Síndromes mielodisplásicos

Definición y etiopatogeniAArriba

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son desórdenes clonales que afectan a células precursoras hematopoyéticas. Se caracterizan por presentar hematopoyesis ineficaz que conducen a citopenias en sangre periférica y por un alto riesgo de progresión a la leucemia mieloide aguda (LMALeucemias mieloides agudas). La etiología es generalmente desconocida. El riesgo aumenta con la exposición a compuestos químicos (p. ej. benceno, tolueno), metales pesados, al humo del tabaco, radiación ionizante, citostáticos y/o radioterapia. El SMD puede desarrollarse en el curso de la anemia aplásica, algunas enfermedades congénitas (p. ej. síndrome de Fanconi, síndrome de Down), ante la presencia de mutaciones congénitas predisponentes, y hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (CHIP). La mediana de edad de aparición es de 65-75 años.

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

A pesar de la ausencia de datos epidemiológicos, América Latina también tiene una población que envejece, al igual que otros países desarrollados, y una tasa creciente de SMD secundarios por exposición tóxica previa, no solo como consecuencia del tratamiento de otras neoplasias malignas, sino también como resultado de condiciones ambientales u ocupacionales. El diagnóstico y el tratamiento siguen siendo difíciles debido a la gran cantidad de disparidades económicas y tecnológicas dentro y entre los países de América Latina.

Cuadro clínico e historia naturalArriba

Los signos y síntomas son poco característicos y se asocian a: anemia →Anemias, neutropenia (infecciones bacterianas y micóticas muy difíciles de tratar) y trombocitopenia (petequias en piel y mucosas, sangrados). Muy raramente aparece hepatomegalia o esplenomegalia. En ~30 % de los enfermos se presentan enfermedades autoinmunes concomitantes. Las formas de menor riesgo (p. ej. SMD con displasia unilinaje [MDS-SLD], SMD con displasia multilinaje [MDS-MLD], SMD con sideroblastos en anillo [MDS-RS]), inicialmente pueden ser asintomáticas. La mayoría de los enfermos presentan síntomas de anemia. El frecuente uso de transfusiones de concentrados de hematíes ocasiona sobrecarga de hierro. La causa directa del fallecimiento puede ser por infecciones graves o hemorragias. El SMD con deleción 5q aislada de curso lento afecta sobre todo a mujeres de mediana edad. En las formas avanzadas (SMD con exceso de blastos [MDS-EB]) los signos y síntomas son más pronunciados, con más frecuencia y más rápidamente (después de varios meses) se transforma a LMA la cual es de pronóstico desfavorable.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de sangre periférica: en ~1/2 de los enfermos se observa pancitopenia. La citopenia más frecuente es la anemia (muchas veces macrocítica) con reticulocitos normales o disminuidos, y en segunda instancia la leucopenia con neutropenia; la trombocitopenia se presenta en un 25-50 %, la trombocitosis es mucho más rara, se ve en entidades como anemia refractaria con sideroblastos en anillo y trombocitosis (ARSA-T) y en el síndrome de 5q-. El frotis muestra alteraciones morfológicas de los neutrófilos y eventualmente eritrocitos y plaquetas. El porcentaje de blastos oscila entre el 0-19 %.

2. Aspirado y biopsia de médula ósea: en un 90 % de los enfermos la celularidad es normal o está aumentada, y en ~10 % está disminuida (SMD hipoplásico). Hay signos de alteraciones de la hematopoyesis (displasia) que afectan desde una sola línea hasta todas las líneas hematopoyéticas. En algunos subtipos existe un aumento del porcentaje de blastos. En la biopsia de médula adicionalmente se puede encontrar una alteración de la localización de las células precursoras, y a veces fibrosis. En el estudio citoquímico del frotis medular, en algunas formas están presentes depósitos de hierro en los eritroblastos (sideroblastos patológicos). El estudio del inmunofenotipo de las células medulares por citometría de flujo (no es mandatorio) sirve para identificar los fenotipos anómalos que permiten la diferenciación del SMD con citopenias no clonales y puede tener importancia pronóstica.

3. Estudio citogenético: es importante para el diagnóstico del SMD (incluido el diagnóstico del síndrome del 5q–), para la valoración del pronóstico y para la elección del tratamiento. Las alteraciones citogenéticas clonales se aprecian en ~50 % de los enfermos. Las más frecuentes son las de pronóstico desfavorable, monosomía 7 y del(7q).

4. Estudios moleculares: en >90 % de los enfermos detectan mutaciones adquiridas en diversos genes; pueden ser de utilidad en el diagnóstico del SMD con el cariotipo normal y para definir el pronóstico.

5. Otras pruebas de laboratorio: concentración del hierro y ferritina sérica (aumentada), concentración de eritropoyetina endógena (<500 UI/l predice la respuesta a los fármacos estimulantes de la eritropoyesis [ESA]), y estudio de la presencia del clon de HPN.

Criterios diagnósticos

El diagnóstico debe comenzar con la evaluación de la citopenia. La citopenia debe estar presente durante ≥6 meses, a menos que se detecten cambios específicos en el cariotipo o displasia bilineal. En tales casos el tiempo requerido es ≥2 meses. Los criterios incluyen

1) Citopenia periférica de 1, 2 o 3 líneas. Los límites establecidos son valores por debajo de 1,8 × 109/l para el recuento absoluto de neutrófilos, 10 g/dl para la hemoglobina y 100 × 109/l para las plaquetas (derivado del International Prognostic Scoring System [IPSS]). Sin embargo, se puede hacer un diagnóstico de SMD en pacientes con citopenias más leves, siempre que estén presentes otras características definitivas (displasia clara y/o una anomalía citogenética definitoria).

2) Alteraciones en la hematopoyesis (signos de displasia) en rango de ≥10 % de células en ≥1 línea. Los observadores experimentados generalmente pueden estar de acuerdo en la presencia de displasia morfológica manifiesta; sin embargo, existe una subjetividad inherente a la interpretación y cuantificación de la displasia, lo que lleva a una variabilidad interobservador significativa en la evaluación de los grados más leves o limítrofes.

3) Algunos cambios citogenéticos característicos. Según la clasificación de la OMS de 2016, la presencia de ciertas anomalías citogenéticas asociadas a SMD, siendo las más comunes –7, del(7q), del(5q) e i(17q), es suficiente para confirmar un diagnóstico, incluso en la ausencia de una displasia significativa. Sin embargo, algunas de las anomalías citogenéticas más comunes que se observan en los SMD, es decir, del(20q), +8 y –Y, están específicamente excluidas de esta lista, ya que se pueden observar en personas de edad avanzada o en pacientes con citopenia de otra etiología.    

4) Porcentaje de mieloblastos en la médula ósea de 5-19 %.

Para diagnosticar el SMD se precisa identificar la presencia de citopenia (1.er criterio) y ≥1 de los demás criterios y descartar otras enfermedades que puedan provocar citopenia o displasia.

Diagnóstico diferencial

Anemias (sobre todo megaloblástica, aplásica y otras sideroblásticas [también por déficit de cobre]), anemia diseritropoyética congénita, otras causas de neutropenia →Pruebas bioquímicas, hematológicas y de coagulación, trombocitopenia inmune primaria, LMA, mielofibrosis primaria, neoplasias mielodisplásicas-mieloproliferativas, algunas neoplasias linfoproliferativas, otras causas de mielodisplasia (infección por VIH u otros virus, quimioterapia, alcohol), trastornos de la hematopoyesis indolentes que no cumplen criterios diagnósticos de SMD ni otra neoplasia establecidos por la OMS (citopenia idiopática de significado indeterminado [ICUS], displasia idiopática de significado incierto [IDUS], hematopoyesis clonal de potencial indeterminado [CHIP], citopenia clonal de significado indeterminado [CCUS]) que pueden progresar a SMD y requieren observación (hemograma cada 6 meses).

En casos inciertos, puede ser necesario monitorizar al paciente durante meses y eventualmente repetir la biopsia de médula ósea.

Procedimiento diagnóstico

1. Pruebas necesarias para establecer el diagnóstico: anamnesis y exploración física, hemograma de sangre periférica con evaluación de frotis por microscopía óptica, recuento de reticulocitos, aspirado medular (estudio citoquímico con tinción con azul de Prusia, estudio citogenético), biopsia de médula ósea, prueba bioquímica (eritropoyetina [en enfermos dependientes de transfusiones, antes de transfundir concentrados de hematíes], ácido fólico, vitamina B12 y/o ácido metilmalónico, ferritina, TIBC, saturación de la transferrina, TSH, LDH), test de infección por VIH.

2. Estudios a considerar: estudios moleculares (en sangre o en médula ósea), estudios de mutaciones congénitas que predisponen a SMD (en enfermos más jóvenes), niveles séricos de cobre, tipificación de HLA (antes del alo-TPH planificado), estudio del inmunofenotipo de las células de la médula ósea por citometría de flujo.

TratamientoArriba

Objetivo del tratamiento: curación, prolongación de la supervivencia o mejoría de la calidad de vida, control de los signos de la citopenia y minimización del porcentaje de enfermos con transformación a LMA. El método de tratamiento dependerá del estado general, de la edad del enfermo y de la categoría de riesgo según la clasificación IPSS, WPSS y, la más utilizada, IPSS-R (→tabla 16.4-1). Estas clasificaciones toman en cuenta el porcentaje de blastos en médula ósea, los cambios citogenéticos, y el número y gravedad de las citopenias. En función de la elección del tratamiento, los SMD se dividen en 2 categorías: de riesgo bajo (≤3,5 ptos. según IPSS-R) y de riesgo alto (>3,5 ptos según IPSS-R). Las personas con citopenia leve asintomática incluidos en el grupo de menor riesgo sin alteraciones citogenéticas desfavorables y con blastosis <5 % pueden no recibir tratamiento.

Tratamiento esencial

1. alo-TPH: es el único método que permite la curación. Si bien el alo-TPH generalmente está indicado en SMD de alto riesgo, también existen indicaciones en SMD de bajo riesgo, aunque su beneficio no se ha demostrado hasta ahora en estudios prospectivos. Se recomienda alo-TPH si las características de mal pronóstico (incluyendo R-IPSS intermedio, varias mutaciones somáticas, mutación TP53 en SMD con del(5q), citopenias graves) están presentes y no se observa respuesta al tratamiento.

2. Agentes hipometilantes (AHM; azacitidina y decitabina): indicados en enfermos no aptos para el alo-TPH del grupo de mayor riesgo. La respuesta al tratamiento aparece en general después de ≥3 ciclos (se debe intentar administrar ≥6 ciclos). Continuar el tratamiento hasta la progresión o aparición de toxicidad. Los AHM también se recomiendad como una opción de tratamiento de segunda línea en enfermos sintomáticos del grupo de menor riesgo o como puente al trasplante en caso que el donante no este disponible inmediatamente o cuando el recuento de blastos es mayor del 10 % y se planea realizar un trasplante con régimen no mieloablativo.

Después de la falla de AHM, el resultado es actualmente muy pobre, con una mediana de supervivencia de 5-6 meses, a menos que los pacientes puedan recibir alo-TPH. Ningún fármaco ha demostrado algún beneficio en esta situación, excepto probablemente los inhibidores de IDH1 e IDH2. Por lo tanto, es importante verificar las mutaciones de IDH1 e IDH2 después del fracaso de AHM, incluso si estas mutaciones estaban ausentes al inicio de AHM, puesto que pueden aparecer durante el curso de la enfermedad.

3. Quimioterapia intensiva (QI): principalmente basada en combinaciones de antraciclinicos-citarabina; su papel en pacientes con SMD de alto riesgo ha sido desafiado por la llegada de los AHM. La QI puede inducir tasas de remisión completa (RC) del 40% al 60%, pero generalmente son de corta duración (mediana menor de 12 meses). Además, los pacientes con cariotipo desfavorable tienen incluso menor tasa de RC y una duración más corta.

4. Agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE): en enfermos del grupo de menor riesgo, con HB <10 g/dl, con una concentración de eritropoyetina (EPO) endógena <500 mUI/l y/o que requieren transfusiones de <2 uds. de concentrado de hematíes al mes; dosificación →Anemia en enfermedades crónicas; en caso de falta de respuesta o en los MDS-RS se puede valorar la incorporación de G-CSF. También se puede considerar la administración de ESA en enfermos con EPO ≥500 IU/l y que requieren transfusiones de ≥2 uds. de concentrado de hematíes al mes. Ante un fracaso del tratamiento con AEE se recomienda luspatercept (en MDS-RS), tratamiento inmunosupresor (→más adelante), eventualmente lenalidomida +/– AEE, HMA o inclusión en ensayos clínicos.

5. Lenalidomida: en el síndrome de 5q- (solo después del fracaso de AEE en Europa), con tasas independientes de transfusión de glóbulos rojos de ~75 %, respuesta citogenética en el 65 % de los respondedores, y una mediana de duración de la respuesta de 2-3 años.

6. Tratamiento combinado inmunosupresor: globulina antitimocítica (ATG) y ciclosporina. Valorar en enfermos <60 años, con porcentaje de blastos <5 %, SMD hipoplásico, con cariotipo normal, presencia de HLA-DR15 y baja dependencia transfusional de concentrados de hematíes (<6 meses), o con presencia del clon HPN, no aptos para el tratamiento con AEE o refractarios a AEE.

7. Luspatercept: en anemia dependiente de transfusiones de concentrados de hematíes en SMD con sideroblastos en anillo de menor riesgo tras el fracaso del tratamiento con AEE.

Tratamiento de soporte

1. Anemia → transfusión de concentrados de hematíes leucorreducidos (de acuerdo con las indicaciones →Concentrado de hematíes leucorreducido).

2. Neutropenia → valorar G-CSF en enfermos con SMD de menor riesgo con infecciones recurrentes. Profilaxis antimicrobiana solo en enfermos seleccionados (entre otros, con infecciones recurrentes durante un tratamiento intensivo). Tratamiento de la fiebre neutropénica →Fiebre neutropénica.

3. Púrpura hemorrágica trombocitopénica → transfusión de concentrados de plaquetas leucorreducidos (→Concentrado de plaquetas leucorreducido). En la trombocitopenia profunda o resistente a la transfusión de concentrado de plaquetas, los antifibrinolíticos (p. ej. el ácido tranexámico) pueden reducir el riesgo de hemorragia. En los SMD de menor riesgo se puede valorar un agonista del receptor de la trombopoyetina (romiplostim, eltrombopag).

4. Fármacos quelantes de hiero (deferoxamina o deferasirox) → valorar en enfermos con sobrecarga férrica (concentración de ferritina >1000 µg/l, después de transfundir ≥20-25 uds.  de concentrados de hematíes) del grupo de riesgo bajo y especialmente candidatos a TPH.

PronósticoArriba

El pronóstico dependerá de la categoría del riesgo. La mediana de supervivencia es de ~6 años en caso de riesgo bajo, y hasta ~5 meses en caso de riesgo alto. Después de un alo-TPH el porcentaje de supervivencia libre de enfermedad a los 5 años es de un 40-50 %. La azacitidina en los grupos de riesgo intermedio 2 y alto riesgo prolonga la supervivencia unos 9-12 meses.

TABLASArriba

Tabla 16.4-1. IPSS modificado (revised IPSS, IPSS-R)

Factor pronóstico

Puntuación

0

0,5

1

1,5

2

3

4

Alteraciones citogenéticasa

Muy favorables

Favorables

Intermedias

Desfavorables

Muy desfavorables

Porcentaje de blastos en médula ósea

≤2 %

>2 % y <5 %

5-10 %

>10 %

Concentración de hemoglobina

≥10 g/dl

≥8 g/dl y <10 g/dl

<8 g/dl

Recuento de plaquetas

≥100 000/µl

50-100 000/µl

<50 000/µl

Recuento absoluto de neutrófilos

≥800/µl

<800/µl

 

Categoría de riesgo IPSS-R

Muy bajo

Bajo

Intermedio

Alto

Muy alto

Puntuación

≤1,5

>1,5 y ≤3

>3 y ≤4,5

>4,5 y ≤6

>6

Mediana de supervivencia en años

8,8

5,3

3

1,6

0,8

Tiempo en años hasta la progresión a LMA en un 25 % de los enfermos sin tratamiento

Indefinido (>14,5)

10,8

3,2

1,4

0,7

a Alteraciones citogenéticas:

– muy favorables: –Y, del(11q)

– favorables: cariotipo normal, del(5q), del(12p), del(20q), doble cambio, incluido del(5q)

– intermedias: del(7q), +8, +19, i(17q), todos los demás clones simples o dobles

– desfavorables: –7, inv(3), t(3q) o del(3q), cambios dobles que incluyen -7/del(7q); cambios complejos (3 anomalías)

– muy desfavorables: cambios complejos (>3 anomalías)

A partir de: Blood, 2012, 120: 2454-2465