Leucemias mieloides agudas

Definición y etiopatogeniaArriba

Las leucemias mieloides agudas (LMA) son neoplasias malignas del sistema hematopoyético originadas a partir de las células madre mieloides. Estas células predominan en la médula ósea y en la sangre, pero pueden infiltrar distintos órganos, comprometiendo su función. La etiología es compleja. Factores de riesgo demostrados: exposición a radiación ionizante y benceno, antecedente de quimioterapia (agentes alquilantes, inhibidores de la topoisomerasa), algunas enfermedades congénitas (p. ej. síndrome de Down), otras enfermedades clonales del sistema hematopoyético (p. ej. SMD), presencia de mutaciones predisponentes. En pacientes adultos representan ~80 % de las leucemias agudas. La mediana de edad al diagnóstico es de ~65 años.

Cuadro clínico e historia naturalArriba

1. Síntomas generales: fiebre, astenia.

2. Síntomas relacionados con anemiaAnemias.

3. Signos y síntomas relacionados con la inmunodeficiencia: lesiones en la cavidad bucal (úlceras dolorosas, reactivación herpética, amigdalitis grave, lesiones periodontales), aumento de la susceptibilidad a las infecciones, incluyendo las micóticas.

4. Signos de trombocitopenia: principalmente gingivorragia y epistaxis, púrpura en piel y mucosas, metrorragia y hemorragia digestiva.

5. Síntomas de la leucostasis (en ~5 % de los enfermos, alteraciones del flujo sanguíneo a nivel de la microcirculación en casos de leucocitosis >100 000/µl): trastornos de la función del SNC (cefalea, vértigo, acúfenos, alteraciones visuales, signos de déficit focal, alteraciones de la conciencia), disnea, insuficiencia respiratoria, CID. Raramente priapismo, isquemia miocárdica o en las extremidades.

6. Signos de infiltración de los órganos por las células leucémicas (más frecuentes en leucemias monocíticas): lesiones en piel en forma de exantema macular o de tumoraciones, infiltraciones en las encías que recuerdan la hipertrofia gingival, esplenomegalia o hepatomegalia (en 10 % de los enfermos), adenopatías, disminución de la agudeza visual, manifestaciones de otitis externa e interna, diversos síntomas de afectación del tracto respiratorio (hasta la insuficiencia respiratoria grave), insuficiencia cardíaca, arritmias, hematuria, dolor osteoarticular, osteonecrosis, síntomas de afectación del SNC y periférico.

7. Dolor abdominal y signos peritoneales como resultado de complicaciones infecciosas, lesiones purpúricas en la pared intestinal, obstrucción intestinal ocasionada por infiltraciones.

8. Evolución clínica: grave; sin tratamiento adecuado el enfermo puede fallecer a las pocas semanas debido a las complicaciones, sobre todo infecciosas y hemorrágicas.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de sangre periférica: leucocitosis (en general moderada, >100 000/µl en ~5-20 % de los enfermos) o menos frecuentemente leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, presencia de blastos en el frotis sanguíneo (es significativo el denominado "hiato leucémico": además de blastos dominantes aparecen escasos granulocitos maduros; ausencia de elementos intermedios en la línea de diferenciación de los granulocitos, presentes en las leucocitosis reactivas y neoplasias mieloproliferativas).

2. Aspirado y biopsia de médula ósea. Aspirado de médula ósea: morfología, estudio del inmunofenotipo, citogenético, determinados estudios moleculares; biopsia de médula ósea (en caso de poca cantidad de aspirado).

3. Otras pruebas de laboratorio: alteraciones de la coagulación (CID en la leucemia promielocítica aguda [LPA], subtipo de la LMA), elevación de la LDH sérica, hiperuricemia e hiperpotasemia como resultado de la lisis de las células leucémicas, falsa hipoxemia, hipoglucemia e hiperglucemia (artefactos en la muestra de sangre por la elevada leucocitosis).

4. Pruebas de imagen: radiografía de tórax, ecografía de abdomen, ecocardiografía en casos de sospecha o con factores de riesgo de enfermedades cardíacas.

5. Punción lumbar: en caso de posible afectación del SNC.

Criterios diagnósticos

La LMA se diagnostica con un porcentaje de blastos (mieloblastos y sus equivalentes: monoblastos, promonocitos y megacarioblastos) en el estudio citológico e inmunofenotípico de la médula ósea o sangre periférica es ≥20 % (valores entre 6-19 % se consideran síndrome mielodisplásico [SMD]). La presencia de cambios citogenéticos t(15;17), inv(16) y t(8;21) o sarcoma mieloide es suficiente para diagnosticar la LMA independientemente del porcentaje de blastos. El diagnóstico detallado, necesario para seleccionar el tratamiento, requiere estudios citogenéticos y moleculares.

La valoración pronóstica inicial es necesaria para seleccionar el tratamiento que conlleve la mayor probabilidad de curación con un menor riesgo posible. En la valoración del riesgo de muerte debido a la toxicidad de la quimioterapia, es esencial determinar el estado funcional del paciente (ECOG →tabla 16.13-3) y sus comorbilidades, cuya frecuencia e intensidad se relacionan con la edad.

La evaluación del riesgo de resistencia al tratamiento y de recaída se basa en las características citogenéticas y moleculares:

1) pronóstico favorable: t(15;17), en LPA, t(8;21), inv(16) o t(16;16) (la mutación del gen KIT empeora el pronóstico en este grupo), cariotipo normal con mutación bialélica CEBPA, cariotipo normal con mutación NPM1 sin FLT3-ITD o cociente entre FLT3-ITD y FLT3 normal <0,5 (FLT3-ITDbajo)

2) pronóstico intermedio: cariotipo normal con mutación NPM1FLT3-ITDalto (cociente descrito más arriba >0,5), cariotipo normal con NPM1 normal sin FLT3-ITDbajo, t(9;11), los demás cambios citogenéticos no enumerados en el pronóstico favorable o desfavorable

3) pronóstico desfavorable: t(3;3), inv(3), t(6;9), t(v;11), –7, –5/del(5q), cambios (17p), cambios complejos del cariotipo (≥3), cariotipo monosomal, t(9;22), mutaciones RUNX1, ASXL1, TP53, NPM1 normal y presencia de FLT3-ITDalto, FLT3-ITD (según algunas clasificaciones).

En el grupo del pronóstico desfavorable se incluyen también: LMA relacionada con el tratamiento anterior (quimio- y/o radioterapia), LMA precedida del SMD y las formas con resistencia primaria y tiempo prolongado para lograr la remisión (inducción repetida).

Diagnóstico diferencial

Leucemia linfoblástica aguda, neoplasias mielodisplásicas y mieloproliferativas con alto porcentaje de blastos, regeneración de la hematopoyesis, especialmente después de la quimioterapia, después del tratamiento G-CSF y en personas tratadas por déficit de vitamina B12.

TratamientoArriba

Después de establecer el diagnóstico preciso, los factores de riesgo y la comorbilidad, hay que establecer un plan de tratamiento con el mejor perfil beneficio/riesgo, y que desde el principio considere la realización de un alo-TPH en el futuro. El tratamiento se debe realizar en unidades con acceso al diagnóstico citogenético y molecular, adecuadas para un tratamiento intensivo. El tratamiento de inducción de la remisión es muy similar en varios tipos de LMA excepto la LPA. No obstante, puede ser necesario modificarlo según la comorbilidad, el estado general y la edad del enfermo. Una vez conseguida la remisión, el tratamiento se adapta al grupo de riesgo y estado de la ERM. El tratamiento requiere un abordaje multidisciplinar.

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

Se sugiere que los pacientes ingresen a un ensayo clínico. Las sociedades de hematología y los grupos cooperativos como el GATLA han desarrollado esquemas de tratamiento que se sugieren seguir. Resulta de importancia clave que el tratamiento se realice en centros de alta complejidad pues el soporte vigoroso de las complicaciones y el sostén transfusional adecuado son fundamentales para el éxito del tratamiento.

 

1. Inducción de la remisión: poliquimioterapia dirigida a la erradicación lo más rápida y completa posible de la masa de las células leucémicas y a la restauración de la hematopoyesis normal. Tratamiento estándar: antraciclinas (daunorubicina o idarubicina), citarabina (Ara-C) y, opcionalmente, cladribina o un fármaco dirigido contra los cambios moleculares (midostaurina en LMA con mutación del FLT3). La regeneración de la médula ósea y la remisión se consiguen en general después de 4 semanas desde el inicio del tratamiento. En LMA asociada al tratamiento previo (quimio- y/o radioterapia) y LMA asociada a cambios mielodisplásicos → CPX-351 (preparado que contiene citarabina y daunorubicina en los liposomas). Criterios de remisión completa (RC): <5 % de los blastos en médula, blastos ausentes y células con bastones de Auer en sangre, ausencia de lesiones extramedulares, neutrófilos ≥1000/µl, plaquetas ≥100 000/µl. Opciones de manejo en caso de remisión parcial (RP): un 5-25 % de blastos en médula y disminución del porcentaje de blastos en médula ≥50 % respecto al valor inicial, valores del hemograma como en RC (hipercelularidad medular) → repetir el ciclo de inducción de la remisión, eventualmente con un fármaco de acción molecular orientada, administrar un ciclo con citarabina a dosis altas, CPX-351; hipoplasia medular → tratamiento de soporte hasta explicar el estado de la remisión.

2. Consolidación de la remisión: fase de tratamiento después de la remisión completa, con el objetivo de erradicar la enfermedad residual mínima (medible; ERM), es decir, la presencia de células leucémicas viables no detectables por pruebas básicas, pero sí mediante citometría de flujo o métodos moleculares. Se administra dosis altas de Ara-C, con modificaciones eventuales. El método óptimo de consolidación debe elegirse según el grupo pronóstico:

1) en el grupo de pronóstico favorable se indican 3-4 ciclos

2) en el grupo de pronóstico intermedio y desfavorable la consolidación se limita con el fin de garantizar la mejor RC con ERM(–) y al mismo tiempo no retrasar el alo-TPH.

3. Tratamiento posconsolidación en la primera RC: con el objetivo de prevenir la recidiva.

1) En los enfermos del grupo de pronóstico desfavorable e intermedio

a) alo-TPH de un donante HLA compatible, tanto familiar como no familiar y, en caso de búsqueda prolongada, de un donante haploidéntico (la mortalidad dependiente del TPH es de un 15-20 %); en enfermos >50 años o con enfermedades concomitantes debe valorarse el acondicionamiento de intensidad reducida (RIC) o no mieloablativo

b) auto-TPH (mortalidad dependiente del TPH <5 %) debe valorarse en el grupo de pronóstico intermedio, en ausencia de donante o ante contraindicaciones para el alo-TPH

2) En los enfermos con pronóstico favorable al conseguir la RC y administrar la consolidación (→más arriba) se debe monitorizar la remisión a nivel de ERM. Algunos grupos proponen la alternativa del auto-TPH tras administrar 1-2 ciclos de consolidación. Si están presentes otros factores que empeoran el pronóstico (mutación KIT en >25 % de los blastos, leucocitosis elevada en el momento del diagnóstico, EMR positiva después de la consolidación), considerar individualmente un alo-TPH.

4. Procedimiento en casos de resistencia al tratamiento de primera línea o recaída: en recaídas tardías (>6 meses) debe repetirse el mismo ciclo de inducción, en los demás casos el tratamiento de segunda línea debe elegirse en función de las características de la enfermedad y del estado del paciente: Ara-C, fármacos hipometilantes (azacitidina), fármacos de acción molecular orientada (inhibidores de las proteínas: venetoclax, gilteritinib, ivosidenib, enasidenib), inclusión en ensayos clínicos, o el mejor tratamiento de soporte (→más adelante). Después de alcanzar la RC, en los enfermos aptos se debe intentar el alo-TPH.

5. LPA: tratamiento con ácido transretinoico total, trióxido de arsénico y, eventualmente, quimioterapia.

6. En enfermos mayores (>60 años) el tratamiento es individualizado:

1) enfermos en buen estado funcional, sin comorbilidades significativas → valorar el tratamiento intensivo igual que en los enfermos <60 años (→más arriba), eventualmente modificando las dosis y el tiempo de administración de los fármacos, o tratamiento con CPX-351

2) en enfermos no aptos para un tratamiento intensivo estándar → valorar las siguientes opciones: fármacos hipometilantes, tratamiento dentro de ensayos clínicos, dosis bajas de citarabina (LD Ara-C), fármacos de acción molecular orientada (venetoclax [en combinación con LD Ara-C o un hipometilante], glasdegib [en combinación con LD Ara-C, ivosidenib, enasidenib], tratamiento de soporte óptimo (→más adelante), asociado a fármacos antileucémicos orales

3) enfermos en los que solo es posible el tratamiento sintomático y de soporte →más adelante.

7. El tratamiento de soporte es de importancia vital para que el tratamiento específico resulte eficaz, y para la supervivencia. Aparte de los ensayos clínicos, es además la única opción en los enfermos que no han conseguido la remisión y no son aptos para la quimioterapia o para recibir fármacos hipometilantes:

1) prevención de las infecciones mediante el aislamiento del paciente en un cuarto especial y la quimioprofilaxis: fluoroquinolonas, fármacos antimicóticos (p. ej. posaconazol), aciclovir en los enfermos positivos para el VHS; tratamiento de las infecciones: adelantado, temprano, empírico, dirigido si es posible, teniendo en cuenta los microorganismos oportunistas (fiebre neutropénica →Fiebre neutropénica)

2) prevención del síndrome de lisis tumoral (→Síndrome de lisis tumoral): debe iniciarse antes de la quimioterapia de inducción

3) hiperleucocitosis (>100 000/µl) y leucostasis: iniciar rápidamente la quimioterapia de inducción y, en caso de necesidad de aplazarla o de contraindicaciones, administrar hidroxiurea 50-60 mg/kg/d hasta la reducción de leucocitos a 10 000-20 000/µl; se debe valorar la leucaféresis en enfermos con síntomas de leucostasis; evitar transfusiones de concentrados de hematíes, y en caso necesario, realizar transfusiones de manera lenta, mientras no se obtenga una reducción de la leucocitosis; tratar la CID (→Coagulación intravascular diseminada)

4) anemia y trombocitopenia: en caso de indicaciones (→Transfusión de sangre, sus componentes y derivados) transfundir concentrados de hematíes y de plaquetas, leucorreducidos y, eventualmente, irradiados

5) G-CSF: debe valorarse individualmente

6) nutrición adecuada, en caso de necesidad nutrición enteral o parenteral

7) ayuda psicológica

8) profilaxis y tratamiento de las náuseas y vómitos →Náuseas y vómitos.

ObservaciónArriba

Anamnesis y exploración física de control, hemograma de sangre periférica con fórmula leucocitaria cada 1-3 meses durante los primeros 2 años, posteriormente cada 3-6 meses durante los 3 años siguientes. Puede monitorizarse también la ERM. En caso de alteraciones en el hemograma realizar una aspiración de médula ósea.

PronósticoArriba

El pronóstico depende del grupo de pronóstico citogenético-molecular, de la edad, de las comorbilidades y del tratamiento utilizado. Tienen mayor probabilidad de curación los enfermos <60 años con cambios citogenéticos favorables →más arriba, sin cambios moleculares agravantes, en los que el tratamiento de inducción ha logrado la remisión completa rápida y sin compromiso extramedular. La curación en los casos de LPA (hasta el 90 %) y en formas con pronóstico favorable (50 %) se consigue solo mediante poliquimioterapia. En otros casos, la tasa de curación es del 10-15 %. El auto-TPH aumenta el porcentaje de supervivencia a los 5 años en el grupo de pronóstico intermedio hasta un ~40 %, y el alo-TPH permite curar >60 % de los enfermos. Los resultados del tratamiento de la LMA en el grupo de pronóstico desfavorable siguen siendo malos. El porcentaje de supervivencia a los 5 años en pacientes >60 años es <10 %.

TABLASArriba

Tabla 16.13-3. Escala de actividad según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)

Grado de actividad

Definición

0

Actividad normal, capacidad conservada de realizar todas las actividades sin restricción

1

Presencia de síntomas de la enfermedad, capacidad para andar y realizar trabajos ligeros

2

Capacidad de cuidarse, incapacidad de trabajar, necesidad de permanecer en cama durante ≤50 % del día

3

Capacidad limitada de cuidarse, necesidad de permanecer en cama durante >50 % del día

4

Necesidad de permanecer en cama todo el día y necesidad de ayuda continua

5

Muerte