Policitemia vera (PV)

Referencias bibliográficas básicas

DEFINICIÓN Y ETIOPATOGENIA Arriba

Neoplasia mieloproliferativa caracterizada por un aumento significativo del recuento de eritrocitos, que se acompaña de un incremento en la producción de leucocitos y plaquetas. La enfermedad se desarrolla como resultado de la proliferación neoplásica de un clon mutado, proveniente de una célula madre pluripotencial de la médula ósea.

CUADRO CLÍNICO E HISTORIA NATURAL Arriba

Los signos y síntomas dependen del estadio de la enfermedad, del número de células de cada línea, del aumento del volumen sanguíneo y de la presencia de complicaciones tromboembólicas y hemorrágicas. En muchos casos el diagnóstico es incidental, al realizar el estudio morfológico de sangre periférica.

1. Síntomas: relacionados con el aumento de la masa eritrocitaria como cefalea, vértigo, acúfenos, alteraciones visuales, eritromelalgia →cap. 2.35.2, prurito que empeora tras los baños calientes (en un 30-70 %), enfermedad ulcerosa gastroduodenal, trombosis venosa o —con menor frecuencia— arterial (ACV, infarto de miocardio, ETV, trombosis venosa superficial, trombosis de las venas suprahepáticas [síndrome de Budd-Chiari →cap. 7.15]), las trombosis arteriales y venosas son las complicaciones más frecuentes y principal causa de muerte. Sangrados (con mayor frecuencia de mucosas, también del tracto digestivo en ~20 % a consecuencia de la alteración en la función plaquetaria, o a veces de una enfermedad de Von Willebrand adquirida [que se presenta en una parte de los enfermos con recuento de plaquetas >1-1,5 mill./µl], sobre todo con administración concomitante de antiplaquetarios), hipertensión arterial y síntomas de gota. Otros síntomas inespecíficos aparecen en la fase de enfermedad avanzada, astenia, pérdida de peso, sensación de abdomen lleno, dolor abdominal debido a esplenomegalia.

2. Signos: esplenomegalia (a la palpación en ~70 %), hepatomegalia (en ~40 %), rubicundez facial (plethora) y de orejas, cianosis periférica (acrocianosis), edema doloroso de manos y pies (eritromelalgia), eritema y enrojecimiento de la mucosa de la cavidad oral y de las conjuntivas, estasis papilar en el estudio del fondo de ojo.

3. Historia natural: durante muchos años puede ser asintomática. Los signos y síntomas se asocian con el incremento de la eritrocitosis, el aumento del volumen sanguíneo y con la trombocitosis y hematopoyesis extramedular, que a su vez produce espleno- y hepatomegalia.

El riesgo de trombosis a 10 años es de >20 %, un tercio de los episodios trombóticos se presentan antes del diagnóstico. En un 25 % de los enfermos en 20 años llega a la fase pospolicitemica, transformación a mielofibrosis pos-PV (se produce anemia). El riesgo de transformación a LMA o a SMD a 20 años es de >10 %.

DIAGNÓSTICO Arriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de sangre periférica: aumento del recuento de eritrocitos, incremento en la concentración de Hb y Hto; trombocitosis (>400 000/µl en ~60 %), a menudo alteración en el tamaño, forma y función de las plaquetas, leucocitosis (>10 000/µl en ~40 %), sobre todo a expensas del recuento de neutrófilos y a veces también de basófilos.

2. Aspirado y biopsia de médula ósea →más adelante. Para confirmar el diagnóstico y evaluar el grado de fibrosis con fines pronósticos.

3. Estudios moleculares: mutación V617F del gen JAK2 (~96 %) o mutaciones del exón 12 (3-4 %).

4. Otras exploraciones: disminución de la VHS, disminución de los niveles de eritropoyetina sérica, hiperuricemia, eventualmente alteraciones en las pruebas realizadas para determinar la etiología de la policitemia secundaria (SaO2, radiografía de tórax, espirometría, ecocardiografía, polisomnografía, ecografía abdominal). Se puede valorar el síndrome de Von Willebrand adquirido si el recuento de plaquetas >1-1,5 mill./µl).

Criterios diagnósticos

Deben cumplirse todos los criterios mayores o 2 criterios mayores y el criterio menor (OMS 2016).

1. Criterios mayores:

1) Hb >16,5 g/dl en hombres, >16 g/dl en mujeres; o Hto >49 % en hombres, >48 % en mujeres o incremento de la masa eritrocitaria

2) en la biopsia de la médula ósea celularidad aumentada (en relación con la edad) con incremento de todas las 3 series hematopoyéticas (panmielosis): eritropoyética, granulopoyética y megacariopoyética, así como la presencia de megacariocitos pleomórficos y maduros (de diverso tamaño); este criterio puede no requerirse en caso de eritrocitosis absoluta persistente: Hb >18,5 g/dl en hombres (Hto >55,5 %) o Hb >16,5 g/dl en mujeres (Hto >49,5 %), si se cumple el 3.er criterio mayor y el criterio menor

3) presencia de la mutación V617F del gen JAK2 o de la mutación del exón 12 del gen JAK2.   

2. Criterio menor: disminución de la concentración de eritropoyetina sérica.

Policitemia vera enmascarada: grupo de pacientes con Hb dentro del rango de referencia, pero cercano a los valores máximos (<18,5 g/dl en hombres y <16,5 g/dl en mujeres) con otros criterios de la OMS para la PV (mutación del gen JAK2, morfología de la médula ósea).

Diagnóstico diferencial

Características que diferencian la policitemia verdadera de la eritrocitosis absoluta y relativa →tabla 6-1.

1. Policitemias (eritrocitosis) congénitas.

2. Policitemias secundarias:

1) causadas por hipoxia y por el aumento de la secreción de la eritropoyetina en el transcurso de las enfermedades pulmonares y cardíacas (sobre todo cardiopatías cianóticas), SAHOS, exposición a grandes alturas, en fumadores como resultado de la presencia de carboxihemoglobina

2) debidas a un aumento en la producción de eritropoyetina de forma independiente a la oxigenación de los tejidos: quistes renales, síndrome de Cushing, hiperaldosteronismo primario, ingesta de anabolizantes, tumores que secretan eritropoyetina (entre otros hepatocarcinoma, cáncer de riñón, hemangioma fetal, miomas uterinos, feocromocitoma) y finalmente el uso de fármacos estimulantes de la eritropoyesis

3) de etiología desconocida, posterior a trasplante renal

4) policitemia relativa: a consecuencia de la deshidratación, obesidad, aumento de la ingesta de alcohol y aumento de la pérdida proteica (enteropatías, quemaduras masivas).

TRATAMIENTO Arriba

Objetivos del tratamiento: prevenir complicaciones trombóticas y hemorrágicas; controlar los síntomas.

1. Flebotomías: en todos los enfermos, inicialmente 1-2 × semana, de 300-450 ml de sangre, hasta llegar a obtener un Hto <45 %, y a continuación con la periodicidad necesaria para mantener el Hto <45 % (en personas mayores con enfermedades del sistema circulatorio las flebotomías se deben realizar con menor frecuencia y hay que extraer menor volumen: 100-150 ml). Después de agotar los depósitos de hierro (que se valorarán según el nivel de ferritina sérica) se puede considerar la reducción en la frecuencia de las sangrías. Evitar la suplementación de hierro.

2. Fármacos citostáticos: indicado en enfermos con riesgo alto de complicaciones trombóticas (≥1 de los factores de riesgo mencionados: edad >60 años y antecedentes de complicaciones trombóticas), con intolerancia a o dependencia de las flebotomías, con esplenomegalia sintomática y progresiva, con sintomatología general grave, trombocitosis >1,5 mill./µl persistente, y/o leucocitosis progresiva >15 000/µl.

Fármacos de primera línea: hidroxiurea (dosis inicial 15-20 mg/kg/d hasta normalizar el Hto y el recuento de plaquetas, a continuación dosis de mantenimiento 0,5-1,5 g/d) o interferón α (IFN-α: 3 mill. UI VSc 3 × semana o Peg­–IFN­–α2a [no disponible en Argentina] 45-180 µg 1 × semana; Peg-IFN tiene menos efectos adversos y de aplicación semanal; Ropeg-IFN-α2b se administra cada 2 semanas y también tiene un perfil de seguridad superior).

Tratamiento de segunda línea: cambio de medicamento (hidroxiurea por IFN­–α o al revés). En el caso de enfermos de >70 años o en aquellos otros con una esperanza de vida <10 años se puede valorar busulfano a dosis de 4-6 mg/d. El tratamiento citorreductor puede provocar la disminución en la frecuencia o incluso la no necesidad de realizar flebotomías.

El ruxolitinib (inhibidor de JAK) está indicado en pacientes resistentes/intolerantes a hidroxiurea. En enfermos resistentes a la hidroxiurea o con intolerancia a este fármaco puede considerarse la administración de ruxolitinib.

Respuesta completa: sin signos durante ≥12 semanas y mejoría considerable de los síntomas, remisión del hemograma de ≥12 semanas de duración (Hto <45 % sin flebotomías, plaquetas ≤400 000/µl, leucocitos <10 000/µl, sin progresión de la enfermedad, sin trombosis y sangrado, remisión histológica de la médula ósea. La respuesta parcial consiste en el cumplimiento de los 3 primeros criterios, sin remisión medular.

3. Tratamiento antiagregante: en todos los pacientes sin contraindicaciones (como p. ej. hipersensibilidad, síntomas de diátesis hemorrágica, enfermedad de Von Willebrand adquirida): AAS a dosis de 81-100 mg/d (en enfermos con síntomas persistentes del síndrome de hiperviscosidad o con alto riesgo de trombosis arterial puede considerarse la administración del AAS 2 × d; en enfermos con hipersensibilidad al AAS: ticlopidina a dosis de 250 mg 2 × d o clopidogrel (preparados →cap. 2.5, tabla 5-10) 75 mg 1 × d.

4. Tratamiento de hiperuricemia cap. 16.14cap. 23.2.6.

5. Tratamiento sintomático:

1) prurito →cap. 1.33

2) eritromelalgia →cap. 2.35.2.

6. Modificación de los factores de riesgo cardiovascular: profilaxis o tratamiento de la hipertensión arterial, diabetes, obesidad, hipercolesterolemia, abandono del tabaquismo.

7. Tratamiento de las complicaciones hemorrágicas: en caso de disminución excesiva del recuento de plaquetas a consecuencia de la citotoxicidad, retirar los fármacos antiplaquetarios. Actuación en la enfermedad de Von Willebrand adquirida →cap. 15.20.1.

8. Transformación en la mielofibrosis: manejo análogo al de la mielofibrosis primaria →cap. 15.8.

OBSERVACIÓN Arriba

Una vez conseguida una concentración adecuada de Hto, realizar una monitorización periódica (dependiendo de las necesidades, p. ej. cada 2-6 meses) de un hemograma y de las complicaciones (p. ej. aumento de la esplenomegalia).

PRONÓSTICO Arriba

La supervivencia en pacientes >65 años es parecida a la de la población general de la misma edad; sin embargo en pacientes más jóvenes es inferior, sobre todo por la transformación de la PV en mielofibrosis o SMD/LMA y trombosis.

tablasArriba

Tabla 6-1. Diagnóstico diferencial de policitemia vera, secundaria y falsa

Característica

Policitemia

Vera

Secundaria

Falsa

Masa de eritrocitos circulantes

N

Recuento de leucocitos

N o ↑

N

N

Recuento de plaquetas

N o ↑

N

N

Mielograma

Hiperplasia de 3 líneas celulares

Hiperplasia de la línea eritropoyética

N

Esplenomegalia

+++

Prurito

+/–

SaO2

N

N o ↓

N

Concentración de vit. B12 sérica

N o ↑

N

N

FAG

N

N

Concentración de eritropoyetina sérica

N

Mutación del gen JAK2

+

Crecimiento espontáneo de colonias eritroides

+

↑ aumentado, ↓ disminuido, FAG — fosfatasa alcalina granulocítica, N — normal, SaO2 — saturación arterial de oxígeno de la hemoglobina

Tabla 5-10. Dosificación de los anticoagulantes y antiagregantes en enfermos con SCA

Fármaco

Dosificación

Antiagregantes orales

Ácido acetilsalicílico

Dosis de carga (sin tratamiento previo con este fármaco) 150-300 mg (preferiblemente en forma de comprimidos no recubiertos, masticar), iv.: acetilsalicilato de lisina 75-250 mg;  después 75-100 mg/d a largo plazo

Clopidogrela,b

Dosis de carga 300-600 mg (600 mg en ICP, 300 mg en caso de fibrinólisis en enfermos <75 años y en los que no reciben tratamiento de reperfusión); 75 mg en caso de fibrinólisis en pacientes >75 años, después 75 mg/d

Prasugrela,c,d

Dosis de carga de 60 mg, después 10 mg 1 × de

Ticagrelora,c,d

Dosis de carga de 180 mg, después 90 mg 2 × d

Anticoagulantes

Fondaparinuxf,g

2,5 mg VSc cada 24 h (en enfermos que reciben estreptoquinasa la 1.a dosis iv.)

Enoxaparinac,h

En IAMCEST en inyección iv. perioperatoria de 0,5 mg/kg; en SCASEST 1 mg/kg VSc cada 12 hb

Heparina no fraccionadah,i

60-70 UI/kg (máx. 5000 UI) en inyección iv., después 12-15 UI/kg/h (máx. 1000 UI/h) en infusión continua; mantener el TTPa en 1,5-2,5 × LSN

Bivalirudinaj

Administración únicamente perioperatoria: en caso de estrategia invasiva urgente 0,75 mg/kg en inyección iv., después 1,75 mg/kg/h en infusión continua hasta las 4 h después de la intervención

Bloqueante del receptor de la GP IIb/IIIah

Abciximabk

0,25 mg/kg en inyección iv., después 0,125 µg/kg/min (máx. 10 µg/min) en infusión iv. durante 12 h

Eptifibatidal

180 µg/kg en bolo iv. 2 veces en un intervalo de 10 min, después 2,0 µg/kg/min en infusión durante 18 h

Tirofibánm

25 µg/kg en 3 min iv., después 0,15 µg/kg/min en infusión durante 18 h

a No hay que modificar la dosificación, si la eTFG ≥15.

b No existen datos sobre su uso si la eTFG <15.

c No utilizar, si la eTFG <15.

d No utilizar en el tratamiento fibrinolítico o conservador del infarto de miocardio (en caso de ICP secundaria, cambiar clopidogrel a ticagrelor transcurridas 48 h desde la fibrinólisis).

e  Con peso corporal ≤60 kg la dosis de carga es de 5 mg 1 x d; contraindicado en enfermos tras ACV y no recomendado en pacientes ≥75 años (si es necesario, administrar 5 mg 1 x d).

f  No indicado, si la eTFG <20 o en enfermos dializados.

g No utilizar en ICP primaria en IAMCEST; en pacientes sometidos a ICP durante el procedimiento administrar una dosis única de HNF en inyección iv. (70-85 UI/kg o 50-60 UI/kg en caso de uso simultáneo de un inhibidor de GP IIb/IIIa).

h  Dosificación en caso de tratamiento conservador: como en fibrinólisis (tabla 5-11).

i No hay que modificar la dosificación en la enfermedad renal crónica.

j Si la eTFG ≥30 y ≤60, reducir la velocidad de infusión hasta 1,4 mg/kg/h; no recomendada si la eTFG <30.

k No existen indicaciones específicas para el uso y modificación de la dosis en la enfermedad renal crónica, pero debe evaluarse el riesgo de sangrado si la eTFG <30.

l Si la eTFG <50, reducir la velocidad de infusión hasta 1,0 µg/kg/min; contraindicado si la eTFG <30.

m Si la eTFG <30, reducir la velocidad de infusión al 50 %; contraindicado si la eTFG <15.

eTFG — tasa de filtración glomerular estimada (expresada en ml/min/1,73 m2), IAMCEST — infarto de miocardio con elevación del segmento ST, SCASEST — síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST, TTPa — tiempo de tromboplastina parcial activada

Según las guías de la ESC 2015 (SCASEST) y 2017 (IAMCEST).