Estados de hipercoagulabilidad (trombofilias)

DEFINICIÓN Y ETIOPATOGENIAArriba

Tendencia, determinada genéticamente o adquirida, a desarrollar una enfermedad tromboembólica venosa (ETV) y en algunos casos arterial. La prevalencia conocida de trombofilia congénita se sitúa en el ~8 % de la población general, y en un 30-50 % de los enfermos <50 años con trombosis venosa.

Clasificación

1) Trombofilias congénitas: mutación en el FV, conocida como factor V Leiden (la mayoría de los casos de resistencia a la proteína C activada), variante G20210A del gen de protrombina, los déficits de las proteínas C (disminución de la concentración o la actividad), déficit de la proteína S (disminución de la concentración o la actividad), déficit de la antitrombina (AT; disminución de la concentración o la actividad), algunas disfibrinogenemias, forma homocigota de homocistinuria (déficit de cistationina β-sintasa), déficit de plasminógeno, actividad aumentada del FVIII.

2) Trombofilias adquiridas: síndrome antifosfolipídico (SAF), hiperhomocisteinemia (por causas otras que las genéticas: relacionada con insuficiencia renal, hipotiroidismo o tratamiento con antagonistas de folatos [p. ej. metotrexato]), actividad aumentada del FIX o FXI, actividad aumentada del FVIII, déficit del plasminógeno, resistencia adquirida a la proteína C activada (p. ej. en el embarazo, durante el uso de anticonceptivos orales).

Clasificación de las trombofilias según el riesgo trombótico:

1) leves (riesgo bajo), las más frecuentes son las formas heterocigotas de la mutación del factor V Leiden y del gen de protrombina 20210A, y los déficits de proteína C o proteína S

2) graves (riesgo alto): formas homocigotas de las mutaciones antes mencionadas, asociación de formas heterocigotas de las 2 mutaciones, déficit de AT, SAF.

En 1/3 de los casos, el incidente tromboembólico en la persona con trombofilia se desarrolla con la presencia simultánea de un factor de riesgo adquirido →cap. 2.33.1 (p. ej. traumatismo, embarazo, anticoncepción oral, neoplasia maligna). En general la trombofilia se relaciona con un aumento de la producción de trombina o alteración de su inactivación.

CUADRO CLÍNICOArriba

La mayoría de los estados de hipercoagulabilidad favorece el desarrollo de ETV, que cursa de la misma manera que en los enfermos sin trombofilia. La trombofilia aumenta el riesgo de desarrollar ETV a lo largo de la vida, si bien el riesgo aumenta con la edad, y con la aparición de otros factores de riesgo de ETV adicionales. El primer episodio de ETV suele aparecer entre los 30 y 50 años de edad. Las trombofilias congénitas se relacionan también con un aumento del riesgo de la trombosis de los senos venosos cerebrales, las venas de la cavidad abdominal (más frecuentemente vena porta y venas hepáticas) y las venas de extremidades superiores, y también (según algunos expertos) a complicaciones obstétricas.

En personas con déficit de la proteína C o proteína S puede aparecer (muy raramente) necrosis de la piel, más frecuentemente en el tronco y muslos de mujeres obesas de edad mediana, en los primeros días del tratamiento con warfarina o acenocumarol.

El aumento del riesgo de eventos tromboembólicos en el sistema arterial, sobre todo ACV, se observa en el SAF, en personas con déficit de proteína C o proteína S; son controvertidos los datos en los portadores del factor V Leiden y de la variante 20210A del gen de protrombina.

DIAGNÓSTICOArriba

1. Serie de pruebas recomendadas en el diagnóstico de trombofilia: resistencia a la proteína C activada, factor V Leiden y variante 20210A del gen de protrombina, actividad de la proteína C y concentración de la proteína S libre, actividad de AT, actividad del FVIII, anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipinas y anticuerpos contra β2-glicoproteína I (ambos en clases IgG e IgM); además se puede determinar la concentración de homocisteína en plasma (de preferencia en ayunas).

Si los resultados de las pruebas mencionadas anteriormente son normales, considerar una prueba dirigida a detectar la disfibrinogenemia, es decir determinar la concentración de fibrinógeno, y en caso de obtener un valor <1,5 g/l determinar el nivel de antígeno del fibrinógeno y el tiempo de trombina y la actividad del FIX, XI y plasminógeno.

El estudio genético ayuda a detectar el factor V Leiden y la variante 20210A del gen de protrombina.

2. Tiempo óptimo de realización de las pruebas: 3-6 meses después del evento trombótico (en la fase aguda aumenta la actividad del FVIII y disminuye la concentración de AT). Durante la toma de AVK por el paciente no se debe determinar la actividad de la proteína C y proteína S libre porque su producción está disminuida. Suspender los AVK 2 semanas antes de la determinación y cambiar AVK por heparina. Las comprobaciones analíticas deben realizarse justo antes de administrar la siguiente dosis del fármaco, en general pasadas 24 h desde la última dosis.

3. Indicaciones para la realización de pruebas dirigidas a detectar trombofilia: ETV sin causa evidente en menores de 50 años, ETV en una persona con antecedentes familiares de ETV, ETV recurrente, trombosis en una localización atípica (p. ej. venas de la cavidad abdominal o SNC), trombocitopenia inducida por heparina, trombosis que se desarrolla durante el embarazo, uso de anticoncepción hormonal o terapia hormonal en la menopausia, aborto recurrente o nacimiento del feto muerto. Vale la pena realizar las pruebas para detectar trombofilia también en mujeres que son familiares de I grado de las personas con déficit de la proteína C, proteína S o AT que planean quedarse embarazadas. Según la mayoría de los expertos también en enfermos <50 años de edad con síntomas de trombosis en el sistema arterial sin factores de riesgo para el desarrollo de ateroesclerosis, p. ej. en enfermos jóvenes con infarto de miocardio o isquemia cerebral. Una concentración elevada de dímero D en plasma no es una indicación para realizar pruebas dirigidas a detectar trombofilia; después de descartar ETV hay que buscar otra causa (p. ej. estados inflamatorios crónicos, neoplasias malignas).

TRATAMIENTOArriba

1. El tratamiento de la ETV en personas con trombofilia documentada es el mismo e igualmente eficaz que en todas las demás personas con trombosis venosa →cap. 2.33.1, sin embargo el diagnóstico de trombofilia puede influir en la duración del tratamiento. En los enfermos con el déficit de AT (cofactor de heparina) las HBPMHNF también son eficaces. Cada vez más datos demuestran que el dabigatrán, el rivaroxabán y el apixabán son eficaces en el tratamiento de trombofilia.

2. Evitar el uso de dosis altas de carga de AVK (p. ej. 8 mg de acenocumarol o 10 mg de warfarina) en enfermos con déficit de proteína C o proteína S y al mismo tiempo utilizar heparina durante 3-5 días para disminuir el riesgo de necrosis cutánea (en caso de su aparición se puede utilizar un concentrado de proteína C).

3. Se recomienda prevención antitrombótica secundaria de por vida en los siguientes casos.

1) Después del primer episodio de ETV en personas con déficit de AT, en personas con forma homocigota del factor V Leiden o variante 20210A del gen de protrombina y en caso de coexistencia de formas heterocigotas de estas alteraciones, y también en personas con SAF, después del primer episodio de trombosis idiopática. En una persona con una trombofilia distinta a las mencionadas, la anticoagulación debe durar ≥3 meses (generalmente 6-12 meses); en caso de la tromboembolia pulmonar sin etiología clara (sobre todo de alto riesgo) y la trombosis proximal la anticoagulación continua de forma indeterminada (si el riesgo de sangrado es bajo o moderado).

2) Después del segundo episodio de ETV o cuando coexisten 2 causas de trombofilia.

En caso de enfermos con trombofilia, la eficacia de NACO, en comparación con AVK, en la prevención secundaria, es menor.

PREVENCIÓNArriba

1. La trombofilia (excepto el SAF) en personas sin episodios de trombosis no requiere prevención. Vale la pena considerarla en enfermos con déficit de AT con antecedentes familiares de trombosis, sobre todo en embarazadas. En caso de déficit de la AT hay que administrar el concentrado de AT antes de toda intervención quirúrgica importante, después de traumatismos, durante el parto, en caso de trombosis masiva activa, o en el embolismo pulmonar de alto riesgo. En caso de no contar con este producto está indicado el uso racional de un inhibidor directo de la trombina como el argatrobán, o de anticoagulantes orales directos tipo rivaroxabán o dabigatrán.

Todas las embarazadas con trombofilia conocida deben ser vigiladas sobre desarrollo de ETV. La decisión sobre la profilaxis antitrombótica debe ser individualizada, teniendo en cuenta las preferencias de la embarazada (prevención antitrombótica en embarazadas según diferentes tipos de trombofilia →cap. 2.33.3, tabla 33-15). La trombofilia congénita no se asocia a un mayor riesgo de complicaciones trombóticas posoperatorias si se aplican las medidas de prevención perioperatorias adecuadas.

2. Actuación en caso del síndrome SAFcap. 16.4. En casos de SAF durante el embarazo, más aún cuando ha habido pérdidas de la gestación previas, el tratamiento de la paciente usualmente incluye el uso combinado de HBPM y AAS.

tablasArriba

Tabla 33-15. Prevención de ETV en embarazadas de riesgo

Situación clínica

Prevención indicada

En el embarazo

Después del parto

Antecedente de 1 episodio de ETV relacionado con un factor de riesgo transitorio (excepto el embarazo y el uso de estrógenos)

Vigilanciaa

HBPMb o AVKc

Antecedente de 1 episodio de ETV relacionado con el embarazo o con el uso de estrógenos

HBPMd/HNFd

HBPMb o AVKc

Antecedente de 1 episodio de ETV espontánea (sin trombofilia y actualmente sin tratamiento anticoagulante)

HBPMd/HNFd o vigilanciaa

HBPMb o AVKc

Antecedente de 1 episodio de ETV + trombofilia de bajo riesgoe (actualmente sin tratamiento anticoagulante crónico)

HBPMd,i/HNFd,i o vigilanciaa

HBPMb o AVKc

Antecedente de 1 episodio de ETV + trombofilia de alto riesgof (actualmente sin tratamiento anticoagulante crónico

HBMPg/HNFg

HBPMb o AVKc o HBPM/HNFh

Sin antecedentes de ETV + trombofilia de bajo riesgoe

Vigilanciaa o HBMPd/HNFd

Vigilanciaa o tratamiento anticoagulante (HBPMb o AVKc)i

Sin antecedentes de ETV + presencia de anticuerpos antifosfolipídicos o trombofilia congénita de alto riesgof

HBPMd/HNFd

HBPMb o AVKc

Antecedente de ≥2 episodios de ETV + tratamiento anticoagulante crónico

HBPMj/HNFj

Reintroducción del tratamiento crónico utilizado antes del embarazo

Antecedente de ≥2 episodios de ETV (actualmente sin tratamiento anticoagulante crónico)

HBMPg/HNFg

HBPMb o AVKc o HBPM/HNFh

a Y un diagnóstico adecuado inmediato en caso de sospechar TVP/EP.

b A dosis profiláctica →tabla 33-13 durante 4-6 semanas; no reducir la dosis de HBPM utilizada durante el embarazo.

c Durante 4-6 semanas, INR 2-3 (inicialmente junto con HBMP/HNF, hasta que INR ≥2,0 durante 2 días consecutivos).

d A dosis profiláctica.

e Heterocigoto para el factor V Leiden, heterocigoto para la mutación G20210A del gen de la protrombina, déficit de proteína C o S.

f Déficit de antitrombina, heterocigoto doble para la mutación G20210A del gen de la protrombina y para el factor V Leiden, homocigoto para el factor V Leiden u homocigoto para la mutación G20210A del gen de la protrombina.

g A una dosis profiláctica ajustada.

h A una dosis ajustada durante 6 semanas.

i Si están presentes otros factores de riesgo (familiar de 1.er grado con un episodio de ETV antes de 50 años u otros factores de riesgo de trombosis importantes como p. ej. obesidad, inmovilización prolongada).

j A una dosis ajustada.

Nota: después de un episodio de ETV utilizar medias de compresión graduada adecuadamente seleccionadas en el período de embarazo, parto y puerperio.

ETV — enfermedad tromboembólica venosa, HBPM — heparina de bajo peso molecular, HNF — heparina no fraccionada