Insuficiencia corticosuprarrenal primaria (enfermedad de Addison)

Referencias bibliográficas básicas

DEFINICIÓN Y ETIOPATOGENIA Arriba

Es el conjunto de síntomas secundarios a la deficiencia persistente de las hormonas de la corteza suprarrenal (CS), principalmente del cortisol, a consecuencia de la alteración estructural o funcional de las glándulas suprarrenales.

Causas

1) Autoinmune: las enzimas involucradas en la esteroidogénesis funcionan como autoantígenos. La más frecuente es la 21-hidroxilasa, con menor frecuencia 17-hidroxilasa y 20-22-liasa (desmolasa). Puede coexistir con otras enfermedades de origen autoinmune (con mayor frecuencia de la tiroides) → síndromes poliglandulares autoinmunes →cap. 12.2; en la fase temprana las glándulas adrenales pueden estar aumentadas de tamaño (infiltración linfocitaria), en la fase tardía están pequeñas (atróficas).

2) Tuberculosis y otras enfermedades infecciosas (histoplasmosis, criptococosis, blastomicosis, coccidioidomicosis; infecciones oportunistas en SIDA, con CMV como la más frecuente). Los síntomas de la enfermedad de Addison aparecen al destruirse ~90 % del tejido corticosuprarrenal (hasta este punto la enfermedad de Addison es subclínica). Un granuloma tuberculoso o fúngico puede calcificarse, solo entonces será visible en la radiografía o en la TC.

3) Neoplasias (linfomas, excepcionalmente carcinoma bilateral, metástasis, p. ej. carcinoma renal o pulmonar). Los síntomas de la enfermedad de Addison solo aparecerán en caso de una afectación masiva de ambas glándulas suprarrenales.

4) Trastornos metabólicos: amiloidosis, adrenoleucodistrofia, hemocromatosis.

5) Enfermedades congénitas: hiperplasia suprarrenal congénita, insensibilidad del receptor de la ACTH, síndrome de Allgrove con acalasia esofágica y alacrimia (falta de la secreción lacrimal), hipoplasia suprarrenal.

6) Disminución de la síntesis de hormonas corticosuprarrenales inducida por fármacos: mitotano, aminoglutetimida, ketoconazol, metirapona, etomidato. Tiene un carácter transitorio y este remite al retirar el fármaco. El efecto perdura más en el tiempo tras el tratamiento con mitotano.

CUADRO CLINICO E HISTORIA NATURAL Arriba

1. Síntomas: debilidad persistente, síncopes (a consecuencia de la hipotensión ortostática o de hipoglucemia), mala tolerancia al ejercicio, pérdida de peso, falta de apetito, a veces náuseas (más raramente vómitos), deseo de consumo de sal, heces blandas, mialgias y artralgias. Los síntomas a menudo se manifiestan en situaciones estresantes: infección, traumatismo grave y otras. En la enfermedad de Addison subclínica los episodios de debilidad, de falta de apetito y de mialgias tienen un carácter transitorio y aparecen solo en situaciones estresantes, especialmente después de un gran esfuerzo físico. Hay que prestar especial atención a las embarazadas con vómitos recurrentes, cansancio y presión arterial baja.

2. Signos: hiperpigmentación cutánea, especialmente en las áreas expuestas al sol o al roce, con una coloración parda de los codos, de los surcos de las manos, de las areolas y de las cicatrices. En algunos casos aparecen también placas marrones en la mucosa oral causadas por un exceso de la ACTH y melanotropina (MSH), cuya secreción no está adecuadamente inhibida por el cortisol a través de un mecanismo de feedback (retroalimentación) negativo; baja tensión arterial e hipotensión ortostática.

3. La coexistencia con enfermedades de origen autoinmune que afectan a otros órganos puede modificar el cuadro clínico y la historia natural de la enfermedad de Addison. La coexistencia con una insuficiencia corticosuprarrenal secundaria condiciona la desaparición de la hiperpigmentación cutánea. La decoloración cutánea puede ocurrir también en el caso de que se asocie a vitíligo.

DIAGNÓSTICO Arriba

Exploraciones complementarias

1. Análisis de sangre:

1) hemograma: neutropenia, linfocitosis, monocitosis y eosinofilia

2) pruebas bioquímicas: hiperpotasemia, hiponatremia, a veces hipoglucemia (especialmente durante las pausas largas entre comidas y después de un esfuerzo físico intenso), rara vez hipercalcemia, a veces elevación de la concentración de urea y de creatinina (a causa de la disminución de la filtración glomerular).

2. Pruebas hormonales: si se realizan con el fin de comprobar el diagnóstico → retirar la hidrocortisona al menos 24 h antes de las pruebas.

1) La prueba estándar para el diagnóstico de la insuficiencia suprarrenal primaria es el test corto de estimulación con corticotropina sintética (ACTH; tetracosactida) administrando una dosis de 250 μg iv. (o IM). Una cortisolemia ≥500 nmol/l (18,1 µg/dl) en cualquier momento del test (0, 30, 60 min) descarta la enfermedad de Addison.

2) Si no se puede realizar el test mencionado más arriba → determinar la concentración de cortisol (cribado) y a continuación de ACTH en una muestra de sangre extraída por la mañana. La concentración de cortisol disminuida (<138 nmol/l [5 µg/dl]) con aumento de la ACTH en el plasma (con mayor frecuencia ≥2 × LSN) en muestras obtenidas al mismo tiempo por la mañana son las típicas alteraciones hormonales. Un nivel sérico de la ACTH elevado suele ser el primer signo (si el nivel del cortisol es normal, se establece el diagnóstico de insuficiencia corticosuprarrenal subclínica). Considerar confirmar el diagnóstico mediante el test corto con corticotropina sintética.

3) Disminución de la concentración de DHEA-S, de androstenodiona (excluida la hiperplasia congénita de la CS) y de la aldosterona; elevación de la actividad de la renina plasmática o de su concentración en plasma (signo temprano).

3. Pruebas inmunológicas: en la mayoría de los casos se detectan los anticuerpos específicos antiadrenales (anti-21-hidroxilasa, menos frecuentemente antidesmolasa o anti-17-hidroxilasa). Con el tiempo, el título sérico de los anticuerpos disminuye a consecuencia del decrecimiento de los autoantígenos. En el caso del síndrome poliglandular autoinmune (→cap. 12.2.1) se detectan anticuerpos antitiroideos o dirigidos contra otros tejidos.

4. ECG: se pueden observar signos de hiperpotasemia →cap. 26.1.1.

5. Pruebas de imagen: la radiografía, la TC y la ecografía abdominal pueden mostrar la presencia de tumores suprarrenales bilaterales (p. ej. metástasis, hemorragia suprarrenal) o calcificaciones en las glándulas suprarrenales como resultado de una tuberculosis o una micosis suprarrenal previa. La TC o la RMN muestran atrofia de las glándulas suprarrenales en la fase tardía de la enfermedad de Addison de etiología autoinmune. La presencia de tumores bilaterales suprarrenales suele ser indicativo de metástasis o de linfoma.

Criterios diagnósticos

Elevación del nivel plasmático de ACTH, disminución de la concentración de cortisol sérico en condiciones basales, confirmadas con un resultado anormal del test de estimulación con ACTH sintético; síntomas clínicos →más arriba.

TRATAMIENTO Arriba

Tratamiento de reemplazo

El tratamiento de la insuficiencia corticosuprarrenal primaria consiste en la administración de forma crónica, y de por vida, de glucocorticoides, mineralocorticoides y ocasionalmente de andrógenos. Se debe informar al paciente de la necesidad de ajustar la dosis de hidrocortisona en caso de situaciones de estrés (infecciones, traumatismos, intervenciones sencillas, p. ej. extracción dental, etc.) →más adelante. El paciente debe obtener y llevar siempre consigo un informe médico por escrito en el que se describa la dosificación del fármaco.

1. Reemplazo de glucocorticoides: consiste en restituir el ritmo diario de secreción de cortisol (es decir la dosis más alta se administrará por la mañana). Debe tenerse en cuenta el tiempo de acción de una dosis única (4-8 h), el peso, la estatura y el aumento de las necesidades durante las situaciones de estrés. Evaluar una corrección de las dosis de hidrocortisona sobre la base de la actividad y la forma física del paciente, junto con los datos de natremia y potasemia. Administrar la hidrocortisona a dosis correspondientes a su producción diaria (5-10 mg/m2 de la sc.), p. ej. 20-30 mg/d en 2 dosis divididas, p. ej. por la mañana y alrededor de las 15:00 (15-20 mg + 5-10 mg), o en 3 dosis, es decir por la mañana, alrededor de las 13:00 y alrededor de las 18:00 (10-15 mg + 5-10 mg + 5 mg).

Los preparados de hidrocortisona en forma de comprimidos de 5 y 20 mg de liberación prolongada pueden garantizar una concentración sérica de cortisol más estable cuando se administra una vez al día en ayunas (no disponibles en Argentina ni en Chile).  

Reglas de dosificación de hidrocortisona

1) En una situación de estrés moderado (p. ej. tratamientos dentales, infecciones que requieren antibioticoterapia) el paciente debe doblar la dosis o aumentarla en 10-30 mg/d.

2) En caso de la enfermedad tratada de manera ambulatoria que cursa con fiebre >38 ºC → el paciente debe duplicar la dosis de hidrocortisona (o triplicarla si la fiebre es >39 ºC) y beber fluidos que contengan electrolitos. El incremento de la dosis de hidrocortisona VO puede ser manejado por el paciente durante 3 días, si no se desarrolla una agudización de la enfermedad que obligue a la consulta médica.

3) En caso de vómitos o diarrea el paciente debe consultar con un médico → administrar 50 mg de hidrocortisona IM cada 12 h. En casos especiales (p. ej. en caso de hipertensión arterial, edemas) se puede reemplazar la hidrocortisona con una dosis equivalente de prednisolona (20 mg de hidrocortisona = 5 mg de prednisolona).

4) Enfermedades de curso grave, traumatismos graves o tratamientos quirúrgicos requieren la administración de hidrocortisona iv. o IM.

5) Antes de un esfuerzo físico mayor, el paciente debe tomar 5-10 mg adicionales de hidrocortisona.

6) En el hipertiroidismo puede ser necesario aumentar la dosis de hidrocortisona.

7) En enfermos diabéticos la administración de 5 mg adicionales por la noche puede evitar la hipoglucemia nocturna.

2. Restitución de mineralocorticoides: administrar fludrocortisona a dosis de 0,025-0,2 mg/d, por la mañana (durante épocas de calor intenso: dar la dosis máxima del rango establecido) y no limitarse al consumo de sodio. Es necesario establecer la dosis individualmente para cada paciente. Los enfermos que viven en un clima cálido deben aumentar el consumo de sal (debido a la pérdida elevada de sodio con el sudor). Disminuir la dosis o considerar retirar el fármaco en caso de hipertensión arterial y edemas, especialmente en pacientes ancianos. Recordar que la hidrocortisona también presenta actividad mineralocorticoidea, aunque menos pronunciada.

Si la dosis de fludrocortisona es apropiada, no debería aparecer hipotensión ortostática. En la hipertensión arterial primaria añadir un fármaco hipotensor adecuado, sin interferir en el tratamiento de reemplazo (p. ej. IECA o antagonista de los receptores de angiotensina II [ARA-II], y en caso de necesidad, como siguiente fármaco, un calcioantagonista dihidropiridínico; la administración de antagonistas de la aldosterona no está indicada). No emplear diuréticos porque pueden conllevar episodios de hipotensión causados por la hipovolemia. La dosis de 40 mg de hidrocortisona tiene una acción mineralocorticoide equivalente a 100 µg de fludrocortisona.

3. Reemplazo de los andrógenos: administrar dehidroepiandrosterona en mujeres a una dosis de 5-25 mg 1 x d después del desayuno (no disponible en Argentina). En la mayoría de los casos la dosis es de 10 mg/d en mujeres con tendencia a la depresión, libido disminuida o con debilidad general persistente a pesar de la compensación de la carencia de cortisol y mineralocorticoides. La dosis de 25 mg/d debe considerarse especialmente en mujeres con tendencia a la depresión, con la cautela de no generar síntomas de androgenización. Si a los 6 meses la prueba de reemplazo de andrógenos no da resultados, puede interrumpirse su administración. Es útil medir los niveles séricos de DHEA-S.

OBSERVACIÓN Arriba

La remisión de los síntomas, un tratamiento eficaz de la hipertensión arterial y la compensación de los trastornos electrolíticos son el objetivo principal. Administrar la dosis mínima eficaz de hidrocortisona y fludrocortisona.

La eficacia de la sustitución de glucocorticoides se evalúa sobre la base de las manifestaciones clínicas. Un aumento del peso corporal, infecciones recurrentes e insomnio pueden indicar una dosis diaria de hidrocortisona demasiado alta. La presencia de síntomas de debilidad, náuseas, pérdida de apetito, pérdida de peso y síntomas de hipoglucemia demuestran una suplementación insuficiente. La evaluación de los niveles de ACTH es poco útil porque su valor puede superar el rango normal: si por la mañana su valor es cercano al límite inferior de la normalidad o por debajo de dicho límite, la dosis de hidrocortisona es excesiva y hay que disminuirla. Puede ser de utilidad la determinación de glucemia en ayunas.

Para monitorizar el tratamiento con mineralocorticoides, además de una evaluación clínica (control de presión arterial, prueba dirigida a detectar hipotensión ortostática, búsqueda de edemas periféricos) realizar determinaciones de los niveles de sodio, potasio y renina o de la actividad de renina plasmática.

SITUACIONES ESPECIALES Arriba

Embarazo

En general, no es necesario que se modifique la dosis de hidrocortisona. Si aparece una sensación de debilidad en el 3.er trimestre, puede ser necesario aumentar la dosis en 20-40 % (p. ej. de 25 a 30 mg/d). Si aparece hipertensión arterial, disminuir la dosis de fludrocortisona o retirar el fármaco. En embarazadas no debe administrarse dexametasona con fines de sustitución, debido a que este fármaco atraviesa la placenta sin metabolizarse. En caso de dudas con respecto a la adecuada compensación mineralocorticoidea, la determinación de la concentración sérica de sodio y potasio puede ser de utilidad. La determinación de renina no es útil, ya que su concentración en sangre aumenta de manera fisiológica durante el embarazo.

Administración de hidrocortisona durante el parto y periparto en mujeres con insuficiencia corticosuprarrenal: desde el inicio del parto 100 mg iv. + 50 mg iv. o IM cada 6 h; en caso de descenso de la presión arterial añadir 100 mg en una infusión continua iv. en 500 ml de NaCl al 0,9 %. Período posparto: días 1.º y 2.º 50 mg IM cada 6-8 h; días 3.º y 6.º 40-60 mg/d VO en 3 dosis divididas. Desde el 7.º día, la misma dosis que antes del parto. Debe recordarse la necesidad de administrar soluciones de NaCl iv. al 0,9 %.

Intervenciones quirúrgicas

Se debe administrar hidrocortisona en caso de intervenciones quirúrgicas significativas bajo anestesia general en pacientes con insuficiencia corticosuprarrenal. Un día antes de la cirugía 40 mg/d VO. El día de la cirugía 100 mg en una infusión iv., a continuación 200 mg/24 h en infusión iv. continua (o 50 mg iv. cada 6 h)  El 1.er y 2.o día después de la cirugía: 50 mg/d IM cada 6 h y en caso de hipotensión arterial añadir 100 mg en infusión iv. Esta conducta debe mantenerse hasta que el paciente esté en condiciones de comer y beber. Entonces deberá iniciarse el tratamiento con hidrocortisona VO: durante dos días en una dosis dos veces mayor que la dosis anterior a la intervención, para luego, al final de la 1.ª semana, reducir la dosis hasta volver a la dosis principal tomada antes de la intervención.

Cobertura de intervenciones de cirugía menor en enfermos con insuficiencia corticosuprarrenal mediante el uso de hidrocortisona: habitualmente la suplementación VO de hidrocortisona debe aumentarse en 2-3 veces durante 1-2 d. Para la extracción de piezas dentales debe utilizarse una dosis de 20 mg VO de hidrocortisona 1 h antes de la intervención, y aumentar al doble la dosis de ese mismo día.

Cobertura de pacientes con insuficiencia corticosuprarrenal sometidos a colonoscopia: debe realizarse en condiciones hospitalarias. La noche anterior al examen deben pautarse 50 mg de hidrocortisona iv. o IM y reponer fluidos iv. para lograr una hidratación adecuada. Antes del examen administrar una segunda dosis de 50-100 mg de hidrocortisona iv. o IM.

PRONÓSTICO Arriba

En pacientes adecuadamente tratados (en cuanto al tratamiento de reemplazo), la enfermedad de Addison no afecta a la supervivencia, no obstante la aparición de una crisis suprarrenal aumenta la mortalidad en enfermos con insuficiencia corticosuprarrenal. Sin tratamiento inevitablemente lleva a la muerte. En caso de tuberculosis, el pronóstico depende de la extensión del proceso infeccioso. En metástasis bilaterales o linfomas, a su vez, el pronóstico es malo.