Tumores secretores de catecolaminas

Definición y etiopatogeniaArriba

Se utiliza una denominación común para los tumores secretores de catecolaminas: feocromocitoma y paragangliomas (pheochromocytoma y paraganglioma, PPGL). En el presente capítulo se describe el manejo de los enfermos con PPGL funcionantes.

El feocromocitoma es una neoplasia que se origina en las células cromafines y que se localiza en las glándulas suprarrenales. Sus síntomas son el resultado de una síntesis y liberación excesiva de catecolaminas. Constituye un 80-85 % de los PPGL. Puede ocurrir tanto de forma esporádica como familiar. En los casos familiares los tumores suelen presentarse en pacientes más jóvenes y de forma múltiple, formando parte de los síndromes de neoplasias endocrinas múltiples relacionados con mutaciones de genes específicos: neoplasia endocrina múltiple tipo 2A y 2B (MEN2A y MEN2B: mutación de protooncogén RET), síndrome de Von Hippel-Lindau (mutación del gen VHL), neurofibromatosis tipo 1 (mutación del gen NF1), síndrome feocromocitoma-paraganglioma (mutación de genes del complejo de la succinato deshidrogenasa) y otros. Puede tener carácter maligno.

Los paragangliomas son los demás tumores de células cromafines no situados en las glándulas suprarrenales (15-20 % de los PPGL), que se originan en los cuerpos paragangliónicos situados a lo largo de los nervios parasimpáticos de la cabeza, cuello y mediastino, a lo largo del tronco simpático (localización pre- y paravertebral), además de las localizaciones típicas de los plexos simpáticos y parasimpáticos, y a lo largo de las fibras nerviosas simpáticas que inervan los órganos del tórax, la pelvis menor y el espacio retroperitoneal. Los paragangliomas pueden secretar catecolaminas o ser no funcionantes.

Cuadro clínico e historia naturalArriba

Depende de la proporción de las cantidades liberadas de noradrenalina y adrenalina. Además, los tumores pueden sintetizar otros péptidos que pueden modificar el cuadro clínico (entre otros: vasopresina, somatostatina, CRH, ACTH, VIP, gastrina). La enfermedad se caracteriza por presentar un curso paroxístico causado por la liberación periódica por el PPGL de cantidades excesivas de adrenalina y noradrenalina y en algunos casos de dopamina. Son factores desencadenantes de los síntomas: esfuerzo físico, presión sobre el abdomen, comida abundante, algunos fármacos (efedrina, fenilefrina, ACTH, fenotiazina, anfetamina, metoclopramida, antidepresivos tricíclicos, algunos anestésicos), estrés, alcohol e incluso la administración de glucocorticoides. En el curso de un PPGL puede aparecer una elevada concentración de glucosa plasmática: se debe sospechar si se detecta hiperglucemia en un paciente delgado, sin historial de diabetes y con los síntomas enumerados más adelante. Síntomas típicos: episodios de hipertensión paroxística (son características las fluctuaciones grandes en la presión arterial) de varios minutos u horas de duración, hipertensión arterial persistente, cefalea, hiperhidrosis y palidez, palpitaciones, temblor muscular, midriasis, ansiedad, a veces manifestaciones de hipotensión ortostática. Síntomas atípicos: dolor torácico, aumento excesivo de la presión arterial durante la prueba de esfuerzo, síndrome coronario agudo, trastornos del ritmo y de la conducción cardíaca, miocardiopatía (incluida la miocardiopatía de takotsubotakotsubo inverso) con síntomas de insuficiencia cardíaca aguda o crónica; náuseas, vómitos, dolor abdominal, estreñimiento, dilatación aguda del colon. Si el tumor se localiza en la vejiga, se produce un aumento de la presión arterial asociado a la micción e hipertensión arterial con hematuria microscópica. El PPGL durante el embarazo puede originar aborto, desprendimiento prematuro de placenta, hipertensión paroxística durante la anestesia antes de la cesárea. Síntomas característicos dentro de los síndromes de neoplasias endocrinas múltiples →Síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1)Síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2). Puede tener un curso asintomático (también con presión arterial normal).

Condiciones que amenazan la vida:

1) necrosis hemorrágica del tumor y su ruptura: dolor abdominal, taquicardia, náuseas, vómitos, hipertensión arterial, hipotensión, síntomas del abdomen agudo y shock

2) feocromocitoma que se revela durante la anestesia general o un procedimiento quirúrgico: aumento grave y repentino de la presión arterial.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Pruebas de laboratorio: se consideran los métodos más útiles la evaluación de los niveles de metabolitos libres de las catecolaminas (metoxinoradrenalina, metoxiadrenalina, metoxitiramina) en el plasma y la eliminación de los metabolitos fraccionados (determinados por separado) de las catecolaminas por la orina de 24 h (metoxinoradrenalina [normetanefrina], metoxiadrenalina [metanefrina] y 3-metoxitiramina). También está disponible la medición sumaria de la eliminación de metoxiadrenalina y la metoxinoradrenalina. La evaluación de la eliminación de catecolaminas (adrenalina, noradrenalina, dopamina) por la orina de 24 h tiene menor sensibilidad y especificidad, mientras que las determinaciones de la eliminación urinaria de ácido vanililmandélico y dopamina, y de la concentración de las catecolaminas en la sangre se caracterizan por tener el menor valor diagnóstico. Puede que se presente hiperglucemia.

Es importante seguir una serie de reglas al efectuar las pruebas diagnósticas: pueden ser distintas según los métodos de laboratorio, por lo que hay que contactar con el laboratorio local antes de efectuar las pruebas. Con una anticipación adecuada (normalmente de 2 semanas) retirar los fármacos que puedan interferir con las pruebas (p. ej. paracetamol, metildopa, levodopa, labetalol, sotalol, fármacos sedantes, algunos antidepresivos y antipsicóticos [p. ej. inhibidores de la MAO, clorpromazina, imipramina] y antihistamínicos). Durante varios días antes de las pruebas hay que evitar ciertos antibióticos (p. ej. tetraciclina o eritromicina) y pruebas radiológicas con medios del contraste yodados. La determinación de los niveles de metabolitos de las catecolaminas en el plasma mediante el método LC-MS/MS (disponible en pocos laboratorios) ha permitido limitar el número de sustancias que alteran los resultados.

Se debe informar al paciente sobre el método de recolección de orina de 24 h y de la prohibición de ingerir frutos secos, plátanos, cítricos, dulces con vainilla, además de té y café fuertes.

En ciertos casos se debe considerar la necesidad de efectuar una prueba funcional, prueba de supresión con clonidina (0,3 mg VO): después de 3 h, la concentración elevada de catecolaminas en la sangre disminuye en un 30-90 % debido a la estimulación neurogénica. En caso de un PPGL funcionante el cambio de concentración no ocurre. Durante la prueba hay que evaluar rigurosamente la presión arterial.

Al interpretar los resultados de las exploraciones hormonales, debe tenerse en cuenta el método de detección, las condiciones de toma y almacenamiento de la muestra (para medir los metabolitos libres de las catecolaminas en el plasma, la toma de la muestra debe ser con el paciente en decúbito, en ayunas, tras un reposo de 30 min) y los rangos de referencia de cada laboratorio.

2. Pruebas de imagen: la ecografía puede ayudar en el diagnóstico, pero el resultado negativo de la prueba no permite excluir un feocromocitoma. TC: prueba de elección, permite la detección de lesiones ≥5 mm. En las pruebas sin contraste, casi todos los feocromocitomas se caracterizan por una densidad de ≥10 uds. H. Características típicas y diagnóstico diferencial →tabla 11.5-1RMN: método de elección en la detección de tumores localizados en la región de la base del cráneo y del cuello y en enfermos con contraindicaciones para el uso de contraste yodado o radiación ionizante. Gammagrafía con MIBG marcada con yodo radiactivo (123I) y a veces gammagrafía de receptores con análogos de somatostatina (permite visualizar tumores pequeños, especialmente si están localizados fuera de las glándulas suprarrenales y estos expresan receptores para la somatostatina) y tomografía por emisión de positrones (PET) con el uso de 18F-fluorodeoxiglucosa (en pacientes con un PPGL maligno mejor que la gammagrafía con 123I MIBG).

3. Examen genético: con el fin de detectar mutaciones que predisponen al PPGL, presentes en ≤40 % de los enfermos.

4. Examen histológico: confirma el diagnóstico de PPGL, pero no permite diferenciar entre tumores benignos y malignos (actualmente el único criterio aceptado de malignidad de un tumor es la presencia de metástasis). No debe realizarse biopsia en caso de sospecha de feocromocitoma.

Criterios diagnósticos

Los criterios diagnósticos básicos son: la detección de unos niveles aumentados de los metabolitos de catecolaminas en el plasma, o el aumento de su excreción urinaria, así como la detección del tumor en pruebas de imagen. En los PPGL no secretores de catecolaminas el diagnóstico clínico se basa en los resultados de las pruebas de imagen y funcionales. El diagnóstico final se establece a base de los resultados del examen histológico del tumor.

Diagnóstico diferencial

Hipertensión arterial primaria con síntomas de hiperactividad simpática, ataques de ansiedad, pseudofeocromocitoma, hipertiroidismo, menopausia, diabetes (episodios de hipoglucemia o hiperglucemia), trastornos del SNC, ingesta de algunos fármacos o drogas (cocaína), que pueden cursar con elevación de la concentración de catecolaminas y sus metabolitos. Sin embargo los valores son en general menores que los encontrados en PPGL (los falsos positivos se observan más a menudo en la determinación plasmática y urinaria de metoxinoradrenalina, y no en la de la metoxiadrenalina).

TratamientoArriba

Tratamiento quirúrgico

Es el método de elección en el tratamiento de los PPGL secretores de catecolaminas. Requiere una preparación previa del enfermo →más adelante.

1. PPGL localizados en la cavidad abdominal: se suele realizar el tratamiento quirúrgico por vía laparoscópica. La elección del método quirúrgico (laparoscópico o clásico) depende, sin embargo, de la evaluación individual.

2. PPGL localizados en el tórax o en la región de cabeza y cuello: la elección del método de tratamiento quirúrgico dependerá de la localización del tumor, la edad del enfermo y el estadio de la enfermedad.

Tratamiento farmacológico

1. Episodios de hipertensión paroxística: administrar fentolamina 2-5 mg iv., repetir la inyección en caso de necesidad.

2. Preparación del enfermo para la cirugía: durante los 10-14 días previos administrar agonistas α-adrenérgicos. En la mayoría de los casos agonista α no selectivo: fenoxibenzamina, al principio a dosis de 10 mg VO 2 × d, aumentar gradualmente la dosis hasta máx. 1 mg/kg/d hasta bajar la presión arterial <140/90 mm Hg, o doxazosina (inicialmente 2 mg VO en dosis única o en 2 dosis divididas, aumentar gradualmente hasta máx. 32 mg/d; preparados →tabla 2.20-8). Es importante una adecuada hidratación. En enfermos con un ritmo cardíaco significativamente aumentado añadir un β-bloqueante cardioselectivo, tan solo tras haber bloqueado los receptores α. No administrar β-bloqueantes que actúen al mismo tiempo sobre los receptores α y β (labetalol y carvedilol). Se considera adecuado el bloqueo de receptores α si:

1) durante las 24 h anteriores a la cirugía no se observa una presión arterial >160/90 mm Hg ni episodios de hipotensión ortostática <80/45 mm Hg

2) durante los 7 días anteriores a la cirugía no aparecen en el ECG: una elevación del segmento ST, inversión de la onda T ni extrasístoles (>1/5 min). Según las recomendaciones de la Endocrine Society (2014) para el período preoperatorio se puede indicar también el uso de calcioantagonistas (p. ej. amlodipino 5-10 mg/d).

Tratamiento de los tumores malignos no resecables

El tratamiento con 131I-MIBG es el método de elección.  El esquema de quimioterapia mejor documentado consiste en la asociación de ciclofosfamida, vincristina y dacarbazina.

ObservaciónArriba

Los indicadores de la eficacia del tratamiento farmacológico (durante el período preoperatorio) son: disminución de la presión arterial y del ritmo cardíaco, control de los episodios de hipertensión paroxística y de otros síntomas dependientes del exceso de catecolaminas circulantes. Tras la intervención quirúrgica es necesario un seguimiento permanente del paciente, que incluya el control de la presión arterial y de las concentraciones plasmáticas de metabolitos de las catecolaminas. La primera evaluación tras la cirugía se debe efectuar después de 6-12 meses (dependiendo del cuadro clínico) con el fin de detectar precozmente una eventual recaída o metástasis a distancia. Después de este período se efectúa anualmente.

PronósticoArriba

En la mayoría de los enfermos el tratamiento quirúrgico lleva a la remisión de los síntomas y a la normalización de la presión arterial. Factores pronósticos adversos, asociados con un mayor riesgo de desarrollo de PPGL maligno son: tamaño del tumor >5 cm, localización extraadrenal, mutación del gen SDHB y concentración plasmática elevada de metoxitiramina. Un examen genético del enfermo con feocromocitoma, exámenes genéticos de los familiares y pruebas de tamizaje (pruebas hormonales, pruebas de imagen y pruebas funcionales) permiten una detección temprana de la enfermedad y mejoran el pronóstico.

TABLASArriba

Tabla 2.20-8. Fármacos antihipertensivos accesorios

Fármacos

Dosificación

Indicaciones especiales

Contraindicaciones

Doxazosina

2-4 mg 1 × d

Hipertrofia de próstata

Hipotensión ortostática, insuficiencia cardíaca

Terazosina

1-20 mg 1 × d

Metildopa

0,25-1 g 2 × d

Hipertensión arterial en embarazadas, utilizar en combinación con un diurético

Insuficiencia hepática, feocromocitoma, anemia hemolítica, depresión, alteraciones sexuales

Clonidina

0,075-0,15 mg 2-3 × d

Utilizar en combinación con un diurético

Insuficiencia renal o hepática, depresión, enfermedad del nodo sinusal, bradiarritmias graves

Moxonidina

0,2-0,6 mg/d

Hipertensión leve y moderada, especialmente en jóvenes con síntomas del aumento de la actividad del sistema nervioso simpático

Depresión grave, insuficiencia renal grave

Rilmenidina

1 mg 1-2 × d

Dihidralazina

75-200 mg/d en 3-4 dosis divididas

Uso excepcional, junto con un diurético y un β-bloqueante

Taquicardia, alteraciones de la circulación cerebral, estenosis mitral, aneurisma de aorta, miocardiopatía hipertrófica, enfermedad cardíaca isquémica, daño hepático y renal, porfiria

Todralazina

60-180 mg/d