Síndrome mielodisplásico (SMD)

Referencias bibliográficas básicas

DEFINICIóN Y ETIOPATOGIENIA Arriba

Es un conjunto de enfermedades neoplásicas del sistema hematopoyético que se caracterizan por citopenias en sangre periférica, displasia de ≥1 línea hematopoyética, hematopoyesis ineficaz y, con frecuencia, transformación a leucemias mieloides agudas (LMAcap. 15.2). La etiología es generalmente desconocida. El riesgo aumenta con la exposición a compuestos químicos (p. ej. benceno, tolueno), metales pesados, al humo de tabaco, radiación ionizante, citostáticos y/o radioterapia. El SMD puede desarrollarse en el curso de anemia aplásica. La mediana de edad de aparición es de 65-75 años.

CUADRO CLÍNICO E HISTORIA NATURAL Arriba

Los signos y síntomas son poco característicos y se asocian a: anemia →cap. 15.1, neutropenia (que favorece la aparición de infecciones bacterianas y micóticas muy difíciles de tratar) y trombocitopenia (petequias en piel y mucosas, sangrados). Muy raramente aparece hepatomegalia o esplenomegalia. En ~10 % de los enfermos se presentan enfermedades autoinmunes concomitantes. Las formas de menor riesgo (p. ej. SMD con displasia unilinaje [MDS-SLD], SMD con displasia multilinaje [MDS-MLD], SMD con sideroblastos en anillo [MDS-RS]), inicialmente pueden ser asintomáticas. En la mayoría de los enfermos existen síntomas en relación con la anemia. A causa del uso frecuente de transfusiones de concentrados de hematíes se desarrolla una sobrecarga de hierro. La causa directa de fallecimiento puede ser por infecciones graves o hemorragias. El SMD con deleción 5q aislada de curso lento afecta sobre todo a mujeres jóvenes. En formas más avanzadas (SMD con exceso de blastos [MDS-EB]) los signos y síntomas son más pronunciados, con más frecuencia y más rápidamente (después de varios meses) se transforma a LMA de pronóstico desfavorable.

DIAGNÓSTICO Arriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de sangre periférica: en ~1/2 de los pacientes se observa una pancitopenia, en casi todos los pacientes anemia (normalmente macrocítica), reticulocitopenia, y en la mayoría leucopenia con neutropenia. El porcentaje de blastos oscila entre 0-19 %. Existen alteraciones morfológicas de los neutrófilos, trombocitopenia, mucho menos frecuentemente trombocitosis, p. ej. en el síndrome de 5q–.

2. Aspirado y biopsia de médula ósea: en un 90 % de los pacientes la celularidad de la médula es normal o está aumentada, y en ~10 % la celularidad está disminuida (SMD hipoplásico). Hay signos de alteraciones de la hematopoyesis que afectan desde una sola línea hasta todas las líneas hematopoyéticas. En algunos subtipos existe un aumento del porcentaje de blastos. En la biopsia de médula adicionalmente se puede encontrar una alteración de la localización de las células precursoras y, a veces, fibrosis. En el estudio citoquímico, en algunas formas están presentes depósitos de hierro en los eritroblastos (sideroblastos patológicos). El estudio del inmunofenotipo por citometría de flujo (no es mandatorio) sirve para identificar los fenotipos anómalos y permite la diferenciación del SMD con citopenias no clonales y puede tener importancia pronóstica.

3. Estudio citogenético: es importante para el diagnóstico del SMD (incluido el diagnóstico del síndrome del 5q–), para la valoración del pronóstico y para la elección del tratamiento. Las alteraciones citogenéticas clonales se aprecian en un 40-70 % de los enfermos. Las más frecuentes son las de pronóstico desfavorable, monosomía 7 y del(7q).

4. Estudio molecular: no se recomienda de rutina, puede ser de utilidad en caso de SMD con el cariotipo normal y para definir el pronóstico.

5. Otras pruebas de laboratorio: concentración del hierro y ferritina sérica (aumentada), concentración de eritropoyetina endógena (<500 UI/l predice la respuesta a los fármacos estimulantes de la eritropoyesis [ESA]) y estudio de la presencia del clon de HPN.

Criterios diagnósticos

En un 90-95 % de los pacientes el diagnóstico se puede establecer según el estudio citológico e histológico de la médula ósea. Los criterios incluyen: citopenia periférica de 1, 2 o 3 líneas celulares, alteraciones en la hematopoyesis (signos de displasia) en rango de ≥10 % de las células, ≥1 de las líneas y presencia de cambios citogenéticos característicos. Para diagnosticar el SMD se precisa identificar ≥2 de los criterios listados más arriba, y descartar otras enfermedades que puedan causar citopenia o displasia.

Diagnóstico diferencial

Anemias (sobre todo megaloblástica, aplásica y sideroblástica), leucopenia con neutropenia, trombocitopenia inmune primaria, LMA, mielofibrosis primaria, infección por VIH, toxinas (p. ej quimioterapia, alcohol), hematopoyesis clonal de potencial incierto (CHIP).

En aquellos casos de citopenias sin signos diagnósticos de SMD o de displasia sin citopenia se establecerá el diagnóstico, de forma respectiva, de: citopenia idiopática de significado incierto (ICUS) o de displasia idiopática de significado incierto (IDUS), que a su vez pueden progresar a SMD, LMA o neoplasia mieloproliferativa. Observar al enfermo y repetir el estudio de la médula ósea a los 6 meses. En la CHIP y en la citopenia clonal de significado no determinado se presentan mutaciones adquiridas, incluidas las presentes en el SMD.

TRATAMIENTO Arriba

Objetivo del tratamiento: curación, prolongación de la supervivencia o mejoría de la calidad de vida, control de los signos de la citopenia y minimización del porcentaje de enfermos con transformación a LMA. El método de tratamiento dependerá del estado general, de la edad del paciente y de la categoría de riesgo según la clasificación IPSS (porcentaje de blastos en la médula, cariotipo y número de citopenias; grupos de riesgo: alto, intermedio 1 y 2, bajo) o de las más recientes, WPSS e IPSSR. Los pacientes con citopenia leve asintomática incluidos en el grupo de riesgo bajo o intermedio 1 sin alteraciones citogenéticas adversas y con blastosis <5 % pueden no recibir tratamiento.

Tratamiento antineoplásico

1. alo-TPH: es el único método que permite la curación. Se utiliza en enfermos del grupo de riesgo intermedio 2 y alto, así como en enfermos de riesgo intermedio 1 con un aumento en el número de blastos o con el estudio citogenético desfavorable. En enfermos no candidatos a acondicionamiento mieloablativo se utiliza el acondicionamiento de intensidad reducida (RIC). En enfermos con porcentaje de blastos en la médula ≥10 % antes del alo-TPH hay que valorar la quimioterapia de inducción de la remisión o la azacitidina (→más adelante).

2. Quimioterapia de inducción intensiva: como en la LMA, con eventuales modificaciones. Se utiliza en enfermos de 65-70 años del grupo de riesgo alto, pero sin cambios citogenéticos adversos, con ≥10 % de mieloblastos en la médula ósea, en buen estado general y sin enfermedades concomitantes.

3. Agentes hipometilantes (azacitidina): indicados en el caso de enfermos del grupo de riesgo intermedio 2 y alto, no aptos para el alo-TPH, así como eventualmente en caso de enfermos del grupo de riesgo bajo e intermedio 1. Continuar el tratamiento hasta la progresión o aparición de toxicidad.

4. Lenalidomida: en el síndrome de 5q–.

5. Tratamiento combinado inmunosupresor: globulina antitimocítica (ATG) y ciclosporina. Valorar su administración en enfermos <60 años, con porcentaje de blastos <5 %, con cariotipo normal, presencia de HLA-DR15 y baja dependencia transfusional de concentrados de hematíes (<6 meses), o con presencia del clon HPN, no aptos para el tratamiento con ESA o refractarios a ESA.

Tratamiento de soporte

1. Anemia → transfusión de concentrados de hematíes leucorreducidos (de acuerdo con las indicaciones →cap. 25.23.2.2), ESA (en enfermos del grupo de riesgo bajo o intermedio 1, con Hb <10 g/dl, con una concentración de eritropoyetina endógena <500 mUI/l y/o que requieran transfusiones de <2 uds. de concentrados de hematíes/mes; dosificación →cap. 15.1.3; en caso de falta de respuesta o en los MDS-RS se puede valorar la incorporación de G-CSF).

2. Neutropenia → valorar G-CSF en enfermos con SMD de riesgo bajo con infecciones recurrentes; actuación y tratamiento de la fiebre neutropénica →cap. 23.2.5.

3. Púrpura hemorrágica trombocitopénica → transfusión de concentrados de plaquetas leucorreducidos (→cap. 25.23.3).

4. Fármacos quelantes de hierro (deferoxamina o deferasirox) → valorar su uso en enfermos de buen pronóstico con sobrecarga férrica (concentración de ferritina >1000 µg/l, después de transfundir ≥20-25 uds. de concentrados de hematíes).

PRONÓSTICO Arriba

El pronóstico dependerá de la categoría del riesgo según la clasificación. La mediana de supervivencia es de ~5 años en caso de riesgo bajo y hasta ~6 meses en caso de riesgo alto. Después de un alo-TPH el porcentaje de supervivencia libre de enfermedad a los 5 años es de un 40-50 %. La azacitidina en los grupos de riesgo intermedio 2 y alto prolonga la supervivencia unos 9-12 meses.