Hemofilia A y hemofilia B

Definición y etiopatogeniaArriba

La hemofilia A es una diátesis hemorrágica congénita causada por la disminución de la actividad del FVIII, y la hemofilia B (enfermedad de Christmas) por la del FIX. La mutación del gen del FVIII o FIX en el cromosoma X puede ocasionar una disminución o ausencia de la síntesis de proteína o la síntesis de una proteína anormal. Estas enfermedades se presentan sobre todo en hombres. Las mujeres son portadoras y desarrollan la enfermedad muy raramente. En un 30-50 % de los enfermos la mutación ocurre espontáneamente y los antecedentes familiares son negativos. La hemofilia B es 6-7 veces menos frecuente que la A. Clasificación de las hemofilias según la actividad del FVIII o FIX: <1 % de la normalidad — grave; 1-5 % de la normalidad — moderada; entre >5 y <40 % de la normalidad (o ≥40 % si se detecta una mutación patogénica del gen del FVIII) — leve.

Cuadro clínico e historia naturalArriba

Las manifestaciones de la diátesis hemorrágica generalmente aparecen a la edad de 1-2 años. En la hemofilia grave predominan hemartros espontáneos (más frecuentemente en rodillas, codos y tobillos; provocan una artropatía hemofílica, consistente en la destrucción de la articulación, su deformación y atrofia muscular secundaria). Otras manifestaciones: hemorragia muscular, hematuria, hemorragias digestivas, hemorragias intracraneales (causa frecuente de muerte), en la pared posterior de la garganta y en el suelo de la boca. Son característicos los sangrados prolongados de las heridas quirúrgicas y de las extracciones dentarias. Un sangrado en el músculo iliopsoas puede ser confundido con una apendicitis. Los sangrados espontáneos en las articulaciones y en los músculos rara vez se dan en la hemofilia moderada y prácticamente no se presentan en la forma leve.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Tamizaje de hemostasia: alargamiento del TTPa, siendo normales TP, TT, concentración de fibrinógeno, recuento de plaquetas, tiempo de obturación en el sistema PFA-100 o PFA-200. El TTPa puede estar normal en la hemofilia leve con una actividad del FVIII o FIX >30 % de la normalidad.

2. Pruebas de confirmación: disminución de la actividad procoagulante del FVIII o FIX en el plasma, pruebas genéticas.

Criterios diagnósticos

El diagnóstico se establece sobre la base de una detallada anamnesis familiar, sobre todo de la rama materna, así como del resultado del tamizaje y de las pruebas de confirmación.

Diagnóstico diferencial

1) Enfermedad de Von Willebrand →Enfermedad de Von Willebrand.

2) Otras causas de TTPa prolongado con TP normal: déficit del FXII, precalicreína o cininógeno de alto peso molecular (en este tipo de alteraciones no aparecen sangrados), déficit del FXI, hemofilia A adquirida (→Hemofilia A adquirida), anticoagulante lúpico (síndrome antifosfolipídico →Síndrome antifosfolipídico), heparina no fraccionada.

TratamientoArriba

Recomendaciones generales

1. Al enfermo con hemofilia se debe proporcionar información sobre el diagnóstico, los pasos a seguir en situaciones de urgencia y los datos de contacto del médico responsable. Los enfermos deben realizar actividad física, pero evitando los traumatismos.

2. No utilizar fármacos que alteren la función de plaquetas, sobre todo AAS. Para el tratamiento de dolor (p. ej. en caso de hemartros) utilizar paracetamol, inhibidores selectivos de COX-2 y opioides. En situaciones especiales se permiten fármacos antiagregantes e incluso anticoagulantes, siempre que se mantenga una actividad plasmática del factor de coagulación deficiente por encima de un nivel determinado.

3. Evitar inyecciones intramusculares.

4. El tratamiento profiláctico protege de las complicaciones →más adelante; recomendado en todo enfermo con hemofilia grave.

5. Un enfermo que ha sido educado en el manejo de su enfermedad puede realizar el tratamiento de la mayoría de los sangrados y la profilaxis de forma autónoma en su domicilio. Para mitigar el dolor en caso de hemartrosis → descompresión de la articulación, compresas con hielo (algunos expertos mencionan que las compresas con hielo pueden intensificar el sangrado), inmovilización con vendaje compresivo, elevación de la extremidad. Los casos de sangrados graves no tratables en el ámbito doméstico, de riesgo vital, con dolor grave o con traumatismo extenso, sobre todo localizados en cabeza, cuello, tórax o abdomen → necesidad de hospitalización.

6. Las intervenciones quirúrgicas y el tratamiento de las hemorragias de riesgo vital deben realizarse en centros que dispongan de controles diarios de laboratorio (determinación de la actividad del FVIII o FIX y del título del inhibidor del FVIII o FIX).

Tratamiento farmacológico

1. Concentrados del FVIII y FIX derivados de plasma o recombinantes:  inyecciones iv.

1) tratamiento profiláctico prolongado y regular: hemofilia A → concentrado de FVIII (varios regímenes de dosificación); hemofilia B → concentrado de FIX 25-50 UI/kg 2 × semana

2) tratamiento profiláctico antes de realizar cualquier actividad física planeada que pueda causar sangrado y antes de los procedimientos quirúrgicos (extracción dental →tabla 16.20-2)

3) tratamiento de los sangrados: hemofilia A → concentrado de FVIII; hemofilia B → concentrado de FIX. D →tabla 16.20-2. Empezar el tratamiento cuanto antes y en caso de sangrado con riesgo vital (en cabeza, cuello, tórax o tracto digestivo) antes de realizar el diagnóstico completo.

La administración iv. de 1 UI de concentrado liofilizado del FVIII/kg aumenta la actividad del FVIII en el plasma ~2 % de la normalidad. La administración iv. de 1 UI de concentrado liofilizado del FIX/kg aumenta la actividad del FIX en el plasma ~1 %. En caso de una pobre respuesta clínica al tratamiento, hay que realizar una prueba dirigida a detectar la existencia de un inhibidor del FVIII o FIX.

2. Desmopresina: fármaco de elección en hemofilia A leve (D →Enfermedad de Von Willebrand). Después de 3-5 días de tratamiento continuo se agotan las reservas tisulares del FVIII → considerar la administración de concentrado de FVIII. La desmopresina no influye en la actividad del FIX en el plasma: no utilizar en hemofilia B.

3. Emicizumab: anticuerpo monoclonal que reemplaza al FVIIIa en su acción de cofactor. Tratamiento profiláctico en hemofilia A y hemofilia A complicada con un inhibidor del FVIII (→más adelante).

4. Medicamentos coadyuvantes: ácido tranexámico para la estabilización del coágulo en enfermos con sangrados, principalmente de cavidad oral, nariz y vaginales (D →Enfermedad de Von Willebrand), agentes hemostáticos locales.

ComplicacionesArriba

1. Aparición de inhibidores del FVIII o FIX: los anticuerpos IgG contra el FVIII (inhibidor del FVIII) aparecen en un 20-30 % de los enfermos con hemofilia A grave y en un 5-10 % con hemofilia A moderada y leve. Los anticuerpos contra el FIX se presentan en <5 % de los enfermos con hemofilia B grave y pueden causar reacciones alérgicas después de la transfusión del FIX. Si el título del inhibidor es <5 uds. de Bethesda/ml (uds. B/ml) → en el tratamiento y la profilaxis de sangrados a veces se puede utilizar un concentrado del FVIII o FIX a dosis más alta, observando la actividad de FVIII o FIX en el plasma. Cuando el título es ≥5 uds. B/ml utilizar un agente de derivación del inhibidor:

1) complejo de factores de coagulación contra el inhibidor del FVIII, es decir, concentrado de complejo de protrombina activado (CCPa; 50-100 uds./kg cada 8-12 h) o

2) FVIIa recombinante (eptacog alfa, rFVIIa; 90-120 µg/kg cada 2-3 h; en caso de hemartros se pueden administrar 270 µg/kg en dosis única). En enfermos con inhibidor del FVIII se puede usar emicizumab (solo para prevenir sangrados). El concentrado de rFVIIa es el tratamiento de preferencia en hemofilia B, ya que no contiene el FIX, a diferencia del CCPa, cuya infusión puede provocar reacción alérgica. Hay que conseguir la eliminación del inhibidor del FVIII con inyecciones regulares de concentrado del factor pertinente (FVIII: 100-200 Ui/kg/d), se trata del fenómeno de inmunotolerancia. En algunos pacientes se produce la desaparición espontánea del inhibidor del FVIII.

2. Artropatía: en algunos países la mayoría de los enfermos adultos con hemofilia grave presenta artropatía avanzada, que es causa de discapacidad.

3. Infecciones virales relacionadas con el uso de componentes sanguíneos: la mayoría de los enfermos con hemofilia A o B grave sometidos a tratamiento sustitutivo antes de 1989 fue infectada por VHC y algunos también por VHB. Desde el final de los años 80 del siglo XX, gracias a la aplicación de procedimientos de inactivación de virus, el riesgo de transmisión de los virus de VHC, VHB y VIH a través de los concentrados de factores de la coagulación derivados de plasma es mínimo.

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

En América Latina es problemática la falta de infraestructura integral para el paciente con hemofilia, por lo que es necesario formar clínicas que integren diferentes especialidades para resolver y/o prevenir complicaciones. La falta de recursos hace que el acceso a laboratorio sofisticado y tratamientos de última generación sean heterogéneos y limitados.

TABLASArriba

Tabla 16.20-2. Dosis de FVIII y FIX en el tratamiento sustitutivo de la hemofilia grave y moderada

Indicación

Hemofilia A, dosis de concentrado de FVIII (UI/kg)

Hemofilia B, dosis de concentrado de FIX (UI/kg)a

Duración del tratamientob

Hemartros y hematomas musculares, epistaxis, gingivorragias, hematuria

20-30c

40-60c

Dosis única o cada 24 h

Extracción dental d

25

40

Dosis única antes del procedimiento

Hemorragias en el suelo de la boca, hematomas que comprimen un nervio o una arteria, hemorragias digestivas, traumatismos extensos, traumatismos de la cabeza, fracturas de huesos, pequeñas intervenciones diagnósticas o terapéuticas (punciones, cortes pequeños)

40-50c

60-80c

Cada 12-24 h

Hemorragias intracraneales, hematomas retroperitoneales, intervenciones quirúrgicas

40-50c

 60-80c

Cada 8-24 h (FVIII), cada 12-24 h (FIX)

a En caso del concentrado recombinante, la dosis es mayor en el 25 %.

b Dependiendo de la situación clínica administrar el concentrado de FVIII cada 8, 12 o 24 h (hemofilia A) y el concentrado de FIX cada 12, 18 o 24 h (hemofilia B).

c Las siguientes dosis suelen ser la mitad de la inicial.

d Desde el día de extracción durante los 7-14 días posteriores administrar ácido tranexámico 10-15 mg/kg cada 8 h.