Leucemias linfoblásticas agudas (LLA)

Referencias bibliográficas básicas

DEFINICIÓN Y ETIOPATOGENIA Arriba

Las leucemias agudas / linfomas linfoblásticos son neoplasias que se originan en las células precursoras (linfoblastos) de linfocitos B o T. Se localizan principalmente en la médula ósea y en la sangre (leucemias linfoblásticas agudas de la línea B o T [LLA-B o LLA-T]) o con menos frecuencia en los ganglios linfáticos y tejidos extraganglionares (linfomas linfoblásticos de la línea B o T, LLB B/T). Constituyen ~75 % de todas las leucemias agudas en niños, y ~20 % en adultos.

La clasificación de la OMS del año 2016 en LLA/LLB B distingue formas definidas genéticamente y molecularmente y los demás se describen provisionalmente como LLA/LLB B sin otra especificación.

La clasificación según el inmunofenotipo tiene un significado principalmente práctico:

1) LLA B (CD19+, CD22+, CD79a+): pro-B (pre-pre-B), común (CD10+ es la más frecuente), pre-B

2) LLA T (cyCD3+, CD7+): pro-T y pre-T (CD4, cD8), cortical (timocítica; CD1a+, CD4+, CD8+, el pronóstico es relativamente mejor), y de células T maduras (sCD3+, CD4+ o CD8+).

CUADRO CLÍNICO E HISTORIA NATURAL Arriba

1. Síntomas y signos: similares a los descritos en las LMAcap. 15.2, pero —en comparación con LMA— las adenopatías y la esplenomegalia se presentan en un 50 % de los casos y los síntomas de anemia y trombocitopenia son menos pronunciados. Un 25 % de los pacientes tiene dolor osteoarticular. Se produce más a menudo compromiso temprano del SNC (3 % en LLA B y 8 % en LLA T). Las LLA/LLB T suelen presentar adenopatías mediastinales y elevada leucocitosis.

2. Historia natural: en la fase inicial pueden aparecer solamente alteraciones en los análisis sanguíneos y linfadenopatías o esplenomegalia. En estadios avanzados aparecen complicaciones hemorrágicas, sépticas o relacionadas con la localización de los infiltrados en el SNC, en el mediastino u otros órganos. Estas, sin tratamiento, llevan a la muerte en pocas semanas.

DIAGNÓSTICO Arriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de sangre periférica: leucocitosis, que en LLA T es con mucha frecuencia muy alta y aumenta rápidamente. En el subtipo pro-B en ~25 % de los pacientes la leucocitosis es de >100 000/µl. En algunos tipos (sobre todo en la fase precoz) hay leucopenia, habitualmente anemia, neutropenia, trombocitopenia, presencia de linfoblastos en el frotis de sangre periférica y eosinofilia (en LLA de la línea T).

2. Aspirado y biopsia de médula ósea: predominio de un tipo de las células blásticas que se acompaña del descenso simultáneo de las demás líneas.

3. Examen del inmunofenotipo mediante citometría de flujo (sangre o médula): tiene el papel principal y es básico para la determinación del subtipo inmunofenotípico (→más arriba), lo que ayuda a establecer el pronóstico y a identificar las alteraciones que sirven para la monitorización de la ERM durante el tratamiento.

4. Estudio citogenético y molecular: la mayoría de los pacientes presenta cambios en el número de cromosomas y/o cambios estructurales. LLA con t(9;22)/BCR-ABL1 (LLA con cromosoma Ph [LLA Ph+] constituye un 25 % de los casos y es más frecuente en personas mayores [≤50 %]). El estudio molecular cuantitativo (RQ-PCR) sirve también para la monitorización de ERM (p. ej. la determinación del gen de fusión BCR-ABL1 p190 y p210 en LLA Ph+)

5. Pruebas de imagen: en LLA/LLB T en ~50 % de los casos se observa ensanchamiento del mediastino superior, debido al aumento de tamaño del timo y de los ganglios linfáticos. La ecografía es útil para establecer el tamaño de los ganglios linfáticos y del bazo.

6. Punción lumbar: en el caso de compromiso del SNC se observa aumento de la celularidad en el LCR, con presencia de blastos en el estudio citológico.

Criterios diagnósticos

El papel principal en el diagnóstico corresponde a los estudios morfológicos y del inmunofenotipo de la médula ósea. Permite demostrar la presencia de linfoblastos leucémicos. Para el diagnóstico se requiere la presencia de ≥2 de los marcadores de la línea linfocítica. En ~20 % de los casos prevalecen las características del linfoma linfoblástico: infiltrados sobre todo a nivel de ganglios linfáticos, mientras que en la médula ósea las células leucémicas constituyen <20-25 %. En esas formas puede ser necesario el estudio del ganglio linfático. Para determinar el subtipo de LLA/LLB B se necesitan los estudios citogenéticos y moleculares.

Diagnóstico diferencial

Formas poco diferenciadas de la LMA, mononucleosis infecciosa y otras infecciones víricas (sobre todo las que cursan con linfocitosis, trombocitopenia y anemia hemolítica), pancitopenia en el trascurso de otras enfermedades y linfomas no Hodgkin.

Valoración del pronóstico

Factores iniciales de pronóstico desfavorable: edad, grado de actividad según el ECOG (→cap. 15.13, tabla 13-3), leucocitosis en el momento de diagnóstico (>30 000/μl en LLA-B y >100 000/μl en LLA-T), algunos subtipos inmunofenotípicos (pro-B, en LLA-T todos salvo el cortical), alteraciones citogenéticas: t(4;11), t(1;19), hipodiploidia -7, del(17p), alteraciones complejas del cariotipo (>5), cambios moleculares en LLA-B: LLA “similar a BCR-ABL1+” (cambios en los genes asociados a tirosina-cinasas y receptores para cinasas, pero no se presenta el oncogén BCR-ABL1), reordenación del KMT2A, TCF3–PBX1, cambios moleculares en LLA-T: NOTCH1 no mutado, mutaciones típicas de neoplasias mieloides presentes en la LLA de precursores de células T tempranos.

El resultado de la prueba dirigida hacia el LLA Ph+ y BCR-ABL1 es la base para la primera decisión sobre la elección del tratamiento. La introducción de los inhibidores de la tirosina-cinasa ha constituido un avance en el tratamiento de la LLA Ph+, que antiguamente se incluía entre el grupo de riesgo muy alto.

Son de mayor importancia práctica los indicadores de pronóstico desfavorable basados en la respuesta al tratamiento:

1) baja sensibilidad a los glucocorticoides (blastos en la sangre periférica >1000/µl después de la fase de pretratamiento)

2) recuento de blastos en médula ósea pasados 8-15 días de tratamiento >5 %

3) remisión completa pasado >1 ciclo de inducción

4) persistencia de ERM >10–3 después del tratamiento de inducción o >10–4 después de la consolidación.

El estatus de la ERM monitorizada en el estudio de inmunofenotipo o en el estudio molecular en las etapas de tratamiento particulares es, junto con los cambios citogenéticos (→más arriba), el factor que decide la estratificación de los pacientes en los grupos de riesgo estándar y de gran riesgo.

TRATAMIENTO Arriba

Las opciones terapéuticas dependen de la presencia del cromosoma Ph, el grupo de riesgo (→más arriba), edad, estado de condición física y presencia de comorbilidades. Los programas terapéuticos en diversos países se basan en principios similares, pero difieren en los detalles. En Latinoamérica se siguen recomendaciones del NCCN y BFM/PETHEMA.

1. Tratamiento inicial (pretratamiento): el objetivo es la reducción de la masa de células neoplásicas para reducir el riesgo de desarrollo de un síndrome de lisis tumoral (profilaxis →cap. 23.2.6), para ello se utiliza la prednisona o la dexametasona.

2. Inducción de la remisión: el objetivo es alcanzar la respuesta completa. Se utiliza poliquimioterapia (sobre todo vincristina, antraciclina, glucocorticoides [prednisona o dexametasona] y asparaginasa [o peg-asparaginasa]; habitualmente durante 4 semanas). Después de la inducción valorar el estado de remisión a base del mielograma (→cap. 15.2), valoración de ERM en la citometría de flujo (se requiere <10−3) o con RQ-PCR (obligatoriamente en caso de LLA Ph+).

3. Consolidación de la remisión: el objetivo es el mantenimiento de la RC. Se realiza mediante la administración secuencial de fármacos antineoplásicos a dosis altas o moderadas.

4. Tratamiento posconsolidación: el objetivo es la reducción del riesgo de recaídas.

1) Se realiza en el grupo de riesgo estándar y eventualmente en pacientes no aptos para TPH por el mal estado general, enfermedades concomitantes o por edad avanzada → tratamiento de mantenimiento (p. ej. mercaptopurina y metotrexato); durante el tratamiento se monitoriza la ERM.

2) En el grupo de riesgo aumentado, incluido el estado de la ERM(+) (>80 % de los pacientes adultos) →alo-TPH de un hermano HLA compatible, de donante no emparentado o haploidéntico.

5. Tratamiento de LLA Ph+

1) inducción y consolidación de la remisión: inhibidores de la tirosina-cinasa (imatinib, dasatinib) en combinación con quimioterapia (con reducción del número y de las dosis de citostáticos en comparación con LLA Ph–) o solo con glucocorticoides (en caso de enfermos no aptos para la quimioterapia)

2) tratamiento posconsolidación: alo-TPH en enfermos aptos para este procedimiento (se sigue estudiando si el alo-TPH es necesario en caso de remisión completa); en el resto de enfermos → tratamiento de mantenimiento con inhibidores de la tirosina-cinasa hasta la progresión o intolerancia.

6. Prevención y tratamiento de las alteraciones del SNC: terapia triple intratecal (citarabina, metotrexato y dexametasona). En caso de resistencia o presencia de cambios intersticiales → irradiación del SNC (en la base del cráneo y en la médula espinal).

7. Enfermos de edad avanzada: el tratamiento será individualizado, dependiendo del estado general del enfermo y de las enfermedades concomitantes. Puede ir desde el usado en enfermos jóvenes, hasta programas menos tóxicos (dosis de citostáticos limitada), o un tratamiento sintomático y de soporte. Valorar el alo-TPH con acondicionamiento reducido o el auto-TPH.

8. Manejo en el caso de fracaso del tratamiento de primera línea o de recaída: esquemas con fármacos sin reacción cruzada con fármacos de primera línea o tratamiento dentro de los ensayos clínicos (p. ej. análogos de la purina, anticuerpos monoclonales, terapias celulares). En las recaídas más tardías (después de 2 años) puede ser eficaz la repetición del tratamiento utilizado en la inducción de primera línea. En LLA Ph+ refractaria o en recaída utilizar un inhibidor de la tirosina-cinasa diferente al empleado anteriormente, de acuerdo con el resultado del análisis de mutaciones del gen BCR-ABL1. En todos los casos, después de alcanzar la RC, intentar realizar el alo-TPH.  

9. Tratamiento de soporte: como en LMAcap. 15.2, Tratamiento; además: el síndrome de lisis tumoral es más frecuente, complicaciones por corticoterapia, toxicidad de la asparaginasa (especialmente trastornos de hemostasia), necesidad de utilizar G-CSF y soporte transfusional.

PRONÓSTICO Arriba

La mayoría de las LLA Ph– responde bien a la poliquimioterapia, y la respuesta depende de la dosis de fármacos. Por eso, el pronóstico depende del tamaño de masa tumoral inicial y de la posibilidad de escalar la dosis de fármacos, lo que a su vez está limitado por el estado de salud y la edad.

En adultos la RC en la LLA se consigue en >70 % de los casos y con un tratamiento intensivo en >90 %. La tasa de remisión completa a los 5 años es: en adultos <30 años — 54 %, 30-44 años — 35 %, 45-60 años — 24 %, y >60 años — 13 %. La introducción de los inhibidores de la tirosina-cinasa en el tratamiento de la LLA Ph+ ha aumentado la remisión completa hasta >90 % y la supervivencia a 5 años en ~50 % de los enfermos.

tablasArriba

 

Tabla 13-3. Escala de actividad según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)

Grado de actividad

Definición

0

Actividad normal, capacidad conservada de realizar todas las actividades sin restricción

1

Presencia de síntomas de la enfermedad, capacidad conservada de andar y realizar trabajos ligeros

2

Capacidad de cuidarse, incapacidad de trabajar, necesidad de permanecer encamado durante ≤50 % del día

3

Capacidad limitada de cuidarse, necesidad de permanecer encamado durante >50 % del día

4

Encamamiento permanente y necesidad de ayuda continua

5

Muerte