Leucemia linfocítica crónica (LLC)

Referencias bibliográficas básicas

DEFINICIÓN Y ETIOPATOGENIA Arriba

Enfermedad neoplásica de los linfocitos B morfológicamente maduros que se localiza en sangre, médula ósea, tejido linfático y otros órganos. Etiología desconocida. Es la forma más común de leucemia en adultos en Europa y América del Norte. La edad media de aparición de la enfermedad es de 72 años. Puede tener agregación familiar.

CUADRO CLÍNICO E HISTORIA NATURAL Arriba

En la mitad de los pacientes en el momento del diagnóstico no hay síntomas (diagnóstico casual de linfocitosis en hemograma de rutina).

1. Síntomas: síntomas inespecíficos (generales, 3 primeros son los denominados síntomas B, en un 5-10 % de los pacientes), pérdida de peso de ≥10 % en los últimos 6 meses, fiebre (temperatura >38 °C) que persiste ≥2 semanas (sin infección acompañante), sudoración excesiva sobre todo por la noche sin infección asociada que persiste >2 semanas, debilidad significativa (≥2 en la escala de las capacidades ECOG), fatiga excesiva, y sensación de saciedad abdominal, dolor abdominal (síntomas relacionados a esplenomegalia).

2. Signos: adenopatías (en 50-90 %), esplenomegalia (en 25-55 %), hepatomegalia (en 15-25 %), aumento de otros órganos linfáticos (anillo de Waldeyer, amígdalas), compromiso de órganos extralinfáticos (generalmente piel en <5 %).

3. Complicaciones: infecciones y citopenias autoinmunes, sobre todo anemia hemolítica autoinmune y trombocitopenia inmune.

4. Linfoma de linfocitos pequeños (LLP): es una forma poco frecuente y no leucémica de LLC (idéntica morfológica e inmunofenotípicamente), que se caracteriza por un aumento de ganglios linfáticos y/o bazo, con linfocitosis en sangre periférica <5000/µl, sin citopenias causadas por la infiltración medular.

5. Historia natural: muy diferenciada. En la mayoría de los casos, después de una fase de curso leve, la enfermedad puede progresar a complicaciones graves y a la muerte (en 5-10 años). En <30 % de los enfermos curso leve, con una supervivencia de 10-20 años. En estos casos la muerte habitualmente se relaciona con la progresión de la LLC o con infecciones. La enfermedad puede tener desde el principio un curso agresivo y llevar a la muerte en 2-3 años. En 2-3 % de los casos se produce la transformación a un linfoma más agresivo (síndrome de Richter). Se debe sospechar la transformación en aquellos casos con aumento asimétrico de los ganglios linfáticos de rápida progresión, infiltración de órganos extraganglionares atípicos, aparición de síntomas generales, de gran aumento repentino de la actividad de LDH en el suero, o de hipercalcemia.

DIAGNÓSTICO Arriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma: linfocitosis (>5000/µl, promedio ~30 000/µl), con predominio de linfocitos pequeños, morfológicamente maduros con núcleos característicos y las denominadas sombras de Gumprecht. La anemia y trombocitopenia que aparecen en las formas avanzadas se deben al desplazamiento de la hematopoyesis normal por el clon leucémico, en el resto de los estadios es consecuencia de un mecanismo autoinmune.

2. Aspirado y biopsia de médula ósea: celularidad medular normal o aumentada, aumento del porcentaje de linfocitos (en general >30 % linfocitos).

3. Estudio inmunofenotípico de sangre o médula: característica expresión de los antígenos de la línea B (CD19, CD22), CD23 y CD 5 

4. Estudio citogenético y molecular: no existe una aberración citogenética característica de la LLC. Antes de cada nueva línea de tratamiento se recomienda el estudio de los linfocitos circulantes con la técnica FISH encaminada a la detección de las anomalías más frecuentes con importancia pronóstica: del(13q), trisomía 12, del(11q), del(17p). La presencia de del(17p) y/o mutación del gen TP53 indican un pronóstico desfavorable y la refractariedad a la inmunoquimioterapia estándar.  

5. Otros estudios: test de Coombs directo positivo (en 35 %), hipogammaglobulinemia (en ~8 %).

Criterios diagnósticos

1) Linfocitosis en sangre periférica ≥5000/µl con predominio de linfocitos pequeños y morfológicamente maduros.

2) Confirmación de la clonalidad de los linfocitos B circulantes con inmunofenotipo característico por citometría de flujo de sangre periférica (→más arriba).

El diagnóstico del LLP se establece según el estudio histológico de los ganglios linfáticos.

Diagnóstico diferencial

Linfocitosis B monoclonal (presencia de un clon de células B, cuyo número es inferior a 5000/µl, y asintomática, con posible progresión a LLC), otros linfomas de células B pequeñas, otras causas de linfocitosis.

Valoración del pronóstico

El curso de la enfermedad puede predecirse sobre la base del grado de progresión según la clasificación de Rai →tabla 12-1 o de Binet →tabla 12-2. Entre otros factores pronósticos se encuentran: tipo de infiltración medular, leucocitosis, tiempo de duplicación de los leucocitos, y de los marcadores séricos (incluido LDH), citogenéticos y moleculares.

TRATAMIENTO Arriba

Tratamiento antineoplásico

Indicaciones para comenzar el tratamiento

1) síntomas generales (incluidos los denominados síntomas B)

2) anemia o trombocitopenia secundarias a la infiltración de la médula ósea, anemia hemolítica o trombocitopenia, causadas por autoinmunización: resistentes a los glucocorticoides y a otro tipo de tratamiento estándar (→más adelante)

3) linfadenopatía grande (>10 cm), progresiva o sintomática, o esplenomegalia significativa (>6 cm debajo del reborde costal), o progresiva o sintomática

4) gran linfocitosis (habitualmente >500 000/µl), que causa síntomas de leucostasis o rápidamente progresiva (>50 % a lo largo de 2 meses); tiempo de duplicación del recuento de linfocitos <6 meses (en caso de linfocitosis inicial >30 000/µl)

5) estadio clínico III o IV según Rai, estadio A con evidencia de progresión, B y C según Binet.

La decisión sobre el método de tratamiento dependerá de la edad del enfermo y de su grado de actividad, de la presencia de enfermedades concomitantes, presencia de del(17p) o mutación del gen TP53, del tratamiento recibido con anterioridad, de la disponibilidad de medicamentos, así como de las preferencias del paciente.

2. Tratamiento de primera línea: análogos de purinas (fludarabina, cladribina, pentostatina) en monoterapia o regímenes combinados (en pacientes jóvenes o mayores, sin importantes enfermedades concomitantes, se recomienda FCR [fludarabina, ciclofosfamida, rituximab] o CCR [cladribina, ciclofosfamida, rituximab] cada 28 días), clorambucilo combinado con un anticuerpo anti-CD20 (rituximab, obinutuzumab, ofatumumab) o eventualmente en monoterapia recomendado para personas mayores o con enfermedades concomitantes, bendamustina combinada con rituximab o eventualmente en monoterapia (en pacientes mayores, sin comorbilidades importantes, que no se califican para el tratamiento con FCR). En el caso de enfermos con deleción 17p o mutación del TP53 → ibrutinib (inhibidor de la cinasa de Bruton).

3. Tratamiento en caso de recidiva o ineficacia del tratamiento de primera línea:

1) recidiva o progresión al cabo de 12-24 meses desde la finalización de la monoterapia o de 24-36 meses después de terminar la inmunoquimioterapia → repetir el tratamiento de primera línea

2) recidiva o progresión en un tiempo más corto → elegir otra opción de manejo que la anterior: análogos de purinas en combinación con ciclofosfamida y rituximab (también FCR a dosis reducidas), bendamustina en monoterapia o en combinación con rituximab (BR) u ofatumumab, alemtuzumab en monoterapia o en combinación con un análogo de purinas o con rituximab, dosis altas de metilprednisolona en monoterapia o junto con rituximab (en enfermos resistentes a los análogos de purinas), inhibidores de tirosina-cinasas (ibrutinib o idelalizib en combinación con rituximab), monoterapia con un anticuerpo anti-CD20, venetoclax (en enfermos con resistencia o intolerancia a los inhibidores de la tirosina-cinasa).

4. Resistencia a los análogos de purinas o presencia de la deleción 17p o de una mutación del TP53: considerar el alo-TPH.

Tratamiento de soporte

1. Profilaxis de las infecciones: vacunación contra influenza, el neumococo y Haemophilus influenzae tipo B; aciclovir y cotrimoxazol en pacientes tratadas con análogos de purinas, idelalizib o alemtuzumab. En pacientes con hipogammaglobulinemia (<500 mg/dl) e infecciones respiratorias de repetición que requieran antibioticoterapia iv. y/o ingreso hospitalario, considerar inmunoglobulina endovenosa (IG-IV) o inmunoglobulina subcutánea (IG SC)

2. Tratamiento de las citopenias autoinmunes: glucocorticoides. Tratamiento de segunda línea: esplenectomía, IG-IV, fármacos inmunosupresores, rituximab →cap. 15.1.6, cap. 15.19.2.

3. Profilaxis del síndrome de lisis tumoralcap. 23.2.6.

OBSERVACIÓNArriba

La LLC es una enfermedad incurable, por eso después del diagnóstico los enfermos deberían someterse a observación periódica para detectar su progresión y establecer indicaciones para el tratamiento. En enfermos que no requieren tratamiento se recomiendan visitas de control cada 3-12 meses (exploración física, hemograma de sangre periférica). La valoración citológica y/o histológica de la médula está indicada solamente en aquellos enfermos que no tienen causa clara de citopenia. La biopsia del ganglio linfátio debe realizarse en enfermos con sospecha de transformación en el síndrome de Richter. En la mayoría de los enfermos las pruebas de imagen no tienen indicación, sin embargo, se recomiendan (TC, PET) en caso de sospecha de un síndrome de Richter o de una neoplasia secundaria.

PRONÓSTICO Arriba

Tras el tratamiento con clorambucilo la supervivencia a los 10 años es de un 50 %. La combinación de los análogos de purinas con ciclofosfamida y rituximab aporta más remisiones completas y supervivencia, libre de progresión y de tratamiento, más larga. Las causas más frecuentes de fallecimiento son las infecciones. El riesgo de aparición de otros tumores malignos (tumores sólidos o hematológicos) es 2-7 veces más grande que en la población general.

tablasArriba

Tabla 12-1. Sistema de clasificación clínica de LLC según Rai

Estadio

0

I

II

III

IV

Linfocitos

+

+

+

+

+

Adenopatías

+

+/–

+/–

+/–

Espleno- o hepatomegalia

+

+/–

+/–

Anemia (Hb <11 g/dl)

+

+/–

Trombocitopenia (<100 000/µl)

+

Mediana de supervivencia (años)

>10

>8

>8

6,5

6,5

A partir de: Blood, 1975, 46: 219 y Ann. Oncol., 2005; 16 (supl.1): i50-i51.

Tabla 12-2. Sistema de clasificación clínica de LLC según Binet

Estadio

% de pacientesa

Características clínicas y hematológicas

Mediana de supervivencia (años)

A

60

<3 áreas linfoides afectadasa

>10

B

30

≥3 áreas linfoides afectadasa

>8

C

10

Anemia (Hb <10 g/dl) o trombocitopenia (<100 000/µl)

>6,5

a Incluyen 5 áreas linfoides: adenopatías (uni- o bilaterales) cervicales, axilares, inguinales, esplenomegalia, hepatomegalia.

A partir de: Cancer, 1977; 40: 855 y Ann. Oncol., 2015; 26 (supl. 5): v78-v84.