Leucemia linfocítica crónica

Definición y etiopatogeniaArriba

La leucemia linfocítica crónica (LLC) es una enfermedad neoplásica indolente de linfocitos B morfológicamente maduros que se encuentran en la sangre, médula ósea, tejido linfático y en otros órganos. Etiología desconocida. Es la forma más común de leucemia en adultos en Europa y América del Norte. La mediana de edad de aparición de la enfermedad es de 72 años. Puede tener agregación familiar.

Cuadro clínico e historia naturalArriba

Más de la mitad de los pacientes se encuentran asintomáticos al diagnóstico, siendo un hallazgo en un control de salud (solo se constata linfocitosis en un hemograma de rutina).

1. Síntomas. Síntomas inespecíficos (generales, 3 primeros son los denominados síntomas B, en un 5-10 % de los enfermos): pérdida de peso de ≥10 % en los últimos 6 meses, fiebre (>38 °C) que persiste ≥1 mes (sin infección acompañante), sudoración excesiva sobre todo por la noche sin infección asociada que persiste >2 semanas, debilidad significativa (≥2 en la escala de las capacidades ECOG), fatiga excesiva, y sensación de saciedad, dolor abdominal (síntomas relacionados a esplenomegalia).

2. Signos: adenopatías (en 50-90 %) indoloras, a menudo simétricas y localizadas en la región cervical (pueden crecer y reducirse periódicamente de forma espontánea), esplenomegalia (en 25-55 %), hepatomegalia (en 15-25 %), aumento de otros órganos linfáticos (anillo de Waldeyer), compromiso de órganos extralinfáticos (generalmente piel, en <5 %).

3. Complicaciones: infecciones y citopenias autoinmunes, sobre todo anemia hemolítica autoinmune y trombocitopenia inmune, aplasia eritrocítica pura, también angioedema adquirido.

4. Linfoma de linfocitos pequeños (LLP): es una forma poco frecuente y no leucémica de LLC (idéntica morfológica e inmunofenotípicamente), que se caracteriza por adenopatías y/o esplenomegalia, con linfocitosis en sangre periférica <5000/µl, sin citopenias debidas a infiltración medular. En un 20 % de los casos progresa a LLC.

5. Historia natural: muy variable. En la mayoría de los casos, después de una fase de curso indolente la enfermedad progresa, apareciendo complicaciones graves que terminan en la muerte (después de 5-10 años). En <30 % de los enfermos el curso es indolente, con una supervivencia de 10-20 años. En estos casos la muerte suele deberse a la progresión de la LLC o a infecciones. En un menor número de pacientes, la enfermedad puede presentar desde el principio un curso agresivo y llevar a la muerte en 2-3 años. En <10 % de los casos se produce la transformación a un linfoma más agresivo (síndrome de Richter). Se debe sospechar la transformación en los casos con adenopatías asimétricas de rápida progresión, infiltración de órganos extraganglionares atípicos, aparición de síntomas generales, marcado aumento repentino de la LDH sérica, o de hipercalcemia.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de sangre periférica: linfocitosis (>5000/µl, promedio ~30 000/µl), con predominio de linfocitos pequeños, morfológicamente maduros, con núcleos con cromitina condensada. También se observan sombras de Gumprecht, que constituyen linfocitos dañados. También pueden presentarse en un porcentaje bajo células de mayor tamaño, atípicas o prolinfocitos, anemia y trombocitopenia (en las formas avanzadas debido al desplazamiento de la hematopoyesis normal por el clon leucémico o por hiperesplenismo, a veces a consecuencia del tratamiento; en el resto de los estadios debido a un mecanismo autoinmune). Las citopenias por insuficiencia medular son poco frecuentes al diagnóstico.

2. Aspirado y biopsia de médula ósea: celularidad medular normal o aumentada, aumento del porcentaje de linfocitos (en general >30 %). Se debe examinar la médula en casos no concluyentes del estudio inmunofenotípico de sangre, citopenias sin explicación, especialmente antes de iniciar la terapia citotóxica y en caso de citopenias persistentes después del tratamiento.

3. Estudio inmunofenotípico de sangre o médula→ Criterios diagnósticos.

4. Estudio citogenético y molecular: no existe una alteración citogenética característica de la LLC. Previo al inicio de tratamiento y con cada nueva línea terapéutica, se recomienda el estudio de los linfocitos circulantes con la técnica FISH para detectar las anomalías más frecuentes con importancia pronóstica: del(17p), del(13q), trisomía 12, del(11q). La presencia de del(17p) y/o mutación del gen TP53 indican un pronóstico desfavorable y refractariedad a la inmunoquimioterapia estándar. El estatus mutacional del gen IGHV también se relaciona con el pronóstico, asociándose el estatus no mutado a un peor pronóstico.

5. Otras pruebas de laboratorio: test de Coombs directo positivo (en 35 %), hipogammaglobulinemia (en ~8 %), proteína monoclonal (en 5-10 %), resultados de exámenes séricos que indican la presencia de hemólisis en caso de anemia hemolítica autoinmune, hiperuricemia, elevación de LDH sérica (especialmente en estadio avanzado o en caso de progresión).

6. Estudio histológico de adenopatías o de otros tejidos: necesario para el diagnóstico de LLC/LLP si no hay población monoclonal de linfocitos en la sangre periférica o en caso de inmunofenotipo celular atípico. También en caso de adenopatías desproporcionadas o con cuadro clínico de sospecha de transformación.

7. TC de tórax, abdomen y pelvis: en caso de síntomas sugerentes de adenopatías masivas y antes de administrar venetoclax.

Criterios diagnósticos

1) Linfocitosis en sangre periférica ≥5000/µl con predominio de población de linfocitos pequeños morfológicamente maduros que persiste durante ≥3 meses.

2) Confirmación de la clonalidad de las cadenas ligeras (κ o λ) e inmunofenotipo característico de los linfocitos B circulantes (coexpresión de CD19, CD20, CD5 y CD23) por citometría de flujo de sangre periférica.

El diagnóstico del LLP se establece según el estudio histológico de los ganglios linfáticos.

Diagnóstico diferencial

Linfocitosis B monoclonal (presencia de un clon de células B, cuyo número es inferior a 5000/µl, y asintomática, con posible progresión a LLC), otros linfomas de células B pequeñas, otras causas de linfocitosis o de adenopatías.

Valoración del pronóstico

Tradicionalmente, el curso de la enfermedad puede predecirse sobre la base del grado de progresión según la clasificación de Rai →tabla 16.12-1 o de Binet →tabla 16.12-2. Otros factores pronósticos incluyen: tipo de infiltración medular, leucocitosis, tiempo de duplicación de los leucocitos y de los marcadores séricos (incluido LDH), citogenéticos y moleculares. En la actualidad se ha validado el uso del CLL-IPI como score pronóstico que predice supervivencia global a 5 años. Los pacientes se estratifican en 4 grupos de riesgo, utilizando 5 variables (edad, estadio clínico, β2-microglobulina, status mutacional de IGHV, del (17p) / mutaciones del gen TP53).

TratamientoArriba

Tratamiento antineoplásico

Requiere tratamiento la enfermedad activa, sintomática, de progresión rápida o causante de insuficiencia medular. Indicaciones para comenzar el tratamiento (primera y siguientes líneas):

1) síntomas generales (incluidos los denominados síntomas B)

2) anemia (≤10 g/dl) o trombocitopenia (<100 000/µl) secundarias a la infiltración de la médula ósea

3) citopenias autoinmunes refractarias a los glucocorticoides (anemia o trombocitopenia)

4) linfadenopatía significativa (≥10 cm), o progresiva, o sintomática; o esplenomegalia significativa (≥6 cm por debajo del reborde costal), o progresiva o sintomática

5) linfocitosis rápidamente progresiva (≥50 % en 2 meses), tiempo de duplicación del número de linfocitos <6 meses (en caso de linfocitosis inicial <30 000/µl, los enfermos pueden requerir una observación prolongada)

6) afectación sintomática de órganos extraganglionares.

La mayoría de los enfermos obtiene una respuesta parcial o completa después del tratamiento de primera línea. Sin embargo, excepto un pequeño grupo de pacientes curados gracias al alo-TPH, la enfermedad es recurrente y requiere adicionales líneas de tratamiento →tabla 16.12-3. La decisión sobre el método de tratamiento se basa en la consideración de factores clínicos y genéticos/moleculares. El mismo dependerá de la edad del enfermo y de su status performance, de la presencia de enfermedades concomitantes. La presencia de la del(17p) o mutación del gen TP53 y el estatus mutacional de IGHV son los principales determinantes genéticos dado que predicen respuesta al tratamiento. Otras variables a considerar son: los fármacos utilizados (debido a las interacciones), el tratamiento recibido con anterioridad y la calidad de respuesta al mismo, la disponibilidad de medicamentos y su perfil de toxicidad, así como las preferencias del paciente y la adherencia esperada a las indicaciones terapéuticas.      

1. Inmunoquimioterapia. Combinación de 1 o 2 citostáticos con un anticuerpo anti-CD-20 (rituximab, obinutuzumab):

1) análogos de purinas: sobre todo fludarabina (esquema FCR [fludarabina, ciclofosfamida, rituximab]) cada 28 días, normalmente hasta 6 ciclos

2) alquilantes: bendamustina en combinación con rituximab (esquema BR), clorambucilo en combinación con un anticuerpo anti-CD-20.

2. Fármacos de acción molecular orientada (inhibidores de la vía de señalización). Utilizados hasta la progresión de la enfermedad o aparición de una toxicidad no aceptable: ibrutinib 420 mg 1 × d VO, acalabrutinib o venetoclax en combinación con un anticuerpo anti-CD20.

3. Otros esquemas menos frecuentes: metilprednisolona a dosis altas, tratamiento paliativo (p. ej. un anticuerpo anti-CD20 en monoterapia, clorambucilo o glucocorticoide, entre otros).

4. alo-TPH: a considerar en LLC de alto riesgo, que incluye a enfermos resistentes a la inmunoquimioterapia o con recidivas después de este tratamiento, con del(17p) o mutación del TP53, o en caso de progresión/falta de respuesta a inhibidores de la vía de señalización.

Tratamiento de soporte

1. Profilaxis de las infecciones: vacunación contra influenza, neumococo y Haemophilus influenzae tipo B (idealmente antes de iniciar el tratamiento); aciclovir y cotrimoxazol en enfermos tratados con análogos de purinas o idelalisib. En enfermos con hipogammaglobulinemia (<500 mg/dl) e infecciones graves y recurrentes que requieran antibioticoterapia iv. y/o ingreso hospitalario, considerar IGIV mensual o IGSC. Utilizar G-CSF en enfermos sometidos a quimioterapia mielosupresora.

2. Tratamiento de las citopenias autoinmunes: glucocorticoides; en segunda línea rituximab (eventualmente combinado con dexametasona y ciclofosfamida), IGIV, inmunosupresores. Las citopenias resistentes son indicación de tratamiento de la LLC →Anemias hemolíticas, Trombocitopenia inmune.

3. Profilaxis del síndrome de lisis tumoral →Síndrome de lisis tumoral. Considerar sobre todo en pacientes que serán tratados con rituximab o venetoclax y elevada carga tumoral.

ObservaciónArriba

La LLC es una enfermedad incurable, por lo que tras el diagnóstico los enfermos deben ser revisados periódicamente para detectar la progresión y establecer las indicaciones del tratamiento. Tanto en pacientes que finalizan el tratamiento como en los que no lo requieren se recomiendan revisiones cada 3-12 meses (exploración física, hemograma de sangre periférica con diferenciación de leucocitos). La valoración citológica y/o histológica de la médula está indicada solamente en caso de citopenias no aclaradas. La biopsia de los ganglios linfáticos debe realizarse si se sospecha un síndrome de Richter o en caso de dudas diagnósticas en pacientes sin linfocitosis. En la mayoría de los enfermos no están indicados los controles rutinarios con pruebas de imagen. Sin embargo, se recomiendan (TC, PET) si se sospecha un síndrome de Richter o una neoplasia secundaria.

PronósticoArriba

La mediana de tiempo desde el diagnóstico hasta el primer tratamiento es de 5-7 años, y la mediana de supervivencia desde el inicio del tratamiento de 3-8 años y depende de numerosos factores. Las causas más frecuentes de fallecimiento son las infecciones. El riesgo de aparición de otro tumor maligno (tumores sólidos o hematológicos) es 2-7 veces mayor que en la población general.

TABLASArriba