Linfomas no Hodgkin (NHL)

Referencias bibliográficas básicas

DEFINICIÓN Y ETIOPATOGENIA Arriba

Grupo de enfermedades neoplásicas que se caracteriza por una expansión clonal de las células linfoides que se corresponden con diferentes estadios de diferenciación de los linfocitos B normales, más raramente linfocitos T o células NK. Ocupan la 6.a posición entre neoplasias más frecuentes en adultos. La etiología de la mayoría de los NHL es desconocida. Hay factores que tienen demostrada una relación casual con el desarrollo de la enfermedad: ambientales (exposición a sustancias químicas, herbicidas y pesticidas, benceno, radiación ionizante), infecciones virales (virus HTLV-1, VEB, VIH, VHH-8, VHC), infecciones bacteriana (H. pylori), enfermedades autoinmunes, inmunodeficiencias (entre ellas el tratamiento con inmunosupresores tras trasplante de órganos o de células hematopoyéticas), quimioterapia previa (sobre todo combinada con radioterapia).

La clasificación histopatológica según la OMS engloba >60 subtipos:

1) leucemia/linfoma linfoblástico de células B o T (LLA/LLB B/T) →cap. 15.3

2) neoplasias de células B maduras:

a) linfomas de linfocitos B pequeños: leucemia linfocítica crónica / linfoma de linfocitos pequeños (LLC/LLP →cap. 15.12), tricoleucemia, linfomas de zona marginal, linfoma folicular, linfoma linfoplasmocítico / macroglobulinemia de Waldenström, linfoma de las células del manto

b) linfomas de linfocitos B grandes y medianos: linfoma difuso de linfocitos B grandes y sus variantes, linfomas de linfocitos B de alto grado de malignidad (HGBL), linfoma de Burkitt

3) neoplasias de linfocitos T y NK maduros: linfoma periférico de células T, sin otra especificación, leucemia de linfocitos grandes granulares, micosis fungoide y otros.

CUADRO CLÍNICO E HISTORIA NATURAL Arriba

1. Signos y síntomas generales: fiebre sin causa aparente, sudoración nocturna o pérdida de peso.

2. Adenopatías: ganglios linfáticos, generalmente indoloros, en los que la piel por encima de ellos es normal, de diámetro en general >2 cm, con tendencia a formar paquetes, y que generalmente crecen lentamente, pudiendo disminuir su tamaño de forma temporal. Una masa grande de adenopatías puede ser causa de un síndrome de la vena cava superior, del acúmulo de líquido en la cavidad pleural, ascitis y de edema de los miembros inferiores. Un aumento rápido de ganglios linfáticos sugiere un NHL de curso agresivo (p. ej. linfoma de Burkitt).

3. Signos y síntomas que indican la presencia del tumor en localización extraganglionar: p. ej. dolor abdominal secundarios a esplenomegalia o hepatomegalia; ictericia producida por la infiltración del hígado. En el curso de los linfomas que se desarrollan en el tracto digestivo: sangrados, síntomas de obstrucción, síndromes de malabsorción. Signos y síntomas relacionados con infiltración de otros órganos (p. ej. piel, SNC).

4. Signos y síntomas de infiltración medular: leucocitosis, menos frecuentemente leucopenia, anemia, trombocitopenia. La anemia puede ser también de enfermedades crónicas, hemolítica autoinmune, o a causa de sangrado del tracto digestivo. Las citopenias pueden estar causadas por el hiperesplenismo.

5. Estadio clínico tabla 13-1.

6. Historia natural: para objetivos clínicos y elección del tratamiento se distinguen linfomas

1) De crecimiento lento (indolentes): la mayoría de los linfomas de células B pequeñas (LLC/SLL, linfoma linfoplasmático / macroglobulinemia de Waldenström, linfoma de zona marginal) y solo algunos linfomas de células T (micosis fungoide). Se presentan sobre todo en personas mayores y, en general, desde el inicio cursan con adenopatías generalizadas, infiltración de la médula ósea y a menudo con afectación del hígado y el bazo. Raramente hay presencia de síntomas generales. Los linfomas de crecimiento lento pueden transformarse en linfomas agresivos. Los enfermos sobreviven sin tratamiento un tiempo que oscila desde algunos años hasta más de diez años.

2) Agresivos: linfomas de células B, linfoma difuso de linfocitos B grandes y linfoma de las células del manto, la mayoría de los linfomas de células T. El tiempo de supervivencia sin tratamiento es de algunos meses.  

3) Muy agresivos: LLA/LLB, linfoma de Burkitt. Los enfermos sobreviven sin tratamiento desde algunas semanas hasta más de diez semanas.

DIAGNÓSTICO Arriba

Exploraciones complementarias

1. Estudio histológico e inmunohistoquímico del ganglio linfático u órgano afectado (marcadores pan-B, CD19, CD20, CD22, CD79a, marcadores pan­T: CD2, CD3, CD7).

2. Búsqueda de la localización ganglionar y extraganglionar de la enfermedad: PET-TC (en caso de NHL captantes de FDG), TC con contraste de tórax, abdomen y pelvis (adicionalmente en caso de NHL captantes de FDG y como prueba de imagen única en linfomas poco captantes de FDG [LLC/LLP, linfoma linfoplasmocítico/macroglobulinemia de Waldenström, linfoma de la zona marginal]), aspirado y biopsia de médula ósea (en todos los casos excepto linfoma difuso de célula grande con afectación de la médula ósea en PET-TC). Pueden ser necesarias pruebas endoscópicas, análisis del líquido cefalorraquídeo y otros test, dependiendo de los síntomas.

3. Pruebas de laboratorio: hemograma de sangre periférica, análisis bioquímicos (incluidos los indicadores de la función renal y hepática, actividad de LDH, concentración de β2–microglobulina), electroforesis de proteínas séricas y concentración de inmunoglobulinas (en caso de NHL lentos), prueba de antiglobulina directa pruebas dirigidas a detección de infección por VIH, VHB, VHC, VEB y CMV.

4. ECG, ecocardiografía: en todo enfermo en el que se plantee la administración de antraciclinas.

5. Citometría de flujo: se realizan en casos de diagnóstico dudoso.

6. Pruebas citogenéticas y moleculares: permiten valorar la clonalidad de las células linfoides e identificar de las alteraciones genéticas características para el subtipo dado de linfoma (p. ej. MYCBCL2BCL6 en HGBL).

Criterios diagnósticos

El diagnóstico se establece a base de los datos obtenidos en el examen histológico e inmunohistoquímico del ganglio linfático entero o de un fragmento del órgano afectado.

Diagnóstico diferencial

Otras causas de los síntomas generales, adenopatías →cap. 1.27, esplenomegalia →cap. 1.18.

TRATAMIENTO Arriba

La elección del método de tratamiento depende del tipo histopatológico, del estadio clínico del linfoma y de la presencia de determinados factores pronósticos al inicio de la enfermedad (→tabla 13-2), así como de la actividad del enfermo (→tabla 13-3) y de las enfermedades concomitantes.

Tratamiento de los linfomas de crecimiento lento

1. En una gran mayoría de los linfomas de crecimiento lento el proceso neoplásico está avanzado desde el principio (grado III/IV), y no existe una terapia que ofrezca posibilidades de curación. Una excepción es una localización limitada (grado I/II), en la que a veces se observa una regresión espontánea de la enfermedad o es posible una curación con erradicación del agente etiológico con antibióticos (p. ej. Helicobacter pylori en el curso del linfoma MALT gástrico) y/o resección quirúrgica del foco primario del linfoma (p. ej. bazo en el curso del MZL esplénico), eventualmente con radioterapia.

Indicaciones para iniciar la terapia: aparición de signos y síntomas generales de la enfermedad, crecimiento importante de los nódulos linfáticos o de las vísceras (hígado o bazo), infiltración medular significativa, así como localización clínicamente “maligna” del linfoma (p. ej. en el SNC, en el anillo de Waldeyer, en el tracto digestivo). Opciones terapéuticas: monoterapia con rituximab, tratamiento combinado (inmunoquimioterapia) con rituximab con un fármaco alquilante (clorambucilo o ciclofosfamida), bendamustina, con esquema CVP o CHOP (de preferencia en enfermos en buena condición, con una enfermedad más agresiva). Después de alcanzar una remisión por lo menos parcial se recomienda un tratamiento de soporte con rituximab a dosis de 375 mg/m2 cada 8 semanas durante 2 años siguientes en enfermos tratados anteriormente con inmunoquimioterapia, o 4 administraciones en enfermos tratados anteriormente con rituximab en monoterapia (p. ej. R-CVP [rituximab, ciclofosfamida, vincristina, prednisona]). En los demás casos donde no se cumplan criterios de tratamiento, se recomienda monitorizar al enfermo hasta la progresión del linfoma.

2. Linfomas primarios de la piel: radiación local con la luz ultravioleta, fotoquimioterapia PUVA, quimioterapia con fotoféresis adyuvante, bexaroteno.

Tratamiento de linfomas agresivos

1. Tratamiento de elección: iniciar la quimioterapia multifármaco cuanto antes (p. ej. CHOP), en combinación con rituximab (en NHL de células B) y/o radiación adyuvante en la región de la localización primaria del linfoma. En el grupo de alto riesgo (NHL de células T, linfoma del manto y linfoma de alto grado de células B que realizaron quimioterapia de inducción intensiva) considerar auto-TPH.

2. Tratamiento en caso de resistencia o recaída: administrar quimioterapia alternativa o eventualmente radiación de las regiones con restos del tejido activo del linfoma y auto-TPH.

Tratamiento de linfomas muy agresivos

1. Linfoma de Burkitt: inmunoquimioterapia intensiva (p. ej. esquema R-CODOX-M y R-IVAC). Dicho tratamiento requiere una prevención previa del síndrome de lisis tumoral →cap. 23.2.6, se debe también realizar profilaxis de lesiones en el SNC.

2. LLA/LLBcap. 15.3.

PRONÓSTICO Arriba

Depende del tipo de linfoma. Linfomas de crecimiento lento: las remisiones son frecuentes (>50 %), pero a corto plazo (hasta unos años), curaciones esporádicas. Linfomas agresivos: remisiones completas en >60 % de los tratados, curación en un 40-50 %.

tablasArriba

Tabla 13-1. Valoración de la estadificación de linfomas primariamente ganglionares según la clasificación (Lugano 2014), clasificación de Ann Arbor modificada

Estadio

Característica

I

1 ganglio linfático o 1 región linfática, o 1 alteración extraganglionar única sin afectación de ganglios linfáticos

IIa

≥2 regiones ganglionares en un lado de diafragma o grado I o II para alteraciones ganglionares con afectación limitada de un órgano extraganglionar por continuidad

III

Ganglios linfáticos a ambos lados del diafragma o ganglios linfáticos por encima del diafragma con afectación simultánea del bazo

IV

1 órgano extralinfático no por continuidad con los ganglios linfáticos afectados

Las amígdalas, el anillo de Waldeyer y el bazo se consideran tejido ganglionar.

Además, en el linfoma de Hodgkin: A — síntomas generales ausentes; B — síntomas generales presentes: fiebre (>38 °C) sin causa evidente, sudoración nocturna o pérdida de >10 % de la masa corporal en los últimos 6 meses.

a Grado II masivo — grado II como más arriba y una alteración ganglionar voluminosa (bulky), es decir una alteración ganglionar aislada de ≥10 cm de diámetro o que presenta >1/3 del ensanchamiento mediastínico valorado por TC a cada nivel de la columna vertebral torácica. 

A partir de: J. Clin. Oncol., 2014; 32: 3059-3067.

Tabla 13-2. Índice pronóstico internacional de linfomas no Hodgkin

Índice pronóstico internacional (IPI) de linfomas no Hodgkin agresivos

Factor pronóstico

Variables

Edad del enfermo

≤60 años vs. >60 años

Actividad del enfermo según criterios ECOG (→tabla13-3)

<2 vs. ≥2

Estadio clínico de linfoma (→tabla13-1)

I/II vs. III/IV

Número de localizaciones extraganglionares del linfoma

≤1 vs. >1

Actividad de LDH en suero

≤normalidad vs. >normalidad

Grupos de riesgo

Número de factores de mal pronóstico

Bajo

≤1

Intermedio bajo

2

Intermedio alto

3

Alto

≥4

Índice pronóstico internacional (FLIPI) para linfomas no Hodgkin de crecimiento lento

Factor pronóstico

Variables

Edad del enfermo

>60 años

Número de localizaciones ganglionares del linfoma

>4

Estadio clínico de linfoma (→tabla 13-1)

III/IV

Concentración de hemoglobina

<12 g/dl

Actividad de LDH en suero

>normalidad

Grupos de riesgo

Número de factores de mal pronóstico

Bajo

≤1

Intermedio

2-3

Alto

4-5

Tabla 13-3. Escala de actividad según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)

Grado de actividad

Definición

0

Actividad normal, capacidad conservada de realizar todas las actividades sin restricción

1

Presencia de síntomas de la enfermedad, capacidad conservada de andar y realizar trabajos ligeros

2

Capacidad de cuidarse, incapacidad de trabajar, necesidad de permanecer encamado durante ≤50 % del día

3

Capacidad limitada de cuidarse, necesidad de permanecer encamado durante >50 % del día

4

Encamamiento permanente y necesidad de ayuda continua

5

Muerte