Anemias hemolíticas

Definición y etiopatogeniaArriba

Las anemias hemolíticas (AH) son un grupo heterogéneo de enfermedades que se caracterizan por una destrucción precoz e inadecuada de eritrocitos. La hemólisis puede ocurrir en el espacio intra- o extravascular, en el bazo y/o en el hígado.

1. AH congénitas. Están causadas por un defecto primario intraeritrocitario:

1) defectos de la membrana celular: esferocitosis congénita, ovalocitosis congénita (eliptocitosis)

2) enzimopatías: déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6-PD), déficit de piruvato-cinasa

3) hemoglobinopatías: anemia drepanocítica (anemia de células falciformes, Hb alterada: HbS), entre otros

4) talasemias: trastornos cuantitativos en la síntesis de las cadenas de globina (sobre todo β que conforma HbA).

2. AH adquiridas: los eritrocitos son normales. El motivo de su destrucción son factores extraeritrocitarios (excepto en la hemoglobinuria paroxística nocturna, HPN)

1) Inmunológicas (presencia de anticuerpos antieritrocitarios)

a) autoinmunes (AHAI): AHAI por anticuerpos calientes (idiopática, asociada a otras enfermedades, tales como LES, leucemia linfocítica crónica [LLC], linfomas, déficit inmunológicos; inducida por fármacos [metildopa, cefalosporinas, análogos de las purinas], tras un trasplante de órganos o alo-TPH [si existe incompatibilidad de los grupos sanguíneos entre el donante y el receptor], o después de la transfusión de concentrados de hematíes [durante o poco tiempo después de la aloinmunización]), AHAI por anticuerpos fríos, como la enfermedad por aglutininas frías (idiopática, aparece en el transcurso de una infección [micoplasmas, VEB], en el transcurso de gammapatías monoclonales, linfomas y enfermedades autoinmunes) y hemoglobinuria paroxística por frío (idiopática, en el curso de una infección, una enfermedad autoinmune o neoplasia linfoproliferativa), AHAI por anticuerpos calientes y fríos (AHAI de tipo mixto) y AHAI inducida por fármacos 

b) aloinmunes: reacción transfusional hemolítica, enfermedad hemolítica del recién nacido, tras un trasplante alogénico de células hematopoyéticas o de un órgano.

2) No inmunológicas: AH microangiopáticas (causadas por daño intravascular de eritrocitos en microcirculación incorrecta, p. ej. púrpura trombocitopénica trombótica [PTT], síndrome urémico hemolítico [HUS], causas →Microangiopatías trombóticas), infecciones (paludismo, babesiosis, toxoplasmosis, leishmaniosis, Clostridium perfringens, sífilis, infecciones víricas), factores químicos y físicos (fármacos [mitomicina C, ciclosporina, tacrolimus, ticlopidina, sulfonamidas, sulfasalazina, dapsona, derivados de platino], drogas [cocaína], metales [plomo, cobre], veneno de insectos [abejas, avispas], arañas [Loxosceles] y serpientes [cobras, víboras], quemaduras graves), HPN, hiperesplenismo, enfermedad de Wilson.

Cuadro clínico e historia naturalArriba

Las formas congénitas se manifiestan habitualmente en jóvenes. Las autoinmunes en personas de mediana edad y en mayores. En pacientes con hemólisis de baja intensidad, sobre todo prolongada, habitualmente no hay manifestaciones clínicas de anemia hemolítica. Por lo general, los síntomas generales de anemia se manifiestan solo cuando la concentración de Hb <8 g/dl o cuando la anemia se desarrolla muy rápidamente. La ictericia aparece en los períodos de lisis eritrocitaria intensa. Muchas veces está ausente en pacientes con hemólisis crónica. La esplenomegalia (a veces también hepatomegalia) de distinto grado como consecuencia del incremento de la fragmentación eritrocitaria y la sobrecarga de hierro puede apuntar a la existencia de una enfermedad sistémica (linfoproliferativa o autoinmune). La orina puede adquirir un color oscuro en caso de hemólisis intravascular intensa. Características clínicas de algunos tipos de AH →más adelante.

Complicaciones de AH: crisis (hemolíticas [se manifiestan con dolor abdominal y/o lumbar, fiebre con escalofríos, orina de color oscuro, eventualmente AKI] y aplásicas [sobre todo por infección por parvovirus B19 en AH congénita]), ETV, colelitiasis (secundaria a hiperbilirrubinemia), déficit de ácido fólico (por aumento de la demanda), úlceras cutáneas (en caso de afectación tromboembólica de la microcirculación), sobrecarga de hierro →Sobrecarga de hierro secundaria.

1. Esferocitosis hereditaria: es la AH congénita más frecuente en Europa Septentrional; origina alteraciones del desarrollo óseo (en la forma grave), típicamente esplenomegalia, periódicamente crisis hemolíticas y aplásicas, colelitiasis.

2. Déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6-PD): típicamente afecta a los hombres, cursa con crisis de hemólisis agudas (ictericia súbita, orina oscura, dolor abdominal) que aparecen tras el uso de algunos fármacos (cloroquina, sulfonamidas, cotrimoxazol, ciprofloxacino, dapsona, nitrofurantoína, vitamina C a dosis altas, doxorrubicina, también →www.g6pd.org) o el consumo de habas, en infecciones y en casos de estrés.

3. Déficit de piruvato-cinasa: es la segunda AH congénita más frecuente en Europa Septentrional. Se puede presentar en adultos en los que, gracias a la compensación de la hemólisis, se estabiliza el cuadro clínico, y se producen exacerbaciones causadas por infección aguda, estrés o embarazo.

4. Talasemias: es típica la esplenomegalia. La AH grave solo se da en las formas homocigotas, que se presentan antes del 1.er año de vida.

5. Anemia drepanocítica: ictericia, colelitiasis, retraso del crecimiento y del desarrollo, cardiomegalia; embolias vasculares que provocan hipoxia tisular: dolor intenso y recurrente en manos y pies (el síntoma más frecuente y más temprano), embolia de órganos internos, síndrome torácico agudo, esplenomegalia, úlceras maleolares, priapismo, enfermedad renal crónica, hipertensión pulmonar (~10 % de los pacientes).

6. AHAI por anticuerpos calientes: la AH adquirida más frecuente; adicionalmente se presentan los síntomas de la enfermedad de base.

7. Enfermedad por aglutininas frías: las agudizaciones de la hemólisis están causadas por infecciones, fiebre, traumatismos o cirugía. Típicamente se presentan los síntomas de linfoma o infección. Los síntomas eritrocitarios inducidos por la exposición al frío remiten al aumentar la temperatura e incluyen acrocianosis (coloración purpúrea de las zonas acras), livedo reticular, dolor al tragar alimentos sólidos y líquidos fríos. Hemoglobinuria paroxística por frío (los síntomas aparecen en minutos u horas después de la exposición al frío): dolor de espalda, de extremidades inferiores, de abdomen, escalofríos y fiebre, primera orina de la mañana de color rojo o marrón rojizo.

8. Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN): los brotes de la enfermedad pueden ser causados por infecciones, estrés, ejercicio físico. Además de los síntomas relacionados con hemólisis (p. ej. orinas oscuras durante la noche o por la mañana), trombosis (~50 % de los enfermos, sobre todo venosa en localizaciones inusuales) y frecuentemente síntomas asociados a la anemia aplásica o SMD (sangrados, infecciones).

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de sangre periférica: es típica la anemia normocítica y normocrómica, en algunos casos macrocítica (debido a reticulocitosis), o microcítica hipocrómica (en talasemia). Aumento de reticulocitos (reticulocitopenia en caso de insuficiencia medular concomitante). Esferocitos y CHCM alto en esferocitosis y en AHAI, cuerpos de Heinz en déficit de G-6-PD, presencia de drepanocitos y cuerpos de Howell-Jolly en eritrocitos en casos de anemia drepanocítica, equinocitos en déficit de piruvato-cinasa, hematíes en diana en talasemia, eritrocitos fragmentados (esquistocitos) en AH microangiopáticas (PTT, HUS) y presencia de eritroblastos en anemias graves; aumento de CHM y CHCM en esferocitosis.

2. Otros análisis de sangre: elevación de LDH, disminución de haptoglobina (o concentración indetectable), elevación de la bilirrubina no conjugada sérica (la bilirrubina directa representa <25 % de la bilirrubina total), disminución de la resistencia osmótica eritrocitaria (en esferocitosis congénita y otras AH acompañadas de esferocitosis [adquirida]).

3. Análisis de orina: aumento de la excreción de urobilinógeno, hemoglobinuria y orina oscura en hemólisis intravascular.

4. Otras exploraciones específicas para formas particulares de AH

1) Esferocitosis congénita: resultado positivo con el test de lisis con glicerol acidificado (AGLT), criohemólisis o captación de eosina-5-maleimida (EMA).

2) Déficit de G-6-PD: disminución de la actividad de la G-6-PD eritrocitaria (riesgo de falsos negativos durante la hemólisis aguda).

3) Déficit de piruvato-cinasa: déficit de piruvato-cinasa eritrocitaria, mutación del gen PKLR.

4) Talasemia β: el recuento de eritrocitos puede estar aumentado; en la electroforesis de Hb se observa un aumento de la concentración de HbA2 y HbF.

5) Anemia de células falciformes: en la electroforesis se aprecia ausencia de HbA y aumento de la concentración de HbS y HbF.

6) AHAI por anticuerpos calientes: test de antiglobulina directo positivo (test de Coombs con anticuerpos anti IgG o anti-C3d, que muestran mayor actividad a la temperatura de 37 °C).

7) Enfermedad por aglutininas frías: test directo con antiglobulina positivo (tamizaje con complemento en los eritrocitos), aglutinación hemática visible en frotis, aumento de CHCM y VCM (causa: paso simultáneo de varios eritrocitos aglutinados por una abertura en un analizador hematológico), concentración disminuida del componente C3 y C4 en el plasma, pruebas para detectar la proteína monoclonal, en algunos casos el clon de células B en la médula que producen IgM; hemoglobinuria paroxística por frío: resultado positivo de la prueba de antiglobulinas con C3d en la superficie de los eritrocitos, resultado positivo de la prueba de Donath-Landsteiner.

8) HPN: ausencia de la expresión de las proteínas que se unen a glicosilfosfatidilinositol (CD55 y CD59) en los granulocitos y eritrocitos, en la citometría de flujo, lo que causa hipersensibilidad de las células a la actividad del complemento. También se puede valorar la unión de la aerolisina conjugada marcada con fluoresceína (FLAER) a las moléculas del GPI en la superficie de las células de ≥2 líneas (leucocitos y eritrocitos).

5. Aspirado y biopsia de médula ósea: aumento de la eritropoyesis.

6. Pruebas de imagen: esplenomegalia y colelitiasis en la ecografía.

Criterios diagnósticos

Anemia en diferentes grados de intensidad, típicamente normocítica normocrómica (excepciones →más arriba), con elevación de la LDH sérica, disminución de haptoglobina en el plasma, elevación de bilirrubina no conjugada sérica y aumento de reticulocitos.

Diagnóstico diferencial

otras anemias 

TratamientoArriba

Recomendaciones comunes para todas las AH

1. AH secundaria: tratar la enfermedad de base. Suspender los fármacos que puedan causar hemólisis.

2. Transfundir concentrado de hematíes solo en caso de necesidad.

3. AH crónica: utilizar ácido fólico indefinidamente a dosis de 1 mg/d. Suplementar con hierro solo si se demuestra una deficiencia absoluta →Anemia por déficit de hierro (en la mayoría de los casos la suplementación está contraindicada) o aplicar tratamiento de sobrecarga férrica →Sobrecarga de hierro secundaria; esplenectomía en algunas AH congénitas graves (esferocitosis, déficit de G-6-PD, déficit de piruvato-cinasa, talasemia) y en AHAI por anticuerpos calientes resistente a glucocorticoides.

Tratamiento específico de las formas particulares de AH

1. AHAI por anticuerpos calientes: utilizar glucocorticoides (p. ej. prednisona 1 mg/kg/d VO) durante unas semanas, posteriormente y de forma gradual, bajar la dosis hasta el nivel mínimo que asegure la remisión y el test de Coombs negativo. La concentración de Hb aumenta habitualmente al cabo de 1-3 semanas desde el inicio de tratamiento. Tratamiento de segunda línea y posteriores (en caso de resistencia, intolerancia o necesidad de administrar glucocorticoides en dosis >15 mg/d después de varios meses de tratamiento): 

1) rituximab, 4 dosis de 375 mg/m2 o 100 mg/m2 iv. a intervalos semanales; es el fármaco más recomendado (algunos recomiendan utilizarlo en el tratamiento de primera línea junto con un glucocorticoide)

2) esplenectomía (eficaz en un 60-70 %, preparación para la esplenectomía y protocolo en caso de asplenia →Inmunodeficiencias)

3) otros fármacos inmunosupresores (azatioprina 100-150 mg/d VO o 500-700 mg/d iv. cada 3-4 semanas, ciclosporina a dosis ajustada a la concentración sérica del fármaco, micofenolato de mofetilo 0,5-1,0 g/d VO)

4) danazol a dosis inicial de 600-800 mg/d VO (con prednisona)

5) IGIV: eficaz en algunos casos graves de resistencia a glucocorticoides o que no mejoren tras la esplenectomía. Especialmente en situaciones de crisis hemolítica y anemia grave o potencialmente mortal, se puede realizar una plasmaféresis o administrar IGIV (1 g/kg durante 2 días o 2 g/kg en 1 día). En casos de hemólisis aguda y directamente después de la esplenectomía se debe administrar HBPM a dosis profiláctica.

2. Enfermedad por aglutininas frías: en muchos casos es suficiente evitar la exposición al frío y llevar ropa de abrigo. Calentar el concentrado de hematíes y los fluidos para la infusión iv. Evitar transfusiones de hemoderivados con un contenido elevado de componentes del complemento (PFC y concentrado de plaquetas). En casos graves aplicar el tratamiento combinado de rituximab (iv. 375 mg/m2 el 1.er día del ciclo) y bendamustina (iv. 90 mg/m2 el 1.er y 2.o día del ciclo) en 4 ciclos administrados cada 28 días. De manera alternativa administrar rituximab con fludarabina (es un tratamiento menos eficaz y más tóxico). Rituximab iv. en monoterapia, 375 mg/m2 los días 1, 8, 15 y 22 en enfermos no aptos para el tratamiento combinado anteriormente mencionado. Citostáticos (ciclofosfamida VO 100 mg/d o clorambucilo) en monoterapia o combinados con glucocorticoides: a tomar en consideración tras la ineficacia del tratamiento con rituximab. Los glucocorticoides y la esplenectomía son poco eficaces (salvo en AHAI de tipo mixto). Considerar la administración de glucocorticoides en los casos graves de la enfermedad por aglutininas frías y en la hemólisis grave en el curso de una mononucleosis infecciosa o una infección por M. pneumoniae. Si es necesario disminuir el nivel de anticuerpos de manera inmediata, utilizar la plasmaféresis. Considerar la profilaxis anticoagulante en agudizaciones o en caso de que el paciente presente factores de riesgo trombótico adicionales. Hemoglobinuria paroxística por frío: recomendar evitar las bajas temperaturas, trasfusiones de concentrado de hematíes atemperado; considerar la administración de glucocorticoides en caso de una enfermedad grave o persistente.

3. Talasemia β: en caso de dependencia de las transfusiones de concentrados de hematíes está indicado administrar luspatercept. En casos graves considerar alo-TPH.

4. Anemia de células falciformes: en la mayoría de los casos el tratamiento es sintomático (hidratación, analgésicos, anticoagulantes). Las transfusiones de concentrados de hematíes con la dilución reducen la concentración de HbS ≤30 %. Considerar el tratamiento con hidroxiurea a dosis de 15-20 mg/kg/d (aumenta la síntesis de la HbF). En casos seleccionados considerar alo-TPH. Terapia específica concomitante de la hipertensión pulmonar.

5. HPN: en la forma clásica (>50 % de la población de granulocitos sin GPI-AP; se presenta hemólisis intravascular evidente) es necesario el tratamiento en aquellos pacientes que presenten síntomas de importancia clínica y complicaciones. El tratamiento de elección es eculizumab o ravulizumab. El único método terapéutico que permite la curación completa (erradicar el clon de HPN) es el alo-TPH. Si ocurren complicaciones trombóticas → tratamiento estándar, profilaxis secundaria con AVK, profilaxis primaria con heparina. Durante el período de hemólisis grave valorar la administración de prednisona 40-60 mg/d VO. En enfermos con anemia moderada o grave considerar el tratamiento con danazol 200-600 mg/d en 3 dosis divididas. En las formas no clásicas el manejo depende de la coexistencia de un síndrome de insuficiencia medular (anemia aplásica →Anemia aplásica, SMD →Síndromes mielodisplásicos).