Mielofibrosis primaria (MFP)

Referencias bibliográficas básicas

DEFINICIÓN Y ETIOPATOGENIA Arriba

Neoplasia mieloproliferativa (NMP) en la que los megacariocitos neoplásicos producen citoquinas, que a su vez estimulan la proliferación de fibroblastos y la angiogénesis. A consecuencia de este proceso se desarrolla fibrosis medular, con la consiguiente eritropoyesis ineficaz en la médula (anemia) y la aparición simultánea de centros de hematopoyesis extramedular (esplenomegalia). Su etiología es desconocida.

CUADRO CLÍNICO E HISTORIA NATURAL Arriba

1. Signos y síntomas generales: astenia (en un 50-70 % de los pacientes), falta de apetito (<20 %), pérdida de masa corporal, febrícula, disnea, taquicardia, sudoración nocturna, prurito, dolor osteoarticular (sobre todo extremidades inferiores), caquexia.

2. Signos y síntomas relacionados con la mielofibrosis y la hematopoyesis extramedular: esplenomegalia (presente en >90 % de los pacientes en el momento del diagnóstico, en 2/3 es significativa), que puede provocar meteorismo y dolor en caso de infarto esplénico, edema de los miembros inferiores por compresión venosa, hepatomegalia, hipertensión portal, púrpura trombocitopénica, signos de anemia, signos relacionados con la presencia de centros de hematopoyesis extramedular (sobre todo a nivel de la columna vertebral dorsal por compresión de la médula espinal), ganglios linfáticos, pleura (derrame pleural), pulmones (hipertensión pulmonar), pericardio, peritoneo (ascitis), piel (nódulos) y vejiga (disuria). Riesgo aumentado de trombosis venosa (incluidas las venas del abdomen), en menor grado trombosis arterial.

3. Historia natural: inicialmente asintomático. Los síntomas y signos se deben a la anemia progresiva, trombocitopenia y metaplasia medular en el bazo e hígado. En el estadio final predominan los signos y síntomas de la anemia y de la insuficiencia hepática (→cap. 7.12). La mediana de supervivencia es de ~5 años. En un 20 % de los pacientes ocurre trasformación a LMA.

DIAGNÓSTICO Arriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de sangre periférica: anemia normocítica; el recuento de leucocitos puede estar disminuido, ser normal o estar aumentado; el recuento de plaquetas puede estar aumentado (en la fase prefibrótica), normal o disminuido (en la enfermedad avanzada), y a su vez estas plaquetas están alteradas morfológica y funcionalmente. En el frotis se observa aniso- y poiquilocitosis eritrocitaria, hay presencia de dacrocitos o eritroblastos y de elementos inmaduros de la serie granulocítica (leucoeritroblastosis).

2. Aspirado y biopsia de médula ósea →más adelante; en la fase prefibrótica se describe una médula hipercelular, proliferación de megacariocitos atípicos; en la fase de MFP manifiesta imposibilidad de realizar el aspirado medular para la prueba (el denominado aspirado seco), en la biopsia de la médula ósea reticulosis y/o presencia de las fibras de colágeno, con focos hematopoyéticos pocos o ausentes.  

3. Estudios citogenéticos y moleculares: aberraciones cromosómicas en ~60 % de los enfermos. En un 90-95 % presencia de 1 de 3 mutaciones conductoras mutuamente excluyentes, específicas para las NMP: mutación V617F del gen JAK2 (en ~60 %), mutación del gen CALR (en un 25-35 %) o gen MPL (en un 4-8 %). En un 5-10 % de los enfermos no se aprecian estas mutaciones (“triple negativos”). Mutaciones pasajeras (no conductoras): características para el SMDLMA, presentes en una parte de enfermos, que sugiere un pronóstico desfavorable (p. ej. ASXL1). Resultado BCR-ABL1 negativo.

Criterios diagnósticos (OMS 2016)

Han de cumplirse todos los 3 criterios mayores y ≥1 criterio menor.

1. Criterios mayores:

1) para MFP prefibrótica: proliferación de los megacariocitos y megacariocitos atípicos sin reticulosis de >1 grado, junto a: celularidad medular más pronunciada que la esperada para el grupo de edad en cuestión, proliferación granulocítica y con frecuencia eritropoyesis reducida; para MFB manifiesta: proliferación y megacariocitos atípicos con reticulosis o presencia de fibras de colágeno concomitante de grado 2 o 3

2) incumplimiento de los criterios de la OMS para la LMC, PV, TE, SMD y otras neoplasias hematológicas

3) presencia de 1 de las mutaciones conductoras descritas más arriba o, en caso de su ausencia, presencia de otra mutación clonal o falta de fibrosis reactiva de la médula →más adelante.

2. Criterios menores: presencia de ≥1 de las alteraciones confirmada en las pruebas consecutivas

1) anemia que no puede asociarse a otra enfermedad concomitante

2) leucocitosis ≥11 000/μl

3) esplenomegalia a la palpación

4) aumento de la actividad de LDH >LSN aplicado en el laboratorio en cuestión

5) leucoeritroblastosis (únicamente para la MFP manifiesta).

Diagnóstico diferencial

1. Mielofibrosis asociada a otras enfermedades neoplásicas: otras NMP (LMC, PV, sobre tofo TE), leucemia megacarioblástica aguda, panmielosis con mielofibrosis, SMD, LMMC, tricoleucemia, mieloma plasmocítico, linfoma Hodgkin, algunos tumores metastásicos (cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células no pequeñas). Puede ser muy difícil o incluso imposible diferenciar la MFP prefibrótica de la TE, sobre todo si el único síntoma es la trombocitosis (en la TE los megacariocitos no son atípicos como en la MFP).

2. Mielofibrosis asociada a enfermedades no neoplásicas: enfermedad de Paget, hiperparatiroidismo secundario por déficit de vitamina D u osteodistrofia renal, LES (menos frecuente en otras enfermedades sistémicas de tejido conectivo), tuberculosis, sífilis, intoxicación crónica con benceno, agonistas del receptor de trombopoyetina, radioterapia.

TRATAMIENTO Arriba

A excepción del alo-TPH el tratamiento tiene carácter sintomático y no prolonga la supervivencia. La elección del tratamiento depende de la supervivencia esperada, valorada según las escalas pronósticas →tabla 8-1 (IPSS, DIPSS o DIPSS plus [utilizada con mayor frecuencia, tanto en el diagnóstico como durante el curso de la enfermedad]). Los pacientes asintomáticos de los grupos de riesgo bajo e intermedio 1 pueden estar sin tratamiento. En caso de la presencia de síntomas valorar un tratamiento sintomático convencional o eventualmente la administración del ruxolitinib. En los pacientes con riesgo intermedio 2 o alto puede realizarse alo-TPH, administrarse el ruxolitinib o un fármaco del marco de ensayos clínicos, y si no es posible se puede recurrir al tratamiento convencional.

Tratamiento antineoplásico

1. alo-TPH: es el único método con el que se puede conseguir la curación completa. A considerar en enfermos con una supervivencia esperada <5 años (grupo de riesgo alto o intermedio 2), así como en enfermos seleccionados del grupo de riesgo intermedio 1, dependientes de transfusiones de concentrados de hematíes y con alteraciones citogenéticas desfavorables o perfil de mutación desfavorable (“triple negativos” o ASXL1+). El porcentaje de supervivencia a los 5 años después de alo-TPH mieloablativo (usado en pacientes de hasta 45 años) es de ~45-50 %.

2. Tratamiento citorreductor: está indicado en pacientes con alta leucocitosis, trombocitosis sintomática, esplenomegalia significativa y síntomas generales graves

1) ruxolitinib (inhibidor JAK) VO, en función del recuento de plaquetas; >200 000/μl — 20 mg 2 × d, 100 000-200 000/μl — 15 mg 2 × d, 50 000-100 000/μl — 5 mg 2 × d; indicado en enfermos (tanto con la mutación JAK2, como sin ella) con la esplenomegalia o síntomas generales, sobre todo en los pacientes del grupo de riesgo intermedio 2 o alto

2) otros: hidroxiurea, INF-α o Peg-INF-α2a.

Tratamiento de soporte

1. Tratamiento de la anemia (Hb <10 g/dl): transfusión de concentrados de hematíes leucorreducidos, fármacos estimulantes de la eritropoyesis, andrógenos y sus análogos (danazol, enantato de testosterona, fluoximesterona), glucocorticoides (prednisona), talidomida, lenalidomida (en pacientes con deleción 5q-).

2. Esplenectomía: indicada en caso de esplenomegalia muy marcada/dolorosa, resistente a tratamiento citorreductor y/o irradiación esplénica, hipertensión portal sintomática, en enfermos seleccionados dependientes de las transfusiones de concentrados de hematíes. Mortalidad 5-10 %.

3. Irradiación del bazo: las mismas indicaciones que las establecidas en la esplenectomía en enfermos con contraindicaciones para este tratamiento, además del tratamiento de dolor por infarto esplénico.

4. Irradiación de los campos sintomáticos de hematopoyesis extramedular.

5. Transfusiones de concentrados de plaquetascap. 25.23.3.

6. Tratamiento de la hiperuricemiacap. 16.14. y cap. 23.2.6.

7. Fármacos quelantes del hierro, a considerar en enfermos con sobrecarga de hierro postransfusionalcap. 7.9.2.

observACIÓN Arriba

Hemograma cada 2-3 meses y valoración clínica con una frecuencia que dependerá de la gravedad de la enfermedad y de la aparición de complicaciones sintomáticas.

PRONÓSTICO Arriba

Es la peor de todas las NMP. La supervivencia media depende del grupo de riesgo →tabla 8-1. La mayoría de los enfermos fallece a consecuencia de infecciones, hemorragias, transformación leucémica y de complicaciones de hipertensión portal.

tablasArriba

 

Tabla 8-1. Escalas pronósticas en la mielofibrosis primaria

Factores de riesgo

IPSS

DIPSS

Edad >65 años

1

1

Síntomas generalesa

1

1

Hb <10 g/dl

1

2

Leucocitosis >25 000/µl

1

1

Porcentaje de blastos circulantes ≥1 %

1

1

 

DIPSS plus

Riesgo intermedio 1 en DIPSS

 

1

Riesgo intermedio 2 en DIPSS

 

2

Riesgo alto en DIPSS

 

3

Dependencia de las transfusiones de concentrados de hematíes

 

1

Trombocitopenia <100 000/µl

 

1

Cariotipo desfavorableb

 

1

Grupo de riesgo

Puntuación: mediana de supervivencia (años)

 

IPSS

DIPSS

DIPSS plus

Bajo

0 — 11,3

0 — mediana de supervivencia no conseguida

0 — 15,4

Intermedio 1

1 — 7,9

1-2 — 14,2

1 — 6,5

Intermedio 2

2 — 4

3-4 — 4

2-3 — 2,9

Alto

≥3 — 2,3

5-6 — 1,5

4-6 — 1,3

a Pérdida del peso corporal >10 % en un año, fiebre de origen desconocido, sudoración nocturta durante >1 mes.

b Cariotipo complejo, +8, -7/7q–, -5/5q–, i(17q), inv(3), 12p–, reordenamiento de 11q23.

DIPSS — Dynamic International Prognostic Scoring System, IPSS — International Prognostic Scoring System

A partir de: J. Clin. Oncol., 2011, 29: 392-397; Blood, 2009, 113: 2895-2901; Blood, 2010, 115: 1703-1708.