Linfomas no Hodgkin

Definición y etiopatogeniaArriba

Los linfomas no Hodgkin (NHL, linfosarcomas) son un grupo de enfermedades neoplásicas que se caracterizan por una expansión clonal de las células linfoides en diferentes estadios de diferenciación de los linfocitos B normales, más raramente linfocitos T o células citotóxicas naturales (NK). Ocupan el 6.o lugar entre las neoplasias más frecuentes en adultos. La etiología de la mayoría de los NHL es desconocida. Factores con una relación causal demostrada con el desarrollo de la enfermedad: ambientales (exposición a herbicidas y pesticidas, radiación ionizante), obesidad, infecciones virales (virus HTLV-1, VEB, VIH, VHH-8, VHC), infecciones bacterianas (H. pylori), enfermedades autoinmunes, inmunodeficiencias (incluido el tratamiento inmunosupresor tras el trasplante de órganos o de células hematopoyéticas) y quimioterapia previa (sobre todo combinada con radioterapia).

La clasificación histopatológica según la OMS engloba >60 subtipos:

1) leucemia/linfoma linfoblástico de células B o T (LLA/LLB B/T →Leucemias linfoblásticas agudas (LLA))

2) neoplasias de células B maduras: (86 % de los casos)

a) linfomas de linfocitos B pequeños: leucemia linfocítica crónica / linfoma de linfocitos pequeños (LLC/LLP →Leucemia linfocítica crónica), tricoleucemia, linfomas de zona marginal (LZM), linfoma folicular (LF), linfoma linfoplasmocítico / macroglobulinemia de Waldenström (LLP/MW), linfoma de las células del manto (LCM)

b) linfomas de linfocitos B grandes y medianos: linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) y sus variantes, linfomas de linfocitos B de alto grado de malignidad (HGBL), linfoma de Burkitt (LB)

3) neoplasias de células T y NK maduras: linfoma de células T periféricas, sin especificar (LCTP, NOS), leucemia de linfocitos grandes granulares (LGG), micosis fungoide (MF) y otros.

Cuadro clínico e historia naturalArriba

1. Manifestaciones generales: fiebre sin causa aparente, sudoración nocturna o pérdida de peso.

2. Adenopatías: ganglios linfáticos generalmente indoloros, en los que la piel por encima de ellos es normal, de diámetro en general >2 cm, con tendencia a formar paquetes, y de crecimiento en general lento, pudiendo disminuir su tamaño de forma temporal. La presencia de masa de adenopatías de gran tamaño puede provocar síndrome de vena cava superior, derrame pleural, ascitis y edema en miembros inferiores. El aumento rápido del tamaño de los ganglios linfáticos sugiere un NHL de curso agresivo (p. ej. linfoma de Burkitt). Las adenopatías generalizadas son características de linfomas indolentes de células B y de linfomas nodales de células T.

3. Signos y síntomas de tumor extraganglionar: p. ej. dolor abdominal por esplenomegalia o hepatomegalia; ictericia por infiltración hepática. En los linfomas del tracto digestivo: sangrado, síntomas de obstrucción, síndromes de malabsorción. Signos y síntomas relacionados con infiltración de otros órganos (p. ej. piel, SNC).

4. Signos y síntomas de infiltración medular: leucocitosis, menos frecuentemente leucopenia, anemia, trombocitopenia. La anemia puede ser también de enfermedades crónicas, hemolítica autoinmune, o por hemorragia digestiva. Las citopenias pueden deberse a hiperesplenismo.

5. Estadio clínicotabla 16.13-1.

6. Historia natural: para objetivos clínicos y elección del tratamiento se distinguen linfomas

1) De crecimiento lento (indolentes): la mayoría de los linfomas de células B pequeñas (LF, LLC/SLL, LLP/MW, LZM) y solo algunos linfomas de células T (MF, LGG). Se presentan sobre todo en personas mayores y, en general, desde el inicio cursan con adenopatías generalizadas, infiltración de médula ósea y a menudo con afectación del hígado y bazo. Raramente presentan síntomas generales. La progresión es lenta. Los linfomas de crecimiento lento pueden transformarse en linfomas agresivos. Sin tratamiento, la supervivencia oscila desde algunos años hasta más de diez años.

2) Agresivos: linfomas de células B, tales como LDCBG, HGBL, LB, LLB y LCM, la mayoría de los linfomas de células T/NK. La supervivencia sin tratamiento oscila desde algunos hasta más de diez meses.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Estudio histológico e inmunohistoquímico del ganglio linfático u órgano afectado (marcadores pan-B, CD19, CD20, CD22, CD79a, marcadores pan-T: CD2, CD3, CD7.

2. Búsqueda de localización ganglionar y extraganglionar de la enfermedad: PET-TC (en caso de NHL captadora de FDG), TC con contraste de tórax, abdomen y pelvis (adicionalmente en caso de NHL captadora de FDG y como prueba de imagen única en linfomas poco captadora de FDG [LLC/LLP, LLP/MW, LZM]), aspirado y biopsia de médula ósea (en todos los casos excepto LDCBG con afectación de la médula ósea en PET-TC). Pueden ser necesarias pruebas endoscópicas, análisis del líquido cefalorraquídeo, RMN craneal y otros test, dependiendo de los síntomas.

3. Pruebas de laboratorio: hemograma de sangre periférica, análisis bioquímicos (incluidos los indicadores de la función renal y hepática, actividad de LDH, concentración de β2-microglobulina), electroforesis de proteínas séricas y concentración de inmunoglobulinas (en caso de NHL lentos), prueba de antiglobulina directa, pruebas dirigidas a detección de infección por VIH, VHB, VHC, VEBCMV.

4. ECG, ecocardiografía: en todo enfermo en el que se plantee la administración de antraciclinas o de radioterapia mediastínica.

5. Citometría de flujo: se realizan en casos de diagnóstico dudoso.

6. Pruebas citogenéticas y moleculares: permiten valorar la clonalidad de las células linfoides e identificar las alteraciones genéticas características para el subtipo dado de linfoma (p. ej. MYCBCL2BCL6 en HGBL), por inmunohistoquimica o FISH (hibridización in situ con fluorescencia). Las alteraciones citogenéticas que acompañan a linfomas de células B suelen ser translocaciones equilibradas de los oncogenes hacia los loci que regulan las inmunoglobulinas (en el cromosoma 14, entre otros), p. ej. t(11;14) en LCM, t(14;18) en LF o t(8;14) en LB.

Criterios diagnósticos

El diagnóstico se establece mediante los datos obtenidos en el examen histológico e inmunohistoquímico del ganglio linfático entero o de una muestra del órgano afectado.

Diagnóstico diferencial

Otras causas de los síntomas generales, adenopatías →Linfadenopatía, esplenomegalia →Esplenomegalia.

TratamientoArriba

La elección del método de tratamiento depende del tipo histopatológico, del estadio clínico del linfoma y de la presencia de determinados factores pronósticos al inicio de la enfermedad (→tabla 16.13-2), así como del estado general del enfermo (→tabla 16.13-3) y de las enfermedades concomitantes.

Tratamiento de los linfomas de crecimiento lento

1. Generalmente (en un 85 % de los casos) la enfermedad está avanzada desde el principio (grado III/IV), y no existe una terapia que ofrezca posibilidades de curación. Una excepción es una localización limitada (grado I/II), en la que a veces se observa regresión espontánea de la enfermedad o es posible la curación con erradicación del agente etiológico con antibióticos (p. ej. H. pylori en el curso del linfoma MALT gástrico), resección quirúrgica del foco primario del linfoma (p. ej. esplenectomía en el LZM esplénico), radioterapia de algunos LF limitados y alo-TPH en casos justificados. En casos que no requieren iniciar el tratamiento de manera inmediata se debe observar al paciente y abstenerse de comenzar la terapia hasta la progresión de la enfermedad.

Indicaciones para iniciar la terapia: aparición de signos y síntomas generales de la enfermedad, crecimiento importante de los nódulos linfáticos o de las vísceras (hígado o bazo), infiltración medular significativa, así como localización clínicamente “maligna” del linfoma (p. ej. en el SNC, en el anillo de Waldeyer, en el tracto digestivo). Opciones terapéuticas: monoterapia con rituximab, tratamiento combinado de un anticuerpo monoclonal anti-CD20 (rituximab, obinutuzumab) con un fármaco alquilante (clorambucilo o ciclofosfamida), con esquema CVP o CHOP (de preferencia en enfermos en buena condición, con una enfermedad más agresiva). Tras conseguir una remisión al menos parcial, se recomienda tratamiento de mantenimiento con un anticuerpo anti-CD20. En los demás casos, se recomienda observar al enfermo hasta la progresión del linfoma.

2. Linfomas primarios de la piel: radiación local con luz ultravioleta, fotoquimioterapia PUVA, tratamiento sistémico complementado con fotoféresis.

Tratamiento de linfomas agresivos

1. Tratamiento de elección: iniciar quimioterapia cuanto antes (p. ej. CHOP), en combinación con rituximab (en NHL de células B) y, eventualmente, un fármaco de acción molecular orientada y/o radiación adyuvante en la región de la localización primaria del linfoma. Profilaxis de la afectación del SNC en casos específicos de linfomas de células B con factores de riesgo.

2. Tratamiento en caso de resistencia o recaída: se administra quimioterapia alternativa y/o fármacos de acción molecular orientada, o eventualmente radiación de las regiones con restos del tejido activo del linfoma y auto-TPH.

Tratamiento de soporte

1. Profilaxis y tratamiento de náuseas y vómitosNáuseas y vómitos.

2. Profilaxis y tratamiento del síndrome de lisis tumoralSíndrome de lisis tumoral.

3. Tratamiento de la fiebre neutropénica (administración de G-CSF) →Fiebre neutropénica.

4. Tratamiento de las emergencias médicas (p. ej. del síndrome de vena cava superior →Síndrome de vena cava superior, o de la presión intracraneal aumentada →Accidente cerebrovascular).

PronósticoArriba

Depende del subtipo de linfoma. Linfomas de crecimiento lento: las remisiones son frecuentes (>50 %), pero a corto plazo (hasta unos años), curaciones esporádicas. Es típico un curso crónico con recidivas repetidas, la mediana de supervivencia total es de 8-10 años. Linfomas agresivos: remisiones completas en >60 % de los tratados, curación en un 40-50 %. El porcentaje de supervivencia a largo plazo suele ser mayor en caso de los linfomas de células B más agresivos (p. ej. LB, LPMB). Los resultados del tratamiento son peores en ancianos y personas con importantes comorbilidades que limitan el uso de esquemas de quimioterapia intensivos.

TABLASArriba

Tabla 16.13-1. Valoración de la estadificación de linfomas primariamente ganglionares (Lugano 2014), clasificación de Ann Arbor modificada

Estadio

Característica

I

1 ganglio linfático o 1 región linfática, o 1 alteración extraganglionar única sin afectación de ganglios linfáticos

IIa

≥2 regiones ganglionares en un lado de diafragma o grado I o II para alteraciones ganglionares con afectación limitada de un órgano extraganglionar por continuidad

III

Ganglios linfáticos a ambos lados del diafragma o ganglios linfáticos por encima del diafragma con afectación simultánea del bazo

IV

Afectación de un órgano extralinfático no por contigüidad con los ganglios linfáticos afectados

Las amígdalas, el anillo de Waldeyer y el bazo se consideran tejido ganglionar.

Además, en el linfoma de Hodgkin: A — síntomas generales ausentes; B — síntomas generales presentes: fiebre (>38 °C) sin causa evidente, sudoración nocturna o pérdida de >10 % de la masa corporal en los últimos 6 meses.

a Grado II masivo — grado II como más arriba y una alteración ganglionar voluminosa (bulky), es decir, una alteración ganglionar aislada de ≥10 cm de diámetro o que presenta >1/3 del ensanchamiento mediastínico valorado por TC a cada nivel de la columna vertebral torácica.

A partir de: J. Clin. Oncol., 2014; 32: 3059-3067

Tabla 16.13-2. Índice pronóstico internacional de linfomas no Hodgkin

Índice pronóstico internacional (IPI) de linfomas no Hodgkin agresivos

Factor pronóstico

Variables

Edad del enfermo

≤60 años vs. >60 años

Actividad del enfermo según criterios ECOG (→tabla 16.13-3)

<2 vs. ≥2

Estadio clínico de linfoma (→tabla 16.13-1)

I/II vs. III/IV

Número de localizaciones extraganglionares del linfoma

≤1 vs. >1

Actividad de LDH en suero

≤normalidad vs. >normalidad

Grupos de riesgo

Número de factores de mal pronóstico

Bajo

≤1

Intermedio bajo

2

Intermedio alto

3

Alto

≥4

Índice pronóstico internacional (FLIPI) para linfomas no Hodgkin de crecimiento lento

Factor pronóstico

Variables

Edad del enfermo

>60 años

Número de localizaciones ganglionares del linfoma

>4

Estadio clínico de linfoma (→tabla 16.13-1)

III/IV

Concentración de hemoglobina

<12 g/dl

Actividad de LDH en el suero

>normalidad

Grupos de riesgo

Número de factores de mal pronóstico

Bajo

≤1

Intermedio

2-3

Alto

4-5

Tabla 16.13-3. Escala de actividad según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)

Grado de actividad

Definición

0

Actividad normal, capacidad conservada de realizar todas las actividades sin restricción

1

Presencia de síntomas de la enfermedad, capacidad para andar y realizar trabajos ligeros

2

Capacidad de cuidarse, incapacidad de trabajar, necesidad de permanecer en cama durante ≤50 % del día

3

Capacidad limitada de cuidarse, necesidad de permanecer en cama durante >50 % del día

4

Necesidad de permanecer en cama todo el día y necesidad de ayuda continua

5

Muerte