Anemias hemolíticas

DEFINICIÓN Y ETIOPATOGENIA Arriba

Las anemias hemolíticas (AH) son un grupo heterogéneo de enfermedades que se caracterizan por una destrucción precoz e inadecuada de eritrocitos. La hemólisis puede ocurrir en el espacio intra- o extravascular, en el bazo y/o en el hígado.

1. AH congénitas. Están causadas por un defecto primario intraeritrocitario:

1) defectos de la membrana celular: esferocitosis congénita, ovalocitosis congénita (eliptocitosis)

2) enzimopatías: déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6-PD), déficit de piruvato-cinasa; son las más frecuentes

3) hemoglobinopatías: anemia drepanocítica (Hb alterada: HbS), HbC, metahemoglobinemia

4) talasemias: trastornos cuantitativos en la síntesis de las cadenas de globina (sobre todo β).

2. AH adquiridas. Los eritrocitos son normales. El motivo de su destrucción son factores extraeritrocitarios (excepto en la hemoglobinuria paroxística nocturna, HPN):

1) Inmunológicas (presencia de anticuerpos antieritrocitarios), como en las AH autoinmunes por anticuerpos calientes, idiopática o asociada a otras enfermedades (entre otras LES, LLC, linfoma no Hodgkin, déficit inmunológicos), fármacos (α-metildopa, cefalosporinas, análogos de las purinas), tras un trasplante de órganos o alo-TPH (si existe concordancia de los grupos sanguíneos entre el donante y el receptor), después de la transfusión de concentrados de hematíes (durante o poco tiempo después de la aloinmunización). También existe AH autoinmune con anticuerpos fríos: enfermedad por aglutininas frías (idiopática, aparece en el transcurso de una infección [micoplasmas, VEB], en el transcurso de linfomas) y hemoglobinuria paroxística por frío (idiopática, en el curso de una infección, una enfermedad autoinmune o neoplasia linfoproliferativa), reacción transfusional hemolítica, o una enfermedad hemolítica del recién nacido.

2) No inmunológicas: AH microangiopáticas (causadas por daño intravascular de eritrocitos en microcirculación incorrecta, p. ej. púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome urémico hemolítico, causas →cap. 15.19.3.2), infecciones (malaria, babesiosis, toxoplasmosis, leishmaniosis, Clostridium perfringens, sífilis, infecciones víricas), factores químicos y físicos (metahemoglobinemia, fármacos [mitomicina C, ciclosporina, tacrolimus, ticlopidina, sulfonamidas, sulfasalazina, dapsona, derivados de platino], drogas [cocaína], metales [plomo, cobre], veneno de insectos [abejas, avispas], arañas [Loxosceles] y serpientes [cobras, víboras]), quemaduras graves, hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), hiperesplenismo.

CUADRO CLÍNICO E HISTORIA NATURAL Arriba

Las formas congénitas se manifiestan habitualmente en jóvenes. Las autoinmunes en gente de mediana edad y en personas mayores. En pacientes con hemólisis de poca intensidad, sobre todo hemólisis prolongada, habitualmente no hay manifestaciones clínicas de anemia hemolítica. Los síntomas generales de anemia se manifiestan asiduamente con la concentración de Hb <8 g/dl o cuando la anemia se desarrolla muy rápidamente. La ictericia aparece en los períodos de fragmentación eritrocitaria severa. Muchas veces está ausente en pacientes con hemólisis crónica. La esplenomegalia (a veces también hepatomegalia) aparece solo en algunos tipos de AH y habitualmente sugiere la existencia de una enfermedad sistémica (neoplásica de origen linfático o autoinmunológica). Características clínicas de algunos tipos de AH →más adelante.

Complicaciones de AH: crisis hemolítica, crisis aplásica sobre todo por infección por parvovirus B19 en AH congénita, ETV, colelitiasis secundaria a hiperbilirrubinemia, déficit de ácido fólico por aumento de la demanda, úlceras cutáneas por afectación tromboembólica de la microcirculación, hemosiderosis secundaria →cap. 7.9.2.

1. Esferocitosis hereditaria: es la AH congénita más frecuente, afecta a hombres y mujeres y origina alteraciones del desarrollo óseo (en la forma grave), típicamente esplenomegalia, periódicamente crisis hemolíticas y aplásicas, colelitiasis.

2. Déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6-PD): típicamente afecta a los hombres al tener genética ligada al cromosoma X, cursa con crisis de hemólisis aguda (ictericia súbita, orina oscura, dolor abdominal). Se desencadena con algunos fármacos (cloroquina, sulfonamidas, dapsona, nitrofurantoína, vitamina C a dosis altas, doxorrubicina, también →www.g6pd.org y www.g6pddeficiency.org) o alimentos (semillas de legumbres), en infecciones y en casos de estrés.

3. Déficit de piruvato-cinasa: es la segunda AH congénita más frecuente. Se puede presentar en adultos en los que, gracias a la compensación de la hemólisis, se estabiliza el cuadro clínico, y se producen exacerbaciones causadas por infección aguda, estrés o embarazo.

4. Metahemoglobinemia: consiste en la presencia de hierro Fe3+ en el hemo, que no se une al oxígeno. Puede ser congénita (hemoglobina M) o adquirida (mucho más frecuente) y está provocada por agentes oxidantes del hierro (nitroprusiato sódico, fenacetina, sulfonamidas, lidocaína, benzocaína, dapsona, rasburicasa, nitratos, nitroglicerina, óxido nitroso, nitritos, anilina, cloratos). La cianosis aparece con la concentración de metahemoglobina (metHb) >1,5 g/dl. En la mayoría de los enfermos con la forma congénita, la cianosis es la única manifestación. En la forma adquirida, la anemia aparece cuando la metHb constituye >40 % de la Hb total.

5. Talasemias: es típica la esplenomegalia en la forma mayor y ocasionalmente en la intermedia. En la forma menor (que es la más frecuente) prácticamente no se encuentra. La AH grave solo se da en las formas homocigotas, que se presentan antes del 1.er año de vida. Es el tipo de anemia que más confusión y error conlleva, al confundirse con el déficit de hierro. Al encontrarse con un caso de moderada anemia, con hipocromía y microcitosis severa y >5 mill. de hematíes/µl, la primera posibilidad a excluir debería ser talasemia menor.

6. Anemia drepanocítica: ictericia, colelitiasis, retraso del crecimiento y del desarrollo, cardiomegalia; embolias vasculares: dolor intenso y recurrente en manos y pies (el síntoma más frecuente y más temprano), isquemia de órganos internos, síndrome torácico agudo, esplenomegalia, úlceras maleolares, priapismo.

7. AH autoinmune con anticuerpos calientes: es la AH adquirida más frecuente. Se le suman las manifestaciones de la enfermedad de base.

8. Enfermedad por aglutininas frías: son típicas las manifestaciones de linfoma o infecciones, acrocianosis (coloración purpúrea de las zonas acras tras la exposición al frío), livedo reticular, dolor al tragar alimentos y bebidas fríos. Hemoglobinuria paroxística por frío (los síntomas aparecen en minutos u horas después de la exposición al frío): dolor de espalda, de extremidades inferiores, de abdomen, escalofríos y fiebre, primera orina de la mañana de color rojo o marrón rojizo.

9. Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN): los brotes de la enfermedad pueden ser causados por infecciones, estrés, esfuerzos físicos. Además de los síntomas relacionados con hemólisis (p. ej. orinas oscuras durante la noche o por la mañana), trombosis (~50 % de los enfermos, sobre todo venosa en localizaciones inusuales) y frecuentemente síntomas asociados a la anemia aplásica o SMD (sangrados, infecciones).

DIAGNÓSTICO Arriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma: es típica la anemia normocítica y normocrómica, en algunos casos macrocítica (debido a reticulocitosis), o microcítica hipocrómica (en talasemia). En general se observa aumento del recuento de reticulocitos, aunque en casos de talasemia menor puede haber reticulocitopenia. Esferocitos y CHCM alto en esferocitosis y en AH autoinmune, cuerpos de Heinz en déficit de G–6–PD y en metahemoglobinemia, drepanocitos y cuerpos de Howell-Jolly en casos de anemia drepanocítica, equinocitos en déficit de piruvato-cinasa, hematíes en diana en talasemia, eritrocitos fragmentados (esquistocitos) en AH microangiopáticas (PTT, SUH) y presencia de eritroblastos en anemias graves.

2. Otros análisis de sangre: aumento de la actividad de LDH, disminución de la concentración de haptoglobina (o una concentración indetectable), aumento de la concentración de bilirrubina no conjugada sérica (habitualmente <4 mg/dl), disminución de la resistencia osmótica eritrocitaria (en esferocitosis congénita y otras AH, acompañados de esferocitos [adquirida]).

3. Análisis de orina: aumento de la excreción de urobilina, hemoglobinuria y orina oscura en hemólisis intravascular.

4. Otras exploraciones específicas para formas particulares de AH.

1) Esferocitosis congénita: resultado positivo con el test de lisis con glicerol acidificado, criohemólisis o captación de eosina-5-maleimida (EMA).

2) Déficit G-6-PD: disminución de la actividad de la G-6-PD eritrocitaria (no hacer la determinación durante la hemólisis aguda).

3) Déficit de piruvato-cinasa: déficit de piruvato-cinasa eritrocitaria, mutación del gen de piruvato-cinasa.

4) Metahemoglobinemia: aumento de la concentración de metahemoglobina, color oscuro de sangre.

5) Talasemias: existen muchas variedades, por lo cual hay diversos patrones electroforéticos de Hb. Puede encontrarse HbA2 elevada (talasemia menor beta), HbA ausente (talasemia mayor beta) o HbA2 reducida (talasemia menor alfa) y variaciones en la HbF.

6) Anemia falciforme en la electroforesis de Hb en la forma más frecuente (rasgo de HbS) se aprecia más HbA que HbS, con niveles de HbF normales. Si se encuentra más HbS que HbA el caso debe ser considerado como combinación de Sβ-talasemia. En la enfermedad homocigótica no se encuentra HbA.

7) AH autoinmune por anticuerpos calientes: test de antiglobulina directo positivo (test de Coombs con anticuerpos anti IgG o anti-C3d, que muestran mayor actividad a la temperatura de 37 °C).

8) Enfermedad por aglutininas frías: test directo con antiglobulina positivo (con anticuerpos IgM anti-C3d), aglutinación hemática visible en frotis, aumento de VCM (presunta macrocitosis causada por la presencia de agregados eritrocitarios), baja concentración del componente C3 y C4 en el plasma, pruebas para detectar la proteína monoclonal; hemoglobinuria paroxística por frío: resultado positivo de la prueba de antiglobulinas con C3d en la superficie de los eritrocitos, resultado positivo de la prueba de Donath-Landsteiner.

9) HPN: ausencia de la expresión de las proteínas que se unen a glicosilfosfatidilinositol (CD55 y CD59) en los granulocitos y eritrocitos, en la citometría de flujo, lo que causa hipersensibilidad de las células a la actividad del componente.

5. Aspirado y biopsia de médula ósea: aumento de la eritropoyesis, a menudo de maduración megaloblástica intermedia.

6. Pruebas de imagen: esplenomegalia y colelitiasis en la ecografía abdominal.

Criterios diagnósticos

Anemia en diferentes grados de intensidad, típicamente normocítica normocrómica (excepciones →más arriba), con aumento de la actividad de LDH sérica, disminución de la concentración de haptoglobina en plasma, aumento de la concentración de la bilirrubina conjugada sérica y aumento del recuento de reticulocitos.

Diagnóstico diferencial

Anemia de enfermedades crónicas, coagulación intravascular diseminada.

TRATAMIENTO Arriba

Recomendaciones comunes para todas las AH

1. AH secundaria: tratar la enfermedad de base. Suspender los fármacos que puedan causar la hemólisis.

2. Transfundir el concentrado de hematíes solo en el caso de necesidad absoluta.

3. AH crónica: utilizar ácido fólico indefinidamente a dosis de 1 mg/d. Suplementar el hierro solo si se demuestra una deficiencia absoluta →cap. 15.1.2 (en la mayoría de los casos la suplementación está contraindicada) o aplicar tratamiento de sobrecarga férrica →cap. 7.9.2; esplenectomía en algunas AH congénitas graves (esferocitosis, déficit de G–6–PD, déficit de piruvato-cinasa, talasemia) y en AH resistente a glucocorticoides con anticuerpos calientes.

Tratamiento específico de las formas particulares de AH

1. Anemia autoinmune por anticuerpos calientes: utilizar glucocorticoides (p. ej. prednisona 1 mg/kg/d VO) durante unas semanas, posteriormente y de forma gradual, bajar la dosis hasta el nivel mínimo que mantenga la remisión (Hb >10 g/dl) aunque el test de Coombs permanezca positivo. La concentración de Hb aumenta habitualmente al cabo de 1-3 semanas desde el inicio de tratamiento. En los casos de hemólisis grave comenzar el tratamiento con metilprednisolona iv.: el 1.er día 1500 mg, el 2.º 1000 mg, el 3.º 500 mg. Desde el 4.º día utilizar prednisona a dosis de 1-2 mg/kg/d. En los casos de resistencia o intolerancia a los glucocorticoides o de necesidad de administrar los glucocorticoides a dosis >15 mg/d tras algunos meses del tratamiento, se recomienda esplenectomía (es efectiva en un 60-70 %). Si hay contraindicaciones o no hay respuesta → utilizar rituximab, 4 dosis de 375 mg/m2 o 100 mg/m2 a intervalos semanales. En pacientes sin mejoría con el tratamiento mencionado más arriba considerar la terapia con otros fármacos inmunosupresores (azatioprina a dosis de 100-150 mg/d, ciclofosfamida 100 mg/d VO o 500-700 mg/d iv. cada 3-4 semanas, ciclosporina, cuyas dosis se ajustarán a las concentraciones séricas del fármaco, o micofenolato de mofetilo 0,5-1,0 g/d VO). En pacientes con resistencia a glucocorticoides, particularmente durante la crisis hemolítica, se puede realizar una plasmaféresis o se pueden administrar inmunoglobulinas iv. (1 g/kg durante 2 días o 2 g/kg durante 1 día).

2. Enfermedad por aglutininas frías: en la mayoría de los casos es suficiente evitar la exposición al frío y llevar ropa de abrigo. Calentar el concentrado de hematíes y los fluidos para la infusión iv. Evitar transfusiones de hemoderivados con un contenido elevado de componentes del complemento (PFC y concentrado de plaquetas). En casos graves administrar el rituximab, 375 mg/m2 iv. 1 × semana durante 4 semanas consecutivas (más eficaz; en monoterapia o en combinación con fludarabina) o eventualmente ciclofosfamida 100 mg/d VO o clorambucilo. Los glucocorticoides y la esplenectomía habitualmente no son efectivos. Si es necesario disminuir el nivel de anticuerpos de manera rápida, utilizar la plasmaféresis. Hemoglobinuria paroxística por frío: recomendar evitar las bajas temperaturas, trasfusiones de hematíes atemperados; considerar la administración de glucocorticoides.

3. Metahemoglobinemia: suspender los fármacos que puedan ser causa de metahemoglobinemia. En casos graves (metahemoglobina >20 %) administrar azul de metileno 1-2 mg/kg (en solución con NaCl al 0,9 %) en perfusión iv. durante 5 min y considerar oxigenoterapia hiperbárica. En casos de metahemoglobinemia con riesgo vital (metahemoglobina >50 %) realizar transfusión de recambio. En la metahemoglobinemia crónica → ácido ascórbico 0,3-1,0 g/d VO en dosis divididas y riboflavina 20-30 mg/d VO. En caso de empeoramiento administrar azul de metileno 100-300 mg/d VO.

4. Talasemia β: además de las recomendaciones comunes enumeradas más arriba, administrar vitamina C y zinc. En casos graves considerar alo-TPH.

5. Anemia falciforme: en la mayoría de los casos el tratamiento es sintomático (hidratación, analgésicos, en algunos casos anticoagulantes o sildenafilo). Las transfusiones de concentrados de hematíes con la dilución reducen la concentración de HbS ≤30 %. Monitorizar el metabolismo férrico y equilibrar el déficit →cap. 15.1.2 o tratar la hemosiderosis secundaria →cap. 7.9.2. Administrar ácido fólico. Considerar el tratamiento con hidroxiurea a dosis de 15-20 mg/kg/d (aumenta la síntesis de la HbF). En casos seleccionados considerar alo-TPH.

6. HPN: en la forma clásica (>50 % de la población de granulocitos sin GPI-AP, con lo que se presenta clara hemólisis intravascular) es necesario el tratamiento en aquellos pacientes que presenten síntomas de importancia clínica y complicaciones. El tratamiento de elección es eculizumab (inhibidor del C5), sobre todo en casos de hemólisis severa o trombosis. El único método terapéutico que permite la curación completa (erradicar el clon de HPN) es el alo-TPH. Si ocurren complicaciones trombóticas → tratamiento estándar, profilaxis secundaria con AVK, profilaxis primaria con heparina. Durante el período de hemólisis grave valorar la administración de prednisona 40-60 mg/d VO. En los pacientes con anemia moderada o grave considerar el tratamiento con danazol 200-600 mg/d en 3 dosis divididas. En las formas no clásicas el manejo depende de la coexistencia de un síndrome de insuficiencia medular (anemia aplásica →cap. 15.1.7, SMDcap. 15.4).