Leucemia mieloide crónica

Definición y etiopatogeniaArriba

La leucemia mieloide crónica (LMC) es una neoplasia mieloproliferativa que se caracteriza por crecimiento clonal de una célula madre pluripotente neoplásica en la médula ósea. El único agente etiológico conocido es la exposición a la radiación ionizante. La translocación de los brazos largos de los cromosomas 9 y 22 da origen al cromosoma Filadelfia (Ph) → se produce una fusión de los genes BCR y ABL1 con la formación del gen quimérico BCR-ABL1. Su producto es la proteína BCR-ABL1, que genera una activación permanente de la tirosina-cinasa, con el aumento de la capacidad proliferativa del clon de células madre de la médula ósea, inhibición de la apoptosis y alteraciones de la adherencia de las células leucémicas al estroma medular.

Cuadro clínico e historia naturalArriba

Signos y síntomas relacionados con la elevada leucocitosis (>200 000-300 000/µl en un 10 % de los enfermos): pérdida de peso, leucostasis (alteraciones en la microcirculación en forma de alteración del nivel de conciencia, alteraciones visuales, cefalea, síntomas de hipoxemia, priapismo), esplenomegalia (que puede provocar dolor en el hipocondrio izquierdo, sensación de saciedad, un síntoma tardío) y hepatomegalia.

En ~50 % de los enfermos el diagnóstico de la LMC es casual durante la realización de un hemograma. La progresión de la fase crónica (CP) suele ser paulatina, pasando por una fase de aceleración (AP, curso trifásico), o menos frecuentemente, de manera directa pasar a la fase de crisis blástica (BC, curso bifásico). La BC se asemeja a la leucemia aguda (en un 70-80 % mieloblástica, en un 20-30 % linfoblástica). En otros casos la transformación puede tener las características de mielofibrosis. La AP y la BC se caracterizan por el  agregado de otras alteraciones citogenéticas, la resistencia al tratamiento y el mal pronóstico.

Se utilizan 4 sistemas pronósticos (Sokal, Hasford, EUTOS y ELTS): http://www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/project_info/index_eng.html. En el grupo de alto riesgo de LMC se incluyen los enfermos de alto riesgo según ELTS y aquellos con alteraciones citogenéticas adicionales de alto riesgo.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de sangre periférica: leucocitosis (en el momento del diagnóstico normalmente 50 000-100 000/µ). El frotis revela desviación a la izquierda (que puede englobar los blastos e incluye promielocitos, mielocitos, metamielocitos), basofilia y más raramente eritroblastos; trombocitosis (en 1/3 de los enfermos). En el momento del diagnóstico la concentración de hemoglobina generalmente es normal.

2. Aspirado y biopsia de médula ósea: generalmente médula con celularidad aumentada, con un incremento en el porcentaje de las células de la línea granulopoyética (cuadro parecido al descrito en sangre periférica) y megacariopoyética. La línea eritropoyética disminuida en la mayoría de los casos, eventualmente el porcentaje de blastos aumentado.   

3. Estudio citogenético de médula ósea (cromosoma Ph, eventualmente otras alteraciones citogenéticas) y molecular de sangre (gen BCR-ABL1: estudio cualitativo [RT-PCR] para confirmar el diagnóstico, estudio cuantitativo [RQ-PCR] para controlar la respuesta al tratamiento, estudio de las mutaciones causantes de la refractariedad al tratamiento).

Criterios diagnósticos

Detección del cromosoma Ph en el estudio citogenético o del gen BCR-ABL1 en el estudio molecular.

1. Criterios de la AP según la OMS (presencia de ≥1):

1) leucocitosis mantenida o creciente >10 000/μl que no responde al tratamiento

2) esplenomegalia mantenida o creciente que no responde al tratamiento

3) trombocitosis mantenida >1 mill./μl que no responde al tratamiento

4) trombocitopenia mantenida <100 000/μl (sin relación con el tratamiento)

5) basofilia ≥20 %

6) porcentaje de blastos en sangre periférica o médula ósea de 10-19 %

7) cambios citogenéticos adicionales en células Ph+ en el momento del diagnóstico (trisomía 8, segundo cromosoma Ph, isocromosoma 17q, trisomía 19, cariotipo complejo, anormalidades de 3q26.2)

8) aberración cromosómica clonal adicional en las células Ph+ durante el tratamiento.

2. Criterios de la BC según la OMS (presencia de ≥1): blastos en sangre periférica o en médula ≥20 %, compromiso extramedular (fuera del bazo).

Diagnóstico diferencial

1. Estados que cursan con aumento del recuento de neutrófilos:

1) otras neoplasias mieloproliferativas y mielodisplásicas-mieloproliferativas

2) reacción leucemoide: infecciones (leucocitosis hasta 100 000/µl), sobre todo en neumonía bacteriana, meningitis, difteria, tuberculosis, infecciones fúngicas

3) otras neoplasias que producen factores de crecimiento de los granulocitos como el carcinoma pulmonar microcítico, cáncer de ovario, melanoma, linfoma de Hodgkin

4) otros procesos (leucocitosis hasta 30 000-40 000/µl) como necrosis tisular, infarto de miocardio, miositis, hemorragia aguda, G-CSF o GM-CSF.

2. Estados que cursan con trombocitosis →Trombocitosis esencial.

TratamientoArriba

1. Inhibidores de la tirosina-cinasa (ITK; imatinib [1.a generación]; dasatinib, nilotinib o bosutinib [2.a generación]; ponatinib [3.a generación]) utilizados de manera crónica:

1) imatinib 400 mg 1 × d VO

2) dasatinib 100 mg 1 × d VO, eficaz en todos los casos de resistencia a imatinib causados por la mutación del gen BCR-ABL1, salvo las mutaciones T315I/A, F317L/V/I/C y V299L

3) nilotinib 300 mg (400 mg en el tratamiento de segunda línea) 2 × d VO, eficaz en todos los casos de resistencia a imatinib causados por la mutación del gen BCR-ABL1, salvo las mutaciones T315I, Y253H/F, E255V/K y F359V/I/C

4) bosutinib 400 mg 1 × d VO en primera línea y 500 mg 1 × d en las siguientes líneas

5) ponatinib 45 mg 1 × d VO (en enfermos seleccionados 15 o 30 mg 1 × d).

La base de la elección del tratamiento debe ser la disponibilidad del fármaco, el perfil de toxicidad, el grupo de riesgo según las escalas pronósticas y la existencia de enfermedades concomitantes o interacciones con otros fármacos. En el tratamiento de primera línea se utilizan imatinib, nilotinib, dasatinib o bosutinib. Algunos recomiendan iniciar el tratamiento en el grupo de riesgo medio o alto con un ITK de 2.a generación. También se pude iniciar el tratamiento con estos fármacos en enfermos motivados para retirar los ITK en el futuro y en mujeres que planifican el embarazo. En caso de resistencia o intolerancia a imatinib se pueden utilizar dasatinib, nilotinib o bosutinib. El cambio de ITK puede considerarse también cuando no se haya podido conseguir la MMR después de 36-48 meses. Se administra ponatinib en caso de resistencia o intolerancia a nilotinib o dasatinib, cuando no está indicado el tratamiento con imatinib, así como en enfermos con mutación T315I del gen BCR-ABL1. El estudio de la mutación del gen BCR-ABL1 es necesario para elegir el tratamiento, en caso de falta de respuesta.

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

En América Latina el tratamiento se realiza de acuerdo a la disponibilidad y aprobación de distintos ITK.

Criterios de respuesta óptima al tratamiento con ITK (respuesta expresada como nivel de transcrito del BCR-ABL1 en la escala internacional [IS]):

1) ≤10 % conseguido al cabo de 3 meses

2) ≤1 % conseguido al cabo de 6 meses

3) ≤0,1 % (respuesta molecular mayor [MMR]) conseguido al cabo de 12 meses de tratamiento o en cualquier momento más tarde.

Remisión libre de tratamiento (RLT): en enfermos seleccionados en CP con respuesta óptima al tratamiento de primera línea, en los que se ha obtenido una respuesta molecular profunda y prolongada, se puede considerar la interrupción del tratamiento con ITK. En un 30-50 % de los casos de mantiene ≥MMR. Los ITK utilizados nuevamente son eficaces en un 90-95 % de las recurrencias.

2. alo-TPH: se puede considerar en enfermos que son aptos para este procedimiento en CP con mutación T315I (en casos sin disponibilidad de ponatinib) o tras la ineficacia y/o intolerancia del tratamiento con ≥2 ITK. La tipificación HLA del paciente y de sus hermanos se indica también en el caso de que se cumplan los criterios iniciales de advertencia o bien ante la ineficacia del tratamiento de la CP con cualquier ITK en la primera línea.

3. Se utiliza interferón α y su forma pegilada (Peg-IFN-α2a) en embarazadas (monoterapia) o en pacientes que no son candidatos al alo-TPH después del fallo de la terapia con ITK (eventualmente en combinación p. ej. con citarabina).

4. La hidroxiurea se utiliza como tratamiento citorreductor a corto plazo antes de la confirmación del diagnóstico o como tratamiento paliativo en enfermos seleccionados.

5. Tratamiento de la AP y de la BC: se utilizan los ITK a dosis mayor que la estándar, teniendo en cuenta una eventual mutación del gen BCR-ABL1. En el caso de progresión durante el tratamiento hay que cambiar el ITK. Tras el fracaso del tratamiento con un ITK de 2.a generación se prefiere utilizar ponatinib, siempre y cuando no esté contraindicado. Para obtener la remisión a menudo es necesario el uso de quimioterapia concomitante, como en la leucemia aguda. Hay que tratar de realizar el alo-TPH en todos los enfermos aptos para este procedimiento (en BC después de la CP). Son excepción los enfermos diagnosticados de novo durante la AP (no tratados antes con ITK) y que han conseguido una respuesta óptima con ITK.

ObservaciónArriba

Monitorización de la respuesta al tratamiento: realizar un hemograma cada 2 semanas hasta alcanzar la respuesta hematológica completa (RHC; recuento de leucocitos <10 000/µl, plaquetas <450 000/µl, sin inmadurez de la línea granulopoyética, basófilos en frotis de sangre <5 %, sin esplenomegalia en la exploración física), y a continuación cada 2-3 meses. Además solicitar un estudio citogenético (a considerar después de 3, 6 y 12 meses, se puede prescindir de estas pruebas en caso de respuesta molecular óptima), RQ-PCR (cada 3 meses o más a menudo en caso de dudas acerca de la estabilidad de la respuesta o cuando se presente la toxicidad que provoque pausas en el tratamiento o disminución de la dosis de ITK), estudios de la mutación del gen BCR-ABL1 (en sangre) y estudio citogenético de médula ósea ante un fracaso terapéutico.

Monitorización de los efectos adversos de los ITK: de forma periódica se deben controlar la función hepática y renal, los niveles de electrólitos en el suero y el peso corporal. En el caso de nilotinib adicionalmente hay que controlar la actividad de amilasa y lipasa en el suero y realizar un ECG. En caso de neutropenia (<1000/µl) o trombocitopenia (<50000/µl) se debe interrumpir el tratamiento hasta que el recuento de neutrófilos sea >1500/µl y el recuento de plaquetas >75000/µl; si la situación vuelve a repetirse → reducir la dosis tras el aumento de estos valores. En caso de neutropenia provocada por los ITK se puede usar el G-CSF. Otras reacciones adversas frecuentes: derrame pleural (dasatinib), hiperglucemia, hipercolesterolemia y ateroesclerosis (nilotinib), diarrea y náuseas (bosutinib), eventos tromboembólicos (ponatinib). En enfermos tratados con nilotinib y ponatinib controlar de manera estricta los factores de riesgo cardiovascular.

PronósticoArriba

La respuesta al tratamiento con ITK es el factor pronóstico más importante. En la mayoría de los enfermos con LMC en CP la esperanza de vida no está acortada, y las causas más frecuentes de muerte no se asocian a la LMC. Entre los pacientes tratados con imatinib, el porcentaje de supervivencia libre de progresión y aparición de la AP o BC después de 7 años es de un 81 % y 94 %, respectivamente. La supervivencia media en BC es de < 1 año. El porcentaje de supervivencia a 3 años en enfermos sometidos a alo-TPH (del donante familiar) es de ~80 %.