Leucemias linfoblásticas agudas (LLA)

Definición y etiopatogeniaArriba

Las leucemias linfoblásticas agudas (LLA) / linfomas linfoblásticos (LLB) son neoplasias que se originan en las células precursoras de linfocitos B o T, llamados linfoblastos, que infiltran la médula ósea y sangre (leucemias linfoblásticas agudas de la línea B o T [LLA-B o LLA-T]) o con menos frecuencia los ganglios linfáticos y tejidos extraganglionares (linfomas linfoblásticos de la línea B o T [LLB-B o LLB-T]). Constituyen ~75 % de todas las leucemias agudas en niños, y ~20 % en adultos.

La clasificación de la OMS del año 2016 en LLA/LLB B distingue formas definidas genética- y molecularmente, y el resto se describe provisionalmente como LLA/LLB B sin otra especificación.

La clasificación inmunofenotípica tiene un significado principalmente práctico:

1) LLA B (CD19+, CD22+, CD79a+): pro-B (pre-pre-B), común (CD10+ es la más frecuente), pre-B

2) LLA T (cyCD3+, CD7+): de precursores tempranos de células T (PTT; ≥1 marcador temprano de línea mieloide), pro-T y pre-T (CD4, cD8), cortical (timocítica; CD1a+, CD4+, CD8+, el pronóstico es relativamente mejor), y de células T maduras (sCD3+, CD4+ o CD8+).

Cuadro clínico e historia naturalArriba

1. Síntomas y signos: similares a los descritos en las LMALeucemias mieloides agudas, pero las adenopatías y la esplenomegalia se presentan en un 50 % de los casos y los síntomas de anemia y trombocitopenia son menos pronunciados. Un 25 % de los pacientes tiene dolor osteoarticular. Es más frecuente el compromiso temprano del SNC (3 % en LLA B y 8 % en LLA T). Las LLA/LLB T suelen presentar adenopatías mediastínicas y elevada leucocitosis.

2. Historia natural: en la fase inicial pueden aparecer solamente alteraciones en los análisis sanguíneos y linfadenopatías o esplenomegalia. En estadios avanzados aparecen complicaciones hemorrágicas, sépticas o relacionadas con la localización de los infiltrados en el SNC, en el mediastino u otros órganos. Sin tratamiento, llevan a la muerte en pocas semanas.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de sangre periférica: leucocitosis que suele ser muy elevada y de progresión rápida en LLA T. En el subtipo pro-B en ~25 % de los enfermos la leucocitosis es >100 000/µl. En algunos tipos (sobre todo en la fase precoz) hay leucopenia, habitualmente anemia, neutropenia, trombocitopenia, presencia de linfoblastos en el frotis de sangre periférica y eosinofilia (en LLA de la línea T).

2. Aspirado y biopsia de médula ósea: predominio de un tipo de las células blásticas que se acompaña del descenso simultáneo de las demás líneas.

3. Examen del inmunofenotipo mediante citometría de flujo (sangre o médula): tiene importancia decisiva y es básico para la determinación del subtipo inmunofenotípico (→más arriba), lo que ayuda a establecer el pronóstico y a identificar las alteraciones que sirven para la monitorización de la enfermedad residual (ERM) durante el tratamiento.

4. Estudio citogenético y molecular: la mayoría de los pacientes presenta cambios en el número de cromosomas y/o cambios estructurales. LLA con t(9;22)/BCR-ABL1 (LLA con cromosoma Ph [LLA Ph+] constituye un 25 % de los casos y es más frecuente en personas mayores [≤50 %]). El estudio molecular cuantitativo (RQ-PCR) sirve también para la monitorización de ERM (p. ej. la determinación del gen de fusión BCR-ABL1 en LLA Ph+).

5. Pruebas de imagen: en LLA/LLB T en ~50 % de los casos se observa ensanchamiento del mediastino superior debido al aumento de tamaño del timo y de los ganglios linfáticos. La ecografía es útil para establecer el tamaño de los ganglios linfáticos y del bazo.

6. Punción lumbar: en caso de compromiso del SNC, aumento de la celularidad en el LCR con presencia de blastos en el estudio citológico.

Criterios diagnósticos

El diagnóstico se basa principalmente en los estudios morfológicos y del inmunofenotipo de la médula ósea. Permiten demostrar la presencia de linfoblastos leucémicos. Para el diagnóstico se requiere la presencia de ≥2 antígenos específicos de línea. En ~20 % de los casos prevalecen las características del linfoma linfoblástico: infiltrados sobre todo a nivel de ganglios linfáticos, mientras que en la médula ósea las células leucémicas constituyen <20-25 %. En esas formas puede ser necesario el estudio del ganglio linfático. Para determinar el subtipo de LLA/LLB B se necesitan estudios citogenéticos y moleculares.

Diagnóstico diferencial

Formas poco diferenciadas de la LMA, mononucleosis infecciosa y otras infecciones víricas (sobre todo las que cursan con linfocitosis, trombocitopenia y anemia hemolítica), pancitopenia en el trascurso de otras enfermedades y linfomas no Hodgkin.

Valoración del pronóstico

Factores iniciales de pronóstico desfavorable: edad, grado de actividad  >1 según el ECOG (→tabla 16.13-3), leucocitosis en el momento de diagnóstico (>30 000/μl en LLA B y >100 000/μl en LLA T), compromiso del SNC, algunos subtipos inmunofenotípicos (pro-B, en LLA T todos salvo el cortical), alteraciones citogenéticas, tales como ALL Ph+ con t(9;22)/BCR-ABL1+, t(4;11), t(1;19), hipodiploidia -7, del(17p), alteraciones complejas del cariotipo (>5), cambios moleculares en LLA B: LLA “similar a BCR-ABL1+” (cambios en los genes asociados a tirosina-cinasas y receptores para cinasas, pero no se presenta el oncogén BCR-ABL1), TCF3-PBX1, cambios moleculares en LLA T: NOTCH1 no mutado, mutaciones típicas de neoplasias mieloides presentes en la LLA de precursores de células T tempranos.

Son de la mayor importancia práctica los indicadores de pronóstico desfavorable basados en la respuesta al tratamiento:

1) baja sensibilidad a los glucocorticoides (blastos en sangre periférica >1000/µl después de la fase de pretratamiento)

2) recuento de blastos en médula ósea pasados 8-15 días de tratamiento de inducción >5 %

3) remisión completa pasado >1 ciclo de inducción

4) persistencia de ERM >10–3 después del tratamiento de inducción o >10–4 después de la consolidación.

El estatus de la ERM monitorizada en el estudio de inmunofenotipo o en el estudio molecular en las etapas de tratamiento particulares es, junto con los cambios citogenéticos (→más arriba), el factor más importante de mal pronóstico, que estratifica a los pacientes en los grupos de riesgo estándar y de alto riesgo.

TratamientoArriba

Las opciones terapéuticas dependen de la presencia del cromosoma Ph, el grupo de riesgo (→Valoración del pronóstico), edad, condición física y comorbilidades.      

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

En América Latina existen grupos cooperativos, como el GATLA, que han desarrollado desde hace tiempo distintos esquemas de tratamiento (www.gatla.com.ar).

Existen equipos para tratamiento de adultos con esquemas pediátricos (protocolos AYA: adolescents and young adults) que han demostrado mayor efectividad en lograr remisiones duraderas.

 

1. Tratamiento inicial (pretratamiento): el objetivo es la reducción de la masa de neoplasia para evitar el síndrome de lisis tumoral (principios de profilaxis →Síndrome de lisis tumoral); se utiliza dexametasona, y en enfermos con LLA T adicionalmente ciclofosfamida.

2. Inducción de la remisión: el objetivo es alcanzar la respuesta hematológica completa (RC, <5 % de los blastos en el estudio citológico de la médula ósea). Se utiliza poliquimioterapia (sobre todo vincristina, antraciclina, dexametasona y peg-asparaginasa, eventualmente rituximab; habitualmente durante 4 semanas). Después de la inducción valorar el estado de remisión mediante mielograma, valorar ERM en la citometría de flujo (se requiere <10−3) o con RQ-PCR (obligatoriamente en caso de LLA Ph+). En enfermos con RC y ERM ≥0,1 % antes de la consolidación se realiza una segunda inducción con otros fármacos.

3. Consolidación de la remisión: el objetivo es el mantenimiento de la RC. Se realiza administrando secuencialmente fármacos antineoplásicos a dosis altas o moderadas.

4. Tratamiento posconsolidación: el objetivo es la reducción del riesgo de recaídas.

1) En el grupo de riesgo alto establecido antes del tratamiento y en el grupo de riesgo alto establecido a partir de la respuesta al tratamiento (ERM después de la inducción ≥0,1 % o ERM después de la consolidación >0,01 %) → alo-TPH.

2) En los demás enfermos que se encuentran en el grupo de riesgo estándar o en enfermos no aptos para alo-TPH → tratamiento de mantenimiento (mercaptopurina y metotrexato, entre otros) o auto-TPH.

5. Tratamiento de LLA Ph+

1) inducción y consolidación de la remisión: inhibidores de la tirosina-cinasa (imatinib, dasatinib, ponatinib) en combinación con quimioterapia (con reducción del número y de las dosis de citostáticos en comparación con LLA Ph–) o solo con glucocorticoides (en caso de enfermos no aptos para la quimioterapia)

2) tratamiento posconsolidación: alo-TPH en enfermos aptos para este procedimiento (se sigue estudiando si el alo-TPH es necesario en caso de CR); en el resto de enfermos → tratamiento de mantenimiento con inhibidores de la tirosina-cinasa hasta la progresión o intolerancia.

6. Prevención y tratamiento de las alteraciones del SNC: terapia triple intratecal (citarabina, metotrexato y dexametasona). En caso de resistencia o presencia de cambios intersticiales → irradiación del SNC (base del cráneo y médula espinal).

7. Enfermos de edad avanzada: el tratamiento será individualizado, dependiendo del estado general y de las enfermedades concomitantes. Puede ir desde el usado en enfermos jóvenes, hasta programas menos tóxicos (dosis de citostáticos limitada), o un tratamiento sintomático y de soporte. Valorar el alo-TPH con acondicionamiento reducido o el auto-TPH.

8. Manejo en el caso de fracaso del tratamiento de primera línea o de recaída: esquemas con fármacos sin reacción cruzada con fármacos de primera línea (p. ej. análogos de la purina), inotuzumab ozogamicina, anticuerpo biespecífico blinatumomab, terapias celulares CAR-T; en las recaídas tardías (después de 2 años) puede ser eficaz la repetición del tratamiento utilizado en la inducción de primera línea. En LLA Ph+ refractaria o en recaída utilizar un inhibidor de la tirosina-cinasa diferente al empleado anteriormente, de acuerdo con el resultado del análisis de mutaciones del gen BCR-ABL1. En todos los casos, después de alcanzar la RC, intentar realizar el alo-TPH.

9. Tratamiento de soporte: como en LMALeucemias mieloides agudas; además: el síndrome de lisis tumoral es más frecuente, complicaciones por corticoterapia, toxicidad de la asparaginasa (especialmente trastornos de hemostasia), necesidad de utilizar G-CSF.

PronósticoArriba

Los resultados del tratamiento dependen de la edad del paciente y de la intensidad del tratamiento. La mayoría de las formas de LLA Ph– responde bien a la poliquimioterapia, y la respuesta depende de la dosis de fármacos. Por este motivo, el pronóstico depende de la masa tumoral inicial y de la posibilidad de escalar la dosis de fármacos, lo que a su vez está limitado por el estado de salud y la edad.

En adultos, la RC en la LLA se consigue en >70 % de los casos, y en personas jóvenes en >90 %. La supervivencia a largo plazo se consigue en >50 % de los enfermos adultos con LLA Ph–. La supervivencia es mayor en enfermos <35 años y menor en enfermos >55 años. La introducción de los inhibidores de la tirosina-cinasa en el tratamiento de la LLA Ph+ ha aumentado significativamente el porcentaje de RC (>90 %), su duración y la supervivencia a 5 años (> 50 %).

TABLASArriba

Tabla 16.13-3. Escala de actividad según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)

Grado de actividad

Definición

0

Actividad normal, capacidad conservada de realizar todas las actividades sin restricción

1

Presencia de síntomas de la enfermedad, capacidad para andar y realizar trabajos ligeros

2

Capacidad de cuidarse, incapacidad de trabajar, necesidad de permanecer en cama durante ≤50 % del día

3

Capacidad limitada de cuidarse, necesidad de permanecer en cama durante >50 % del día

4

Necesidad de permanecer en cama todo el día y necesidad de ayuda continua

5

Muerte