina.

CUADRO CLÍNICO E HISTORIA NATURAL Arriba

El hiperparatiroidismo primario es 2-3 veces más frecuente en mujeres que en hombres. Mayor morbilidad en la sexta década de la vida. El cuadro clínico dependerá de la duración de la hipersecreción de PTH y de los niveles de calcio. A menudo cursa asintomático durante años, diagnosticándose incidentalmente al detectarse hipercalcemia en las pruebas diagnósticas rutinarias, o bien aparece un síntoma o se hace un diagnóstico erróneo de otras entidades que no responden al tratamiento (p. ej. AR, enfermedad ulcerosa gástrica y/o duodenal recurrente, pancreatitis recurrente, nefrolitiasis recurrente o diabetes insípida nefrogénica).

Síntomas: debilidad generalizada, depresión, dolor osteoarticular o síntomas derivados de las complicaciones asociadas a la hipercalcemia crónica cap. 19.1.6.2, incluidas las manifestaciones renales (cólico renal, poliuria o enfermedad renal crónica). Los signos óseos están causados por osteoporosis focal o generalizada o por lesiones líticas localizadas, del tipo de la osteítis fibrosa quística (dolor de la columna vertebral, articulaciones y huesos largos de los miembros, fracturas patológicas de las costillas, vértebras u otros huesos, deformación de la columna vertebral y dificultades en la marcha [marcha de pato]: estas formas tan avanzadas se encuentran muy raramente en la actualidad). Puede aparecer épulis en encías.

DIAGNÓSTICO Arriba

Exploraciones complementarias

1. Análisis de sangre: hipercalcemia (a veces aparece elevado exclusivamente el calcio iónico), concentración de PTH aumentada (o un valor cercano al LSN, anormal en caso de hipercalcemia concomitante) y elevación de la actividad de la isoenzima ósea de la fosfatasa alcalina; con menor frecuencia hipofosfatemia e incremento de la eliminación de fósforo y calcio por la orina. La valoración diagnóstica de la concentración de PTH tiene utilidad plena solo cuando se repone totalmente la deficiencia de vitamina D (se ha propuesto una concentración de 25-OH-D ≥75 nmol/l (30 ng/ml). La concentración total de calcio depende de la concentración de las proteínas plasmáticas, principalmente la albúmina; por encima de 40 g/l, cada aumento de la albuminemia en 10 g/l aumenta el nivel sérico de calcio total en 0,2 mmol/l y viceversa, cada disminución de albuminemia en 10 g/l debajo de 40 g/l disminuye la calcemia en 0,2 mmol/l. A pH sanguíneo normal, un 40-50% del calcio en el suero está ionizado. La acidosis aumenta la concentración de calcio iónico, mientras que la alcalosis la disminuye. Un inadecuado procesamiento de las muestras de sangre, o su análisis transcurrido un largo período de tiempo (a una temperatura de >4 °C o de >2 h) altera los niveles de calcio iónico.

2. Análisis de orina: aumento de la eliminación de calcio y de fósforo (>5 mmol/d [200 mg/d]) por la orina, baja densidad relativa urinaria, hematuria microscópica (en caso de urolitiasis), proteinuria leve (en caso de nefritis intersticial).

3. ECG: se pueden observar signos de hipercalcemia →cap. 26.1.1.

4. Pruebas de imagen de las glándulas paratiroides: ecografía (capaz de detectar solamente las glándulas aumentadas de tamaño), gammagrafía paratiroidea (preferentemente la gammagrafía mediante 99mTc-sestamibi junto con la gammagrafía 99mTc plus SPECT). También es posible realizar una PET-TC con 11C-metionina o una RMN. La validez de todos los métodos de diagnóstico por imagen en los adenomas secretores de PTH es limitada. La PET-TC con 11C-metionina o la RMN no deben emplearse con fines diagnósticos, sin embargo constituyen un estándar para localizar las glándulas paratiroides antes de la intervención quirúrgica, tras una paratiroidectomía fallida, o en el hiperparatiroidismo ectópico. Para la identificación intraoperatoria de paratiroides se utiliza la fluorescencia del tejido glandular o el contraste con el azul metileno.

5. Radiografía ósea: en el hiperparatiroidismo primario avanzado se puede observar la presencia de atrofia ósea generalizada, resorción ósea subperióstica (más visible en las falanges distales de las manos). En una enfermedad muy avanzada quistes óseos (de mandíbula, costillas, huesos largos), osteólisis (localizada en calcáneo, hueso púbico, extremos distales de las clavículas, láminas duras de los dientes, huesos de la bóveda craneal [cráneo de sal y pimienta]), delgadez de la capa cortical de los huesos largos, fracturas óseas patológicas. Radiografía abdominal: se puede observar urolitiasis, depósitos de calcio en el páncreas, calcificaciones en los músculos u otros tejidos blandos.

6. Densitometría ósea: puede proporcionar información sobre la severidad de la enfermedad ósea, con osteopenia u osteoporosis (→cap. 16.16, Diagnóstico); se debe realizar en columna lumbar, caderas, y antebrazo.

7. Examen oftalmológico: a veces se describen depósitos de calcio en la córnea (queratopatía en banda).

Criterios diagnósticos

Hiperparatiroidismo primario clínico: síndrome hipercalcémico y destrucción ósea, alteraciones de estudios bioquímicos: hipercalcemia y concentración de PTH aumentada con hipercalciuria, elevación de la actividad sérica de la isoenzima ósea de la fosfatasa alcalina. Son necesarias pruebas radiológicas óseas y pruebas de imagen y funcionales renales.

Hiperparatiroidismo primario asintomático: las alteraciones bioquímicas son iguales a las del hiperparatiroidismo primario clínico, pero en ausencia de manifestaciones clínicas típicas, y a menudo se detecta incidentalmente. En enfermos no tratados con tiacidas o litio, el hiperparatiroidismo primario puede sospecharse en caso de:

1) una elevación de la concentración sérica de calcio (corregida según la concentración de albúmina) y/o un aumento de concentración de calcio ionizado

2) un aumento de la concentración sérica de PTH concomitante (o una concentración inadecuadamente normal respecto a la calcemia aumentada). El hiperparatiroidismo primario asintomático también puede cursar como una normocalcemia con concentraciones aumentadas de PTH (una vez excluida la deficiencia de la vitamina D).

La determinación de la densidad mineral ósea mediante la DXA puede ser anormal (a menudo índice T <-2,5), con un compromiso más precoz en antebrazo que en la columna lumbar. Después de muchos años la variante asintomática de hiperparatiroidismo primario se transforma en clínica.

Dificultades diagnósticas:

1) nivel sérico de PTH elevado y normocalcemia: es el denominado hiperparatiroidismo normocalcémico, que se manifiesta solamente por un aumento del nivel sérico de la PTH → excluir la deficiencia de la vitamina D, que puede elevar la concentración de PTH en el suero (la suplementación de la vitamina D bajo el control de calcemia puede llevar a la normalización de la PTH); en algunos casos con el tiempo se desarrollarán hipercalcemia e hiperparatiroidismo asintomático

2) concentración de PTH en el suero normal o levemente aumentada, acompañada de hipercalcemia: la elevación de la concentración sérica de calcio en algunos pacientes con hiperparatiroidismo primario puede inhibir la secreción de la PTH hasta un cierto grado, en estos casos la PTH se halla dentro del rango normal o apenas lo supera

3) PTH "indetectable" e hipercalcemia hipofosfatémica: es el hiperparatiroidismo causado por la secreción de la molécula de PTH con una estructura molecular diferente pero biológicamente activa, si bien no se puede detectar a través del método que utiliza anticuerpos para la detección de PTH.

Diagnóstico diferencial

En casos del hiperparatiroidismo primario asintomático se deben tener en cuenta las causas de una elevación secundaria de la concentración sérica de PTH (hiperparatiroidismo secundario), sobre todo la deficiencia de 25-OH-D (repetir la determinación de PTH cuando se alcanza una concentración de 25-OH-D ≥75 nmol/l [30 ng/ml]), disminución de la TFG <60 ml/min/1,73 m2, tratamiento con diuréticos, bisfosfonatos, denosumab o litio.

Enfermedades que cursan con hipercalcemia →cap. 19.1.6.2, osteopenia, osteoporosis →cap. 16.16 u osteomalacia →cap. 16.17, tumores óseos primarios y metástasis óseas, MM, enfermedad de Paget. Las dificultades en el diagnóstico diferencial pueden estar causadas por: hipercalcemia hipocalciúrica familiar (hipercalcemia leve, hipocalciuria, hipermagnesemia, cociente aclaramiento de calcio / aclaramiento de creatinina KCa/Kkreat<0,01 [en 80 %] y concentración plasmática de PTH normales o levemente elevados → sospecharla tras paratiroidectomía ineficaz o en enfermos <30 años, con antecedentes familiares de hipercalcemia, y en pacientes con hipercalcemia y niveles de PTH sérico normales o levemente elevados, una vez excluida la deficiencia de vitamina D); adenoma paratiroideo en un enfermo con hipercalcemia neoplásica (aumento de la concentración de PTH y de la proteína relacionada a PTH [PTHrP]); síndrome paraneoplásico (secreción de PTH y otros factores osteolíticos por neoplasias de origen no paratiroideo).

TRATAMIENTO Arriba

Tratamiento quirúrgico

La urgencia de las indicaciones para el tratamiento quirúrgico se decide a base de las manifestaciones clínicas y la concentración de calcio en el suero. Si es posible identificar un adenoma único o doble, es posible resecarlo, preservando las glándulas paratiroides normales. En el caso de una hiperplasia o cáncer paratiroideo, se deja la mitad de una de las glándulas y se extirpan las demás (paratiroidectomía subtotal) o se extirpan todas (paratiroidectomía total) con autotransplante de un pequeño fragmento de una de las glándulas a los músculos del miembro superior (las demás se congelan y se guardan para poder trasplantarlas en caso de la aparición del hipoparatiroidismo posoperatorio). Se evalúa la eficacia de la paratiroidectomía sobre la base del control intraoperatorio de la PTH en una muestra de sangre extraída 10-20 min tras extirpar la lesión (si la cirugía es eficiente, la concentración de PTH disminuye >50 %). Cada vez con más frecuencia en las cirugías de adenomas solitarios de localización conocida se emplea la paratiroidectomía mediante métodos mínimamente invasivos, con determinación intraoperatoria de PTH. La cirugía estándar requiere la búsqueda y evaluación de todas las glándulas paratiroides.

Indicaciones en el hiperparatiroidismo primario clínico: se tiende al tratamiento quirúrgico (si no hay contraindicaciones).

Indicaciones en el hiperparatiroidismo primario asintomático:

1) hipercalcemia (nivel sérico de calcio total supera el LSN en >0,25 mmol/l [1 mg/dl] o el nivel sérico de calcio iónico supera el LSN en >0,12 mmol/l [0,48 mg/dl])

2) TFG <60 ml/min/1,73 m2

3) índice T en DXA <–2,5 (en cualquiera parte del esqueleto) en mujeres posmenopáusicas y en hombres >50 años y/o antecedente de fractura de bajo impacto (p. ej. vertebral), confirmado mediante radiografía

4) edad <50 años

5) nefrolitiasis o nefrocalcinosis o riesgo aumentado de nefrolitiasis (en enfermos asintomáticos y que no cumplen los criterios anteriores debe investigarse la nefrolitiasis o nefrocalcinosis con pruebas de imagen [radiografía, TC o ecografía]; si la secreción diaria de calcio >10 mmol/24 h [400 mg/24 h] → evaluar el perfil bioquímico completo del riesgo de nefrolitiasis en la orina).

En los centros especializados la eficacia del tratamiento quirúrgico es de >90 %. Tras la cirugía pueden aparecer hipocalcemia e hipofosfatemia pronunciadas (síndrome de los huesos hambrientos).

El tratamiento quirúrgico de la hipercalcemia hipocalciúrica familiar suscita controversia. La mayor parte de los especialistas opina que no debería practicarse la paratiroidectomía. En pacientes con hiperparatiroidismo primario en los síndromes NEM1, NEM2, hiperparatiroidismo primario aislado en forma familiar o síndrome de hiperparatiroidismo asociado a tumor mandibular (HPT-JT), los exámenes genéticos son de gran importancia diagnóstica con la perspectiva de elegir un tratamiento apropiado. La conducta debe ser moderada y orientada a mantener la normocalcemia, evitando la hipocalcemia crónica y las reoperaciones, como también las complicaciones posoperatorias.

Tratamiento farmacológico

1. Tratamiento de hipercalcemia, incluida la crisis hipercalcémica cap. 19.1.6.2.

2. Reposición de las deficiencias de vitamina D (el objetivo de la concentración de 25-OH-D ≥75 nmol/l [30 ng/ml]). En caso de deficiencia, la suplementación de vitamina D lleva a la disminución de la concentración sérica de PTH sin aumentar la calcemia ni calciuria.

3. Los calcimiméticos (que aumentan la sensibilidad de los receptores cálcicos al calcio extracelular) se emplean en caso de contraindicaciones para la cirugía (inhiben la secreción de PTH, pero al retirar el fármaco ocurre la recaída de la hipercalcemia): cinacalcet 30 mg 2 × d, se puede incrementar la dosis cada 2-4 semanas hasta 90 mg, 2 × d, dosis máx. 90 mg 4 × d. El objetivo del tratamiento es alcanzar normocalcemia.

4. Bisfosfonatos: se utilizan con el fin de inhibir la resorción ósea por los osteoclastos. Se emplean también para disminuir la intensidad del síndrome de los huesos hambrientos tras la paratiroidectomía.

5. Compensación de hipocalcemia →cap. 19.1.6.1 e hipofosfatemia →cap. 19.1.7.1 tras la paratiroidectomía.

OBSERVACIÓN Arriba

En pacientes con hiperparatiroidismo primario asintomático sin indicaciones para el tratamiento quirúrgico, evaluar las concentraciones de calcio y de creatinina en el suero cada 12 meses y realizar la densitometría ósea en 3 localizaciones anatómicas distintas cada 1-2 años. Evaluar parámetros del metabolismo de calcio y fósforo tras haber confirmado el nivel normal de 25(OH)D (50-125 nmol/l [20-50 ng/ml].

PRONÓSTICO Arriba

En pacientes tratados quirúrgicamente con eficacia, el pronóstico es favorable siempre que el grado de los cambios óseos y renales sea leve o moderado. En caso de cáncer paratiroideo ~1/3 de los casos logra una curación completa, ~1/3 de los pacientes sufre recaída de la enfermedad y en el restante ~1/3 la enfermedad tiene un curso agresivo con progresión rápida.