Tumores secretores de catecolaminas

Referencias bibliográficas básicas

DEFINICIÓN Y ETIOPATOGENIAArriba

Se utiliza una denominación común para los tumores secretores de catecolaminas: feocromocitoma y paraganglioma (PPGL) (pheochromocytomaparaganglioma). En el presente capítulo se describe el manejo de pacientes con PPGL activos hormonalmente.

El feocromocitoma es una neoplasia que se origina en las células cromafines y que se localiza en las glándulas suprarrenales. Sus síntomas son el resultado de una síntesis y liberación excesiva de catecolaminas. Constituye un 80-85 % de los PPGL. Puede ocurrir tanto de forma esporádica como familiar. En los casos familiares los tumores suelen presentarse en pacientes más jóvenes y de forma múltiple, formando parte de los síndromes de neoplasias endocrinas múltiples relacionados con mutaciones de genes específicos: neoplasia endocrina múltiple tipo 2A y 2B (MEN2A y MEN2B: mutación de protooncogén RET), síndrome de Von Hippel-Lindau (mutación del gen VHL), neurofibromatosis tipo 1 (mutación del gen NF1), síndrome feocromocitoma-paraganglioma (mutación de genes del complejo de la succinato deshidrogenasa) y otros. Puede tener un carácter maligno.

Los paragangliomas son los tumores de células cromafines no situados en las glándulas suprarrenales (15-20 % de los PPGL), que se originan en los cuerpos paragangliónicos del sistema parasimpático de la cabeza, cuello y mediastino, situados a lo largo del tronco simpático, además de las localizaciones típicas de los plexos simpáticos y parasimpáticos, y a lo largo de las fibras nerviosas simpáticas que inervan los órganos de pelvis menor y el espacio retroperitoneal. Los paragangliomas pueden secretar catecolaminas o ser no funcionantes.

CUADRO CLÍNICO E HISTORIA NATURAL Arriba

Depende de la proporción de las cantidades liberadas de noradrenalina y adrenalina. Además, los tumores pueden sintetizar otros péptidos que pueden modificar el cuadro clínico (entre otros: vasopresina, somatostatina, CRH, ACTH, VIP, gastrina). La enfermedad se caracteriza por presentar un curso paroxístico causado por la liberación periódica por el PPGL de adrenalina y noradrenalina y en algunos casos de dopamina. Son factores desencadenantes de los síntomas: esfuerzo físico, presión sobre el abdomen, comida abundante, algunos fármacos (efedrina, fenilefrina, ACTH, fenotiazina, metoclopramida, antidepresivos tricíclicos, algunos anestésicos), estrés, anfetamina, alcohol e incluso la administración de glucocorticoides. En el curso de un PPGL puede aparecer una elevada concentración de glucosa plasmática: se debe sospechar si se detecta hiperglucemia en un paciente delgado, sin historial de diabetes y con los síntomas enumerados más adelante. Síntomas típicos: episodios de hipertensión paroxística (fluctuaciones grandes en la presión arterial) de varios minutos u horas de duración, hipertensión arterial persistente, a veces hipotensión ortostática, cefalea, hiperhidrosis, palidez, palpitaciones, temblor muscular, ansiedad, midriasis. Síntomas atípicos: dolor torácico, aumento excesivo de la presión arterial durante el test de esfuerzo físico, síndrome coronario agudo, trastornos del ritmo y de la conducción cardíaca, miocardiopatía (incluida la miocardiopatía de takotsubotakotsubo inverso) con síntomas de insuficiencia cardíaca aguda o crónica; náuseas, vómitos, dolor abdominal, estreñimiento, dilatación aguda del colon. Si el tumor se localiza en la vejiga, se producen aumentos de la presión arterial asociados a la micción, hipertensión arterial con hematuria microscópica. El PPGL durante el embarazo puede originar aborto, desprendimiento prematuro de placenta, aumento de presión arterial durante la anestesia previo a la cesárea. Los síntomas característicos dentro de los síndromes de neoplasias endocrinas múltiples cap. 12.2.2. Puede tener un curso asintomático (también con presión arterial normal).

Condiciones que amenazan la vida:

1) necrosis hemorrágica del tumor y su ruptura: dolor abdominal, taquicardia, náuseas, vómitos, hipertensión arterial, hipotensión, síntomas del abdomen agudo y shock

2) feocromocitoma que se revela durante la anestesia general o un procedimiento quirúrgico: aumento dramático de la presión arterial.

DIAGNÓSTICO Arriba

Exploraciones complementarias

1. Pruebas de laboratorio: los métodos más útiles son la evaluación de los niveles de metabolitos libres de las catecolaminas (metoxinoradrenalina, metoxiadrenalina, metoxitiramina) en el plasma y la eliminación de los metabolitos fraccionados (determinados por separado) de las catecolaminas por la orina de 24 h (metanefrina y normetanefrina). La evaluación de la eliminación de catecolaminas (adrenalina, noradrenalina, dopamina) en orina de 24 h tiene menor sensibilidad y especificidad. La evaluación de la eliminación de ácido vanililmandélico y dopamina, así como de la concentración de las catecolaminas en la sangre tiene el menor valor diagnóstico de estas pruebas. Puede que se presente hiperglucemia.

Es importante seguir una serie de reglas al efectuar las pruebas diagnósticas: pueden ser distintas según los métodos de laboratorio, por lo que hay que contactar con el laboratorio local antes de efectuar las pruebas. Con una anticipación adecuada (normalmente de 2 semanas) retirar los fármacos que puedan interferir con las pruebas (p. ej.: paracetamol, metildopa, levodopa, labetalol, sotalol, fármacos sedantes, algunos antidepresivos y antipsicóticos [p. ej. inhibidores de la MAO, clorpromazina, imipramina] y antihistamínicos). Durante varios días antes de las pruebas hay que evitar ciertos antibióticos (p. ej. tetraciclina o eritromicina) y pruebas radiológicas con medios del contraste yodados. Informar al paciente sobre el método de recolección de orina de 24 h y de la prohibición de ingerir frutos secos, plátanos, cítricos, dulces con vainilla, además de té y café.

En ciertos casos considerar la necesidad de efectuar una prueba funcional, prueba de supresión con clonidina (0,3 mg VO): después de 3 h, la concentración de catecolaminas en la sangre disminuye en un 30-90 % (si tiene un origen neurogénico). En caso de un PPGL funcionante el cambio de concentración no ocurre. Durante la prueba hay que evaluar rigurosamente la presión arterial.

Al interpretar los resultados de las exploraciones hormonales, debe tenerse en cuenta el método de detección, las condiciones de toma y almacenamiento de la muestra (para medir los metabolitos libres de las catecolaminas en plasma, la toma de la muestra debe ser con el paciente en decúbito, en ayunas, tras un reposo de 30 min) y los rangos de referencia de cada laboratorio.

2. Pruebas de imagen: la ecografía puede ayudar en el diagnóstico, pero el resultado negativo de la prueba no permite excluir un feocromocitoma. TC: prueba de elección, permite la detección de lesiones ≥5 mm. RMN: método de elección en la detección de tumores localizados en la región de la base del cráneo y del cuello y en enfermos con contraindicaciones para el uso de contraste yodado o radiación ionizante. Gammagrafía con MIBG marcada con yodo radioactivo (123I) y a veces gammagrafía de receptores con análogos de somatostatina (permite visualizar tumores pequeños, especialmente si están localizados fuera de los suprarrenales y estos expresan receptores para la somatostatina) y tomografía por emisión de positrones (PET) con el uso de 18F-fluorodeoxiglucosa (en pacientes con un PPGL maligno tiene mayor sensibilidad que la gammagrafía con 123I MIBG).

3. Examen genético: con el fin de detectar mutaciones que predisponen al PPGL, presentes en ≤40 % de los enfermos.

4. Pruebas histológicas: confirman el diagnóstico de PPGL, pero no permiten diferenciar entre tumores benignos y malignos (actualmente el único criterio aceptado de malignidad es la presencia de metástasis). No debe realizarse biopsia por punción en caso de sospecha de feocromocitoma.

Criterios diagnósticos

Los criterios diagnósticos básicos son: la detección de niveles aumentados de los metabolitos de catecolaminas en plasma o el aumento de su excreción por la orina, y la detección del tumor en pruebas de imagen. En los PPGL no secretores el diagnóstico clínico se basa en los resultados de las pruebas de imagen y funcionales. El diagnóstico final se establece a base de los resultados del examen histológico.

Diagnóstico diferencial

Hipertensión arterial primaria con síntomas de hiperactividad simpática, ansiedad, pseudofeocromocitoma, hipertiroidismo, menopausia, diabetes (episodios de hipoglucemia o hiperglucemia), trastornos del SNC, ingesta de algunos fármacos o drogas (cocaína), que pueden cursar con elevación de la concentración de catecolaminas y sus metabolitos. Sin embargo los valores son en general menores que los encontrados en PPGL (los falsos positivos se observan más a menudo en la determinación plasmática y urinaria de metoxinoradrenalina, y no en la de la metoxiadrenalina).

TRATAMIENTO Arriba

Tratamiento quirúrgico

Es el método de elección en el tratamiento de los PPGL secretores de catecolamina. Requiere una preparación previa del paciente →más adelante.

1. PPGL localizados en la cavidad abdominal: se suele realizar el tratamiento quirúrgico por vía laparoscópica. Contraindicaciones para este método e indicaciones para la resección del tumor mediante la cirugía abierta tradicional son: otra cirugía por recaída de la enfermedad, sospecha o diagnóstico del tumor invasivo, tumor >6-8 cm del diámetro, diátesis hemorrágica, tumor localizado fuera de la cavidad peritoneal, localización intraorgánica de un tumor que se origina fuera de los suprarrenales, o localización incierta.

2. PPGL localizados en el tórax o en la región de cabeza y cuello: la elección del método de tratamiento quirúrgico dependerá de la localización del tumor, la edad del paciente y el estadio de la enfermedad.

Tratamiento farmacológico

1. Aumento repentino de la presión arterial: administrar fentolamina 2-5 mg iv., repetir la dosis en caso de necesidad.

2. Preparación del paciente para la cirugía: durante los 10-14 días previos administrar agonistas α. En la mayoría de los casos agonista α no selectivo. Fenoxibenzamina: al principio a dosis de 10 mg VO 2 × d, aumentar gradualmente la dosis hasta máx. 1 mg/kg/d hasta bajar la presión arterial <140/90 mm Hg; o doxazosina (inicialmente 2 mg VO en dosis única o en 2 dosis divididas, aumentar gradualmente hasta máx. 32 mg/d; preparados →cap. 2.20, tabla 20-8). Es importante una adecuada hidratación. En pacientes con un ritmo cardíaco significativamente aumentado añadir un β-bloqueante cardioselectivo, tan solo tras haber bloqueado los receptores α. No administrar un β-bloqueantes que actúe sobre los receptores α y β (labetalol y carvedilol). Se considera adecuado el bloqueo de receptores α-adrenérgicos si:

1) durante las 24 h anteriores a la cirugía la presión arterial no debe ser mayor de 160/90 mm Hg y no deben ocurrir episodios de hipotensión ortostática (<80/45 mm Hg)

2) durante los 7 días anteriores a la cirugía no deben aparecer en el ECG: una elevación del segmento ST, inversión de la onda T ni contracciones cardíacas prematuras (>1/5 min). Según las recomendaciones de la Endocrine Society (2014) para el período preoperatorio se puede indicar también el uso de bloqueadores de los canales de calcio (p. ej. amlodipino 5-10 mg/d).

Tratamiento de los tumores malignos no resecables

El tratamiento con 131I–MIBG es el método de elección. El esquema de quimioterapia mejor documentado consiste en la asociación de ciclofosfamida, vincristina y dacarbazina.

OBSERVACIÓN Arriba

Los indicadores de la eficacia del tratamiento farmacológico (durante el período preoperatorio) son: disminución de la presión arterial y del ritmo cardíaco, control de los episodios de aumento repentino de la presión arterial y de otros síntomas dependientes del exceso de catecolaminas. Tras la intervención quirúrgica es necesario un seguimiento permanente del paciente, que incluya el control de la presión arterial y de las concentraciones plasmáticas o urinarias de metanefrinas. La primera evaluación tras la cirugía se debe efectuar después de 6-12 meses (dependiendo del cuadro clínico) con el fin de detectar precozmente una eventual recaída o metástasis a distancia. Después de este período se efectúa anualmente.

PRONÓSTICO Arriba

En la mayoría de los pacientes el tratamiento quirúrgico lleva a la remisión de los síntomas y a la normalización de la presión arterial. Factores pronósticos adversos, asociados con un mayor riesgo de desarrollo de PPGL maligno son: diámetro de >5 cm, localización extraadrenal, mutación del gen SDHB y concentración plasmática elevada de metoxitiramina. Un examen genético del paciente con feocromocitoma, exámenes genéticos de los familiares y pruebas de tamizaje (pruebas hormonales, pruebas de imagen y pruebas funcionales) permitirán una detección temprana de la enfermedad y mejorarán el pronóstico.