Síndromes hipereosinofílicos

Referencias bibliográficas básicas

DEFINICIÓN Y ETIOPATOGENIA Arriba

La hipereosinofilia (HE) es la presencia de cifras elevadas de eosinófilos en sangre periférica (>1500/µl) y/o de infiltrados eosinófilos en tejidos. Se utiliza la expresión síndrome hipereosinofílico (SHE) en aquellos casos en los que se producen lesiones de órganos. Esta entidad puede no tener carácter tumoral (reactivo, congénito o idiopático) o en ocasiones puede resultar en una neoplasia clonal hematopoyética.

La OMS clasifica estas entidades en neoplasias mieloides/linfoides con esosinofilia y rearreglos del PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 o PCM1-JAK2, y por otro lado la leucemia eosinofílica crónica sin otra especificación (CEL-NOS), una enfermedad clonal en la que, como resultado de la proliferación de la serie eosinofílica, se produce infiltración de esta serie en médula ósea, en sangre periférica y en otros tejidos.

CUADRO CLÍNICO E HISTORIA NATURAL Arriba

En el momento del diagnóstico suele ser asintomática.

1. Los signos y síntomas generales se relacionan con la liberación de grandes cantidades de citoquinas por los eosinófilos: cansancio, fiebre, sudoración, falta de apetito y pérdida de peso.

2. Los signos y síntomas del sistema cardiovascular (en ~20 %) se relacionan con la necrosis y fibrosis del músculo cardíaco y endocardio, así como con la formación de trombos sobre las paredes de las cavidades cardíacas: síntomas de insuficiencia valvular, sobre todo mitral y tricúspide, síntomas de miocardiopatía restrictiva, arritmias y trastornos de conducción, incidentes tromboembólicos e insuficiencia cardíaca.

3. Los signos y síntomas del sistema respiratorio (en ~50 %) están en relación con la aparición de infiltrados pulmonares eosinofílicos, fibrosis pulmonar, insuficiencia cardíaca o tromboembolia pulmonar: tos seca crónica, disnea.

4. Signos cutáneos (en ~60 %): angioedema, enrojecimiento de la piel, urticaria, pápulas y nódulos subcutáneos, prurito cutáneo.

5. Signos y síntomas del tracto digestivo (en ~30 %): relacionados con la ulceración de la mucosa, sangrado, perforación, colecistitis, gastritis o ileítis eosinofílica, diarrea, dolor abdominal.

6. Signos y síntomas neurológicos (en ~55 %): cambios del comportamiento, alteraciones de la memoria, ataxia, signos de polineuropatía periférica.

7. Otros: hepato- o esplenomegalia, dolor muscular y articular (causado por la liberación de citoquinas proinflamatorias desde los eosinófilos), alteraciones de la visión (relacionados con la trombosis de los vasos retinianos).

8. Historia natural: la enfermedad es crónica, a veces leve, sin embargo, en general, suele progresar y puede conducir rápidamente a la muerte debido a las alteraciones producidas en los órganos, habitualmente por insuficiencia cardíaca o como resultado de la transformación en leucemia aguda.

DIAGNÓSTICO Arriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de sangre periférica: eosinofilia, definida según el número absoluto de eosinófilos como: leve 500-1500/µl; moderada 1500-5000/µl, grave >5000/µl, en LEC además anemia (~50 %), trombocitopenia (~30 %) o trombocitosis (~15 %), leucocitosis moderada.

2. Aspirado y biopsia de médula ósea: indicadas en enfermos con HE persistente de etiología desconocida, con eosinofilia >5000/µl, con sospecha de HE/SHE primarios (neoplásicos) o de la variante linfocítica del SHE. Aspirado: se observa un aumento del porcentaje de eosinófilos, a veces alteraciones displásicas en los megacariocitos y granulocitos. En la biopsia se describe un aumento de la celularidad, expansión de las líneas megacariocítica y granulocítica con aumento del número de fibras reticulares.

3. Estudio citogenético y molecular: en la mayoría de los casos se detecta la presencia del gen fusionado FIP1L1-PDGFRA, que se forma por una deleción de un fragmento del cromosoma 4, que codifica una proteína con actividad de tirosina-cinasa.

4. Otras pruebas de laboratorio: aumento en la concentración de IgE en la eosinofilia idiopática, en LEC sin otra especificación en general es normal. Incremento de la concentración de troponina cardíaca, triptasa y de vitamina B12 en SHE neoplásicos.

5. Estudio histológico del material de la biopsia de los órganos afectados: infiltraciones eosinofílicas.

6. Otras pruebas: dependiendo del cuadro clínico (órganos afectados) y con el fin de establecer la etiología de la eosinofilia.

Criterios diagnósticos →Definición y etiopatogenia

Diagnóstico diferencial

1. HE/SHE primario: los eosinófilos forman parte de un clon neoplásico (tumores mieloproliferativos, LMA).

2. HE/SHE secundarios (reactivos): infección por protozoos (sobre todo helmintiasis), reacciones alérgicas, reacciones farmacológicas (alérgicas o tóxicas). Causas más infrecuentes: eosinofilias pulmonares →cap. 3.14.5, enfermedad de injerto contra huésped, linfoma de Hodgkin, linfomas de células T periféricas (LCTP), histiocitosis de células de Langerhans, mastocitosis sistémica, tumores sólidos, aspergilosis broncopulmonar alérgica, enfermedades inflamatorias crónicas (p. ej. intestinal), enfermedades sistémicas de tejido conectivo (poliangitis granulomatosa eosinofílica [síndrome de Churg-Strauss], otras vasculitis sistémicas, fascitis eosinofílica).

3. Enfermedades de los órganos afectados por SHE →más arriba.

TRATAMIENTO Arriba

1. Enfermos con un recuento de eosinófilos <5000/µl sin afectación orgánica: no requieren citorreducción rápida. La eosinofilia >5000/μl, independientemente de la etiología, constituye un elevado riesgo de lesión orgánica irreversible, por lo que requiere de una rápida reducción con glucocorticoides, y con poca frecuencia de leucaféresis terapéutica.

2. Neoplasias con gen FIP1L1-PDGFRA y reordenación del gen PDGFRB: imatinib. En enfermos con afectación cardíaca administrar glucocorticoides durante los primeros 7-10 días del tratamiento de imatinib para evitar el empeoramiento de la función cardíaca causado por la liberación masiva de proteínas tóxicas de la granulación de eosinófilos.

3. Neoplasias sin reordenación del PDGFRAPDGFRB: glucocorticoides, p. ej. prednisona 1 mg/kg hasta la disminución del recuento de eosinófilos hasta obtener valores normales y control sintomático, posteriormente disminuir paulatinamente hasta la menor dosis de mantenimiento eficaz. En SHE reactivo → tratar la enfermedad de base.

4. En caso de fracaso y en la LEC: citostáticos (hidroxiurea, si fracasa → IFN-α, seguido por vincristina o etopósido); si fracasa → tratamiento experimental (mepolizumab, alemtuzumab) o alo-TPH.

OBSERVACIÓN Arriba

Hemograma (el recuento de eosinófilos debería ser <500/µl). Los estudios complementarios se harán según los cambios presentes en los diversos órganos (entre otros ecocardiografía). Estudios moleculares (en pacientes con gen FIP1L1-PDGFRA) cada 3 meses.

PRONÓSTICO Arriba

Una eosinofilia >5000/µl, independientemente de la etiología, se relaciona con un riesgo de afectación irreversible de los órganos, por eso requiere un tratamiento rápido. La mayoría de los pacientes con SHE idiopático responde bien al tratamiento con glucocorticoides en monoterapia o combinados con hidroxiurea. Los pacientes resistentes a estos fármacos responden a otros métodos de tratamiento mencionados más arriba (un 90 % de supervivencia a los 5 años). En pacientes con LEC con presencia del gen FIP1L1-PDGFRA la respuesta al tratamiento con imatinib es muy buena. El pronóstico de la LEC es desfavorable, ya que en la mitad de los pacientes ocurre la transformación a LMA y la supervivencia media es de 22 meses.