Estados de hipercoagulabilidad (trombofilias)

Definición y etiopatogeniaArriba

Tendencia, determinada genéticamente o adquirida, a desarrollar una enfermedad tromboembólica venosa (ETV) y (según algunos expertos) trombosis arterial. La prevalencia trombofilia congénita de causa conocida se estima en el ~8 % de la población general, y está presente en el 30-50 % de los enfermos <50 años con trombosis venosa.

Clasificación

1) Trombofilias congénitas: factor V Leiden (la mayoría de los casos de resistencia a la proteína C activada), variante G20210A del gen de protrombina, déficits de proteína C (disminución de la concentración o la actividad), de proteína S (disminución de la concentración o la actividad) y de la antitrombina (AT; disminución de la concentración o la actividad), algunas disfibrinogenemias, forma homocigota de homocistinuria (déficit de cistationina β-sintasa), déficit de plasminógeno, actividad aumentada del FVIII.

2) Trombofilias adquiridas: síndrome antifosfolipídico (SAF), hiperhomocisteinemia (por causas no genéticas), actividad aumentada del FIX, FXI o FVIII, resistencia adquirida a la proteína C activada (p. ej. en el embarazo, durante el uso de anticonceptivos hormonales), trombocitopenia inducida por heparina tipo II, hemoglobinuria paroxística nocturna, concentración alta de fibrinógeno.

Clasificación de las trombofilias según el riesgo trombótico:

1) leves (riesgo bajo): las más frecuentes son las formas heterocigotas de la mutación del factor V Leiden y del gen de protrombina 20210A, y los déficits de proteína C o proteína S

2) graves (riesgo alto): formas homocigotas de las mutaciones antes mencionadas, asociación de formas heterocigotas de las 2 mutaciones, déficit de AT, SAF.

En 1/3 de los casos, el evento tromboembólico en la persona con trombofilia se desarrolla con la presencia simultánea de un factor de riesgo adquirido →Trombosis venosa profunda (TVP) (p. ej. traumatismo, embarazo, anticoncepción hormonal, neoplasia maligna). En general la trombofilia se relaciona con un aumento de la producción de trombina o alteración de su inactivación.

Cuadro clínicoArriba

La mayoría de los estados de hipercoagulabilidad favorece el desarrollo de ETV, que cursa de la misma manera que en los enfermos sin trombofilia. La trombofilia aumenta el riesgo de ETV a lo largo de la vida, si bien el riesgo aumenta con la edad, y con la aparición de otros factores de riesgo de ETV adicionales. El primer episodio de ETV suele aparecer entre los 30 y 50 años de edad. Las trombofilias congénitas se relacionan también con un aumento del riesgo de la trombosis de los senos venosos cerebrales, venas abdominales (más frecuentemente vena porta y hepáticas), y las venas de extremidades superiores, y también (según algunos expertos) con complicaciones obstétricas.

En personas con déficit de la proteína C o proteína S puede aparecer (muy raramente) necrosis de la piel, sobre todo en el tronco y muslos de mujeres de edad mediana con obesidad, en los primeros días del tratamiento con warfarina o acenocumarol.

El aumento del riesgo de eventos tromboembólicos arteriales, sobre todo ACV, se observa en el SAF, y en el déficit de proteína C o proteína S. Son controvertidos los datos en los portadores del factor V Leiden y la variante 20210A del gen de la protrombina.

DiagnósticoArriba

1. Serie de pruebas recomendadas para el diagnóstico de trombofilia

1) tamizaje: prueba cromogénica de resistencia a la proteína C activada, concentración de proteína S libre, prueba cromogénica de la actividad de AT, actividad del FVIII, anticoagulante lúpico y anticuerpos anticardiolipinas y anticuerpos contra β2-glicoproteína I (ambos en clases IgG e IgM), eventualmente concentración plasmática de fibrinógeno, pruebas genéticas (factor V Leiden y variante 20210A del gen de protrombina)

2) pruebas especializadas adicionales (para identificar los tipos de déficits de AT, proteína C o proteína S y buscar la causa de la hipercoagulabilidad cuando los resultados del tamizaje son normales, especialmente en caso de antecedentes familiares): entre otros, concentración de las proteínas C y S totales determinada con método inmunoenzimático, actividad de las proteínas C y S por método coagulométrico, concentración de AT y de fibrinógeno (normalmente por nefelometría), actividad del FIX,del FXI y plasminógeno, estudio inmunofenotípico para detectar hemoglobinuria paroxística nocturna, detección de la mutación V617F del gen JAK2 (a considerar en enfermos con trombosis de localización atípica).

Si los resultados de las pruebas mencionadas anteriormente son normales, considerar una prueba dirigida a detectar la disfibrinogenemia midiendo la concentración de fibrinógeno. Si es <1,5 g/l, determinar el nivel de antígeno del fibrinógeno, el tiempo de trombina, y la actividad del FIX, FXI y plasminógeno.

Los estudios genéticos permiten detectar el factor V Leiden y la variante 20210A del gen de protrombina.

2. Momento óptimo para realizar las determinaciones: 3-6 meses después del evento trombótico (en la fase aguda aumenta la actividad del  FVIII y disminuye la concentración de AT). Durante el tratamiento con AVK no se debe determinar la actividad de la proteína C y proteína S libre porque su producción está disminuida. Suspender los AVK 2 semanas antes de la determinación y cambiar AVK por heparina. Los NACO provocan falsos positivos en las determinaciones de anticoagulante lúpico y pueden aumentar falsamente la actividad de la AT, proteína C y proteína S en las pruebas coagulométricas. Las comprobaciones analíticas deben realizarse justo antes de administrar la siguiente dosis del fármaco, en general pasadas 24 h desde la última dosis.

3. Indicaciones para la realización de pruebas de detección de trombofilia: ETV sin causa evidente en menores de 50 años, ETV en una persona con antecedentes familiares de ETV, ETV recurrente, trombosis en una localización atípica (p. ej. venas abdominales o del SNC), trombocitopenia inducida por heparina, trombosis durante el embarazo, uso de anticoncepción hormonal o terapia hormonal en la menopausia, aborto recurrente o nacimiento del feto muerto. Vale la pena realizar las pruebas de trombofilia también en mujeres que son familiares de I grado de las personas con déficit de proteína C, proteína S o AT que planean quedarse embarazadas. Según la mayoría de los expertos, también en enfermos <50 años de edad con síntomas de trombosis arterial sin factores de riesgo de ateroesclerosis, p. ej. en enfermos jóvenes con infarto de miocardio o isquemia cerebral. La elevación de dímeros D en plasma no es una indicación para realizar pruebas de trombofilia. Después de descartar una ETV hay que buscar otra causa (p. ej. estados inflamatorios crónicos, neoplasias malignas).

TratamientoArriba

1. El tratamiento de la ETV en fase aguda en personas con trombofilia documentada es el mismo e igualmente eficaz que en todas las demás personas con trombosis venosa →Trombosis venosa profunda (TVP). El SAF es una excepción pues no se debe tratar con ACOD. El diagnóstico de trombofilia puede influir en la duración del tratamiento. En los enfermos con el déficit de AT (cofactor de heparina), las HBPMHNF también son eficaces. Cada vez hay una mayor evidencia de la eficacia de dabigatrán, rivaroxabán y apixabán a dosis estándar en el tratamiento de la trombofilia congénita.

2. Evitar dosis altas de carga de AVK (p. ej. 8 mg de acenocumarol o 10 mg de warfarina) en enfermos con déficit de proteína C o proteína S, y al mismo tiempo utilizar heparina durante 3-5 días para disminuir el riesgo de necrosis cutánea (en caso de producirse, se puede utilizar un concentrado de proteína C).

3. Se puede administrar el concentrado de AT iv. en casos de trombosis masiva reciente o embolismo pulmonar de alto riesgo en personas con déficit congénito de AT.

4. Se recomienda la prevención antitrombótica secundaria de por vida en los siguientes casos

1) Después del primer episodio de ETV en personas con déficit de AT, en personas con forma homocigota del factor V Leiden, o variante 20210A del gen de protrombina, y en caso de coexistencia de formas heterocigotas de estas alteraciones, y también en personas con SAF

2) Después del segundo episodio de ETV o cuando coexisten 2 causas de trombofilia.

También se sugiere pautar anticoagulación de manera indefinida después de un primer episodio de ETV de origen desconocido cuando hay ≥2 familiares con ETV sin factores de riesgo conocidos.

La eficacia de los ACOD para la prevención secundaria es similar a la de los AVK (especialmente en casos leves de trombofilia), con la excepción de los enfermos con SAF (sobre todo triple positivo) en los cuales se recomiendan los AVK.

PrevenciónArriba

1. Con excepción del SAF, la trombofilia no asociada a episodios de trombosis no requiere prevención. Vale la pena considerarla en enfermos con déficit de AT con antecedentes familiares de trombosis, sobre todo en embarazadas. En caso de déficit de AT hay que administrar concentrado de AT antes de toda intervención quirúrgica mayor, después de traumatismos y durante el parto.

Todas las embarazadas con trombofilia conocida deben ser vigiladas sobre desarrollo de ETV. La decisión sobre la profilaxis antitrombótica debe ser individualizada, teniendo en cuenta las preferencias de la embarazada (prevención antitrombótica en embarazadas según diferentes tipos de trombofilia →tabla 2.33-7). La trombofilia congénita no se asocia a un mayor riesgo de complicaciones trombóticas posoperatorias si se aplican las medidas de prevención perioperatorias adecuadas.

2. Actuación en caso del SAFSíndrome antifosfolipídico.

TABLASArriba

Tabla 2.33-7. Prevención antitrombótica durante el embarazo y puerperio en mujeres con trombofilia congénita sin antecedentes de enfermedad tromboembólica venosa (ETV)

Situación clínica

Prevención indicada

Tipo de trombofilia

Antecedente familiar de ETV

Embarazo

Déficit de proteína C, déficit de proteína S, heterocigoto para el factor V Leiden o para la mutación G20210A del gen de la protrombina

Independientemente

Vigilancia atentaa

Déficit de antitrombina, homocigoto para la mutación del gen de la protrombina

No

Vigilancia atentaa

Homocigoto para el factor V Leiden, trombofilias complejas

Independientemente

HBPMb/HNFb

Déficit de antitrombina

HBPMb/HNFb

Homocigoto para la mutación del gen de la protrombina

No hay datosc

Presencia de anticuerpos antifosfolipídicos

Independientemente

HBPMb o HNFb

Puerperio

Déficit de antitrombina

HBPMd/AVKe

Déficit de antitrombina, déficit de proteína C, déficit de proteína S, heterocigoto para el factor V Leiden o para la mutación G20210A del gen de la protrombina

No

Vigilancia atentaa

Heterocigoto para el factor V Leiden o para la mutación G20210A del gen de la protrombina

Vigilancia atentaa

Déficit de proteína C o de proteína S

HBPMd/AVKe

Homocigoto para el factor V Leiden o para la mutación del gen de la protrombina, trombofilias complejas

Independientemente

HBPMd/AVKe

Presencia de anticuerpos antifosfolipídicos

Independientemente

HBPMd/AVKe

a Y un diagnóstico adecuado inmediato en caso de sospechar ETV.

b A dosis profiláctica (→tabla 2.33-4).

c No hay datos, por lo que no se ha formulado ninguna recomendación en las guías, aunque en estas mujeres el panel de expertos se inclina por el uso de profilaxis tomando en consideración los datos para homocigotos para el factor V Leiden con antecedentes familiares.

d A dosis profiláctica (→tabla 2.33-4) o ajustada (→tabla 2.33-6) durante 6 semanas.

e AVK durante 4-6 semanas, INR 2-3 (inicialmente junto con HBMP/HNF, hasta que INR ≥2,0 durante 2 días consecutivos).

AVK — antagonista de la vitamina K, HBPM — heparina de bajo peso molecular, HNF — heparina no fraccionada