Leucemia mieloide crónica (LMC)

Referencias bibliográficas básicas

DEFINICIÓN Y ETIOPATOGENIA Arriba

Neoplasia mieloproliferativa que se caracteriza por crecimiento clonal de la célula madre pluripotente neoplásica en la médula ósea. El único agente etiológico conocido es la exposición a la radiación ionizante. Como resultado de la translocación de los brazos largos de los cromosomas 9 y 22 se conforma el cromosoma Philadelphia (Ph) → se unen los genes BCRABL1 y se forma el gen de fusión BCR-ABL1. Su producto es la proteína bcr-abl, que produce una activación permanente de la tirosina-cinasa, que causa el aumento de la capacidad proliferativa del clon de células madre de la medula ósea, la inhibición de la apoptosis y las alteraciones de la adherencia de las células leucémicas al estroma medular.

CUADRO CLÍNICO E HISTORIA NATURAL Arriba

Los signos y síntomas que se relacionan con alta leucocitosis (>200 000-300 000/µl en un 10 % de los pacientes) son: pérdida de peso, leucostasis (alteraciones en la microcirculación: trastornos en el nivel de conciencia, alteraciones visuales, cefalea, hipoxemia, priapismo), esplenomegalia (que puede provocar dolor en el hipocondrio izquierdo, sensación de saciedad, un síntoma tardío) y hepatomegalia.

En ~50 % de los pacientes el diagnóstico de la LMC es casual y ocurre al realizar el hemograma. La progresión de la fase crónica (CP) suele evolucionar paulatinamente, pasando por una fase de aceleración (AP, curso trifásico) o, menos frecuentemente, de manera directa pasar a la fase de crisis blástica (BC, curso bifásico). La BC se asemeja a la leucemia aguda (en un 70-80 % mieloblástica, en un 20-30 % linfoblástica); en otros casos la transformación puede tener las características de mielofibrosis. La AP y la BC se caracterizan por la agregación de las alteraciones citogenéticas, la resistencia al tratamiento y mal pronóstico.

DIAGNÓSTICO Arriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de sangre periférica: se observa leucocitosis (la media en el momento del diagnóstico es de 100 000/µl), el frotis revela la existencia de desviación izquierda en el porcentaje de granulocitos (que puede englobar los blastos e incluye promielocitos, mielocitos, metamielocitos), basofilia y más raramente eritroblastos; trombocitosis (en 1/3 de los enfermos). En el momento del diagnóstico la concentración de hemoglobina generalmente es normal.

2. Aspirado y biopsia de médula ósea: médula con celularidad aumentada con un incremento en el porcentaje de las células de la línea granulopoyética (cuadro parecido al descrito en sangre periférica) y megacariopoyética, estando la línea eritropoyética aplásica, eventualmente porcentaje de blastos aumentado.

3. Estudio citogenético de médula ósea (cromosoma Ph) y molecular de sangre (gen BCR­–ABL1: estudio cualitativo [RT-PCR] para confirmar el diagnóstico, estudio cuantitativo [RQ-PCR] para controlar la respuesta al tratamiento, estudio de las mutaciones causantes de la refractariedad al tratamiento).  

Criterios diagnósticos

Detección del cromosoma Ph en el estudio citogenético o del gen BCR-ABL1 en el estudio molecular.

1. Criterios de la AP según la OMS (presencia de ≥1):

1) leucocitosis mantenida o creciente >10 000/μl que no responde al tratamiento

2) esplenomegalia mantenida o creciente que no responde al tratamiento

3) trombocitosis mantenida >1 mill./μl que no responde al tratamiento

4) trombocitopenia mantenida <100 000/μl (sin relación con el tratamiento)

5) basofilia ≥20 %

6) porcentaje de blastos en sangre períferica o en médula 10-19 %

7) cambios citogenéticos adicionales en células Ph+ en el momento del diagnóstico (trisomía 8, trisomía Ph, isocromosoma 17q, trisomía 19, cariotipo complejo, anormalidades de 3q26.2)

8) aberración cromosómica clonal adicional en las células Ph+ durante el tratamiento.

2. Criterios de la BC según la OMS (presencia de ≥1): blastos en sangre periférica o en médula ≥20 %, compromiso extramedular (fuera del bazo).

Diagnóstico diferencial

1. Estados que cursan con aumento del recuento de neutrófilos:

1) otras neoplasias mieloproliferativas y mielodisplásicas-mieloproliferativas

2) reacción leucemoide: infecciones (leucocitosis hasta 100 000/µl), sobre todo en neumonía bacteriana, meningitis, difteria, tuberculosis, infecciones fúngicas

3) otras neoplasias que producen factores de crecimiento de los granulocitos como el cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de ovario, melanoma, linfoma Hodgkin

4) otros procesos (leucocitosis hasta 30 000-40 000/µl) como necrosis tisular, infarto de miocardio, miositis, hemorragia aguda, terapia con glucocorticoides, G-CSF o GM-CSF.

2. Estados que cursan con trombocitosis cap. 15.7.

TRATAMIENTO Arriba

1. Administración crónica de los inhibidores de la tirosina-cinasa (ITK):

1) imatinib a dosis de 400 mg 1 × d VO

2) dasatinib 100 mg 1 × d VO, eficaz en todos los casos de resistencia a imatinib causados por la mutación del gen BCR-ABL1, salvo las mutaciones T315I/A, F317L y V299L

3) nilotinib 300 mg (400 mg en el tratamiento de segunda línea) 2 × d VO, eficaz en todos los casos de resistencia a imatinib causados por la mutación del gen BCR-ABL1, salvo las mutaciones T315I, Y253H/F, E255V/K y F359V

4) bosutinib 500 mg 1 × d VO

5) ponatinib 45 mg 1 × d VO.

En el tratamiento de primera línea se utilizan imatinib, nilotinib o dasatinib. En caso de resistencia o intolerancia a imatinib se pueden utilizar dasatinib, nilotinib o bosutinib. Se administra ponatinib en caso de resistencia o intolerancia a nilotinib o dasatinib, cuando no está indicado el tratamiento con imatinib, así como en enfermos con mutación T315I del gen BCR-ABL1. La base de la elección del tratamiento deben ser: la disponibilidad del fármaco, el perfil de toxicidad, el grupo de riesgo según escalas pronósticas y la existencia de enfermedades concomitantes o interacciones con otros fármacos que utiliza el paciente.

El estudio de la mutación del gen BCR-ABL es necesario para elegir el tratamiento, en caso de falta de respuesta. Criterios de respuesta óptima al tratamiento de primera línea (o segunda línea en caso de intolerancia al tratamiento de primera línea):

1) aumento de la respuesta citogenética (porcentaje de células Ph+ en los estudios citogenéticos ≤35 %; MCyR) y/o el nivel del transcripto BCR-ABL1 en RQ-PCR ≤10 % conseguido al cabo de 3 meses

2) respuesta completa citogenética (ausencia de las células Ph+ en el estudio citogenético CCyR) y/o BCR-ABL1 <1 % hasta 6 meses desde el diagnóstico

3) aumento de la respuesta molecular (BCRA-BL1 ≤0,1 %; MMR) hasta 12 meses desde el diagnóstico o en cualquier momento más tarde.

En enfermos en fase crónica, en los que en el tratamiento de primera línea se ha obtenido la denominada respuesta molecular profunda (cantidad del transcrito BCR-ABL1 ≤0,01 %) de ≥2 años de duración, puede considerarse (únicamente en el marco de ensayos clínicos) interrumpir el tratamiento con ITK.

2. alo-TPH: se puede considerar en enfermos que son aptos para este procedimiento con CP con mutación T315I (en casos sin disponibilidad de ponatinib) o tras la ineficacia y/o intolerancia del tratamiento con ≥2 ITK. La tipificación del paciente y de sus hermanos se indica también en el caso de que se cumplan los criterios iniciales de advertencia o bien ante la ineficacia del tratamiento de la CP con cualquier ITK en la primera línea.

3. Interferón α se utiliza en embarazadas (monoterapia) o en pacientes que no son candidatos al alo-TPH después del fallo de la terapia con ITK (en combinación p. ej. con citarabina).

4. Hidroxiurea se utiliza como tratamiento citorreductor a corto plazo antes de la confirmación del diagnóstico o como tratamiento paliativo en enfermos seleccionados.

5. Tratamiento de la AP y de la BC: se utilizan los ITK a dosis mayor que la estándar. En el caso de progresión durante el tratamiento hay que cambiar el ITK. Para obtener la remisión a menudo es necesario el uso de quimioterapia concomitante, como en la leucemia aguda. En todos los enfermos, sobre todo después de la CP, hay que tratar de realizar el alo-TPH, excepto en aquellos diagnosticados de novo durante la AP (no tratados antes con ITK) y que han conseguido una respuesta óptima con ITK.

OBSERVACIÓNArriba

Monitorización de la respuesta al tratamiento: realizar un hemograma cada 2 semanas hasta alcanzar la respuesta hematológica completa (recuento de leucocitos <10 000/µl, plaquetas <450 000/µl, sin inmadurez de la línea granulopoyética, basófilos en frotis de sangre <5 %, sin esplenomegalia en la exploración física), y a continuación cada 2-3 meses, además solicitar un estudio citogenético (después de 3, 6 y 12 meses desde el inicio del tratamiento hasta CCyR se puede prescindir de estas pruebas en caso de respuesta molecular óptima) y RQ-PCR (cada 3 meses).

Monitorización de los efectos tóxicos de los inhibidores de la tirosina-cinasa: de forma periódica se deben controlar la función hepática, renal, los niveles de electrólitos en el suero y el peso corporal. En el caso de nilotinib adicionalmente hay que controlar la actividad de amilasa y lipasa en el suero y realizar un ECG. En caso de neutropenia (<1000/µl) o trombocitopenia (<50000/µl) se debe interrumpir el tratamiento hasta que el recuento de neutrófilos sea >1500/µl y el recuento de plaquetas >75000/µl; si la situación vuelve a repetirse → reducir la dosis después del aumento de los resultados. En caso de neutropenia provocada por los ITK se puede usar el G-CSF. Otras reacciones adversas frecuentes: derrame pleural (dasatinib), hiperglucemia e hipercolesterolemia (nilotinib), eventos tromboembólicos (ponatinib).

PRONÓSTICO Arriba

La respuesta al tratamiento con ITK es el factor pronóstico más importante. Entre los pacientes tratados con imatinib el porcentaje de supervivencia libre de progresión y aparición de la AP o BC después de 7 años es respectivamente de un 81 % y 94 %. El porcentaje de supervivencia a 3 años en pacientes sometidos a alo-TPH (del donante familiar) es de ~80 %.