Definición y etiopatogeniaArriba
La linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH; síndrome hemofagocítico) es un estado de hiperinflamación (activación excesiva del sistema inmune) con hiperferritinemia, con diversos factores desencadenantes. La LHH primaria (familiar) se presenta principalmente en niños (<25 % de los casos de LHH), y se debe a una disfunción genética de las células NK y linfocitos T citotóxicos. La LHH secundaria (adquirida) se debe a una "parálisis" de las células mencionadas inducida por otra enfermedad o por fármacos, a menudo en personas con predisposición genética. La liberación gradual de citoquinas no consigue estimular con éxito a las células NK y linfocitos T citotóxicos, produciéndose cambios metabólicos y orgánicos.
Causas:
1) neoplasia maligna (la causa más frecuente en adultos; especialmente linfomas)
2) infección (con mayor frecuencia VEB)
3) enfermedades autoinmunes (principalmente en enfermos con enfermedad de Still y LES), bajo la forma del denominado síndrome de activación macrofágica (SAM) →Lupus eritematoso sistémico (LES), que se diferencia de la LHH típica por presentar, entre otras cosas, una concentración alta de proteína C-reactiva en plasma
4) LHH yatrogénica, como efecto adverso del trasplante de órgano o de células hematopoyéticas, o de inmunoterapia (síndrome de liberación de citoquinas [SLC])
5) casos idiopáticos.
Cuadro clínicoArriba
Fiebre persistente y hepatoesplenomegalia, a veces signos de diátesis hemorrágica, palidez y/o ictericia, edemas, exantema eritematoso, macular o vesicular (puede ser hemorrágico), diarrea, exudados en las cavidades corporales, insuficiencia respiratoria, adenopatías y síntomas y signos de la afectación del SNC.
DiagnósticoArriba
Exploraciones complementarias
1. Pruebas de laboratorio:
1) hemograma con estudio citológico del frotis: pancitopenia o bicitopenia (generalmente con linfopenia)
2) pruebas bioquímicas de sangre: →Criterios diagnósticos, además hiperbilirrubinemia, aumento de la ALT, AST y de LDH, hipoproteinemia, hiponatremia
3) a veces alteraciones de la hemostasia correspondientes a CID →Coagulación intravascular diseminada
4) examen del líquido cefalorraquídeo (LCR): en >50 % de los casos pleocitosis y/o hiperproteinorraquia.
2. Examen morfológico: se pueden detectar células hemofagocíticas en la médula ósea, bazo, ganglios linfáticos, a veces también en otros órganos o en el LCR (en casos de afectación del SNC). Son macrófagos que contienen en su citoplasma eritrocitos fagocitados, y a veces también otras células (p. ej. leucocitos, plaquetas) o sus fragmentos. Las células hemofagocíticas no son específicas de la LHH.
3. Otras pruebas: para el diagnóstico diferencial →más adelante.
Criterios diagnósticos
Diagnóstico molecular (detección de la mutación correspondiente) o cumplimiento de ≥5 de los 8 criterios:
1) fiebre ≥38,5 °C
2) esplenomegalia
3) citopenia en sangre periférica ≥2 de 3 líneas (hemoglobina <9 g/dl, plaquetas <100 000/µl, neutrófilos <1000/µl)
4) hipertrigliceridemia (en ayunas ≥3 mmol/l [265 mg/dl]) y/o hipofibrinogenemia (<1,5 g/l)
5) hiperferritinemia ≥500 µg/l (es el signo más característico y puede alcanzar valores superiores a los 70 000 µg/l; una ferritina baja descarta el diagnóstico de LHH)
6) células hemofagocíticas en médula ósea, LCR o ganglios linfáticos
7) actividad disminuida o ausencia de células NK
8) concentración de sCD25 (cadena α del receptor de interleucina 2) ≥2400 U/ml. Parece que si la concentración de ferritina es >2000 ng/ml, se puede considerar suficiente el cumplimiento de 4 de los 6 criterios disponibles (ptos. 1-6).
Calculadora de probabilidad diagnóstica de LHH adquirida según los datos clínicos del enfermo individual (HScore) → http://saintantoine.aphp.fr/score/.
Diagnóstico diferencial
1) Sepsis: el estado más importante a diferenciar de la LHH (puede también coexistir) →Sepsis y shock séptico
2) Otras causas de elevación de ferritina →Pruebas bioquímicas, hematológicas y de coagulación, incluida la enfermedad de Still (que a menudo induce la LHH).
Procedimiento diagnóstico
Para el diagnóstico diferencial de las causas de las alteraciones particulares que constituyen los criterios diagnósticos, hay que realizar
1) pruebas de laboratorio: recuento de reticulocitos, VHS, análisis bioquímicos (LDH, aminotransferasas, bilirrubina, creatinina, urea, proteína C-reactiva), análisis del sistema de coagulación, electroforesis de proteínas séricas, inmunoglobulinas, prueba de Coombs
2) pruebas para detectar virus, incluido VEB, además de cultivos de sangre y orina y estudio de carga viral mediante PCR
3) examen neurológico; en caso de manifestaciones del SNC examen del LCR con valoración del frotis
4) ecografía y/o TC del bazo y del hígado, radiografía de tórax, eventualmente TC o RMN de cráneo
5) aspirado y biopsia de médula ósea
6) otras pruebas derivadas directamente de las indicaciones, incluidas las dirigidas hacia el linfoma (examen histológico de adenopatía, PET-TC)
7) pruebas funcionales de la actividad citotóxica de linfocitos y exámenes genéticos (dirigidos hacia la LHH primaria) en enfermos seleccionados.
TratamientoArriba
Realizado en un centro hematológico.
1. Tratamiento etiológico: incluye el tratamiento de la enfermedad subyacente y el tratamiento inmunosupresor, cuya intensidad y duración deben ajustarse a la situación del enfermo, estadio de la LHH y el control actual del estado hiperinflamatorio. Iniciar el tratamiento inmediatamente en caso de LHH grave con disfunción orgánica potencialmente mortal. Se utiliza el protocolo HLH-94 (etopósido, dexametasona, ciclosporina) +/– IGIV. En caso de afectación del SNC → metotrexato por vía intratecal. En los casos de LHH secundarios a una neoplasia, antes del tratamiento antineoplásico, se puede utilizar un glucocorticoide o, en caso de LHH grave, etopósido. En caso de linfoma, a la CHOP se puede añadir etopósido y considerar TPH para la consolidación. LHH durante la quimioterapia antineoplásica → glucocorticoides e IGIV. LHH secundaria a infección por VEB → considerar el rituximab. LHH secundaria a infección por VIH → tratamiento antirretroviral, glucocorticoides (eventualmente con IGIV), estudio para la detección de linfoma o infección. Tratamiento de SAM →Lupus eritematoso sistémico (LES). LHH en el curso de inmunoterapia por CAR-T o blinatumomab → tocilizumab; LHH inducida por inhibidores de puntos de control inmunitario → interrupción del tratamiento o glucocorticoides. Estados que se asemejan a la LHH en el curso de infecciones por microorganismos intracelulares (tuberculosis, Leishmania, rickettsias) → solo el tratamiento antimicrobiano adecuado.
2. Tratamiento sintomático: plasmaféresis, transfusión de componentes hemáticos, aislamiento protector, administración de fármacos antibacterianos, antifúngicos y antivirales, fármacos antipiréticos.
3. LHH refractaria y recidivante: en caso de resistencia al tratamiento según HLH-94 se pueden utilizar protocolos de quimioterapia utilizados en el tratamiento de linfomas, alemtuzumab, ruxolitinib y plasmaféresis, y luego alo-TPH. En caso de recidiva → repetir el tratamiento arriba mencionado, eventualmente intensificado, seguido de alo-TPH. El emapalumab también está aprobado para el tratamiento de la LHH refractaria y recidivante.
PronósticoArriba
La mortalidad en los enfermos no tratados es del 100 %, y en los adultos tratados del 20-88 %. El pronóstico de la LHH secundaria depende de la causa y es peor en caso de neoplasia maligna.