Síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1)

DEFINICIÓN Y ETIOPATOGENIA Arriba

Enfermedad genética causada por la mutación germinal del gen MEN1, que se define por la presencia de un hiperparatiroidismo, asociado a tumores de otras glándulas endocrinas, con mayor frecuencia a tumores neuroendocrinos del páncreas y a adenomas hipofisarios.

La mutación del gen MEN1 codificante de la proteína menina condiciona la pérdida de su función. La ausencia de esta proteína supresora facilita el desarrollo de neoplasias en algunas glándulas endocrinas; en la mayoría de los casos de adenoma y a veces de carcinomas. Se hereda como rasgo autosómico dominante.

CUADRO CLÍNICO E HISTORIA NATURAL Arriba

Dependerá de la edad del paciente, del grado de afectación de cada glándula endocrina y además de la función endocrina de los tumores y de su grado de malignidad.

1. Hiperparatiroidismo primario: predominantemente el primer signo de MEN1: aparece en un 95 % de los portadores de la mutación del gen MEN1 <40 años de edad. Es causado por la hiperplasia, con menor frecuencia por pequeños adenomas múltiples de todas las glándulas paratiroideas y casi nunca por un cáncer paratiroideo. El curso es asintomático durante largo tiempo →cap. 10.2.1.

2. Neoplasias neuroendocrinas de páncreas, tubo digestivo, bronquios y timo: los síntomas se dan en un 60 % de los pacientes. Se pueden encontrar tumores clínicamente silentes durante una cirugía en pacientes >40 años de edad. Pueden presentarse distintas neoplasias neuroendocrinas de páncreas; los gastrinomas son por lo general malignos, los insulinomas en general son únicos y benignos; con menor frecuencia aparecen tumores secretores de glucagón, VIP (en algunos casos junto con PTHrP, que puede causar hipercalcemia), de GHRH (tumores muy raros, la mitad de ellos de desarrolla en el curso de MEN1) y otras neoplasias neuroendocrinas (a menudo carcinomas neuroendocrinos).

3. Tumores hipofisarios: predominan prolactinomas →cap. 8.4.1, seguidos de tumores no funcionantes, somatotropinomas (secretores de GH) →cap. 8.4.2 y otros.

4. Otros tumores de las glándulas endocrinas: los tumores suprarrenales →cap. 11.5 son relativamente frecuentes, por lo general no son funcionantes, pero pueden sintetizar cortisol o aldosterona; raramente feocromocitomas.

DIAGNÓSTICO Arriba

Procedimiento diagnóstico:

1) evaluar la función hormonal del tumor y el riesgo de malignidad

2) pruebas genéticas con el fin de detectar la mutación del gen MEN1.

Criterios diagnósticos

1. Forma esporádica (sin predisposición familiar a MEN1): coexistencia de ≥2 de los 3 trastornos clave para MEN1: hiperparatiroidismo primario, tumores neuroendocrinos de páncreas, adenomas hipofisarios.

2. Forma familiar (en familias con predisposición conocida a MEN1): basta el diagnóstico de un tumor: paratiroideo (o de hiperparatiroidismo primario), hipofisario o pancreático.

Diagnóstico diferencial

Depende de la localización del tumor y su función hormonal

1) hiperparatiroidismo: puede coexistir con un incidentaloma hipofisario; diferenciar la forma familiar con hipercalcemia hipocalciúrica benigna y síndrome de hiperparatiroidismo por tumor maxilar o mandibular

2) síndrome de Cushing: en caso de MEN1 diferenciar cautelosamente entre un tumor hipofisario y la secreción ectópica de ACTH por una NEN; con menor frecuencia se asocia a un adenoma suprarrenal funcionante o a un carcinoma corticosuprarrenal

3) tumores pancreáticos familiares: diferenciarlos de la enfermedad de Von Hippel-Lindau (feocromocitoma, neoplasias neuroendocrinas de páncreas, carcinoma y quistes renales, hemangiomas del SNC, quistes de diferentes órganos).

Indicaciones para el test genético (basta con cumplir solo un criterio):

1) ≥2 tumores típicos de MEN1

2) paciente <30 años y ≥1 tumor típico de MEN1

3) diagnóstico de un gastrinoma

4) múltiples tumores paratiroideos.

TRATAMIENTO Arriba

Tratamiento apropiado para cada tumor diagnosticado.

Consideraciones particulares asociadas con MEN1.

1. Hiperparatiroidismo primario: con mayor frecuencia se efectúa paratiroidectomía subtotal (3 y 1/2 de las glándulas) junto con timectomía (en el timo puede desarrollarse una neoplasia neuroendocrina). El carácter multifocal de la enfermedad favorece las recaídas del hiperparatiroidismo tras el tratamiento quirúrgico: no se debe remitir al paciente para una cirugía si el curso de la enfermedad es asintomático.

2. Gastrinomas: el tratamiento quirúrgico a menudo es ineficaz (tumores en focos múltiples y a menudo presencia de metástasis). Administrar IBP a dosis altas, considerar el tratamiento con un análogo de somatostatina.

3. Tumores múltiples de páncreas: remitir al paciente a cirugía si el tumor secreta péptidos biológicamente activos. En tumores no funcionantes se recomienda el tratamiento quirúrgico si su diámetro >2 cm (según algunos autores cuando el diámetro >2,5-3 cm) porque el riesgo de malignidad es considerable.