Síndrome de Sjögren

Referencias bibliográficas básicas

 DEFINICIÓN Y ETIOPATOGENIA Arriba

Enfermedad autoinmune inflamatoria crónica de etiología desconocida que se caracteriza por la infiltración de linfocitos en las glándulas exocrinas, el deterioro de sus funciones, y por cambios inflamatorios en numerosos órganos y sistemas. Se distinguen el síndrome primario (en un 40 % de los casos) y secundario (en el curso de otras enfermedades, con mayor frecuencia AR).

 CUADRO CLÍNICO Arriba

Más del 90 % de los pacientes son mujeres. La mayor incidencia ~50 años de edad.

1. Síntomas asociados a los cambios glandulares:

1) lagrimales: la queratoconjuntivitis seca se percibe como la presencia de "arena" debajo de los párpados, ardor, rasguño; intolerancia a la luz solar, viento, humo de cigarrillos; hiperemia conjuntival

2) salivales: sensación de boca seca, dificultad para masticar, tragar la comida y para hablar, pérdida del gusto, caries dental que progresa rápidamente, dificultades en el uso de prótesis dentales; hipertrofia de parótidas y submandibulares, lesiones inflamatorias de la mucosa oral.

2. Síntomas extraglandulares: síntomas sistémicos, tales como fatiga, febrícula, artralgia, mialgia, en ocasiones artritis; miopatía leve similar a AR (pueden preceder a la aparición de sequedad); fenómeno de Raynaud (~40 %); linfadenopatía (20 %); alteraciones pulmonares (hasta el 20 %, generalmente oligosintomáticas o asintomáticas, raramente neumonía intersticial linfocítica, cambios nodulares o linfoma); alteraciones renales (hasta el 15 %, principalmente nefritis intersticial, raramente acidosis tubular renal, a veces litiasis e insuficiencia renal); pancreatitis, hepatomegalia; colangitis biliar primaria; inflamación de los pequeños vasos de la piel en forma de púrpura, urticaria o úlceras; neuropatías periféricas; sequedad y picazón de la piel (hasta el 55 %), tiroiditis autoinmune (frecuente, pero generalmente asintomática).

 DIAGNÓSTICO Arriba

Pruebas adicionales

1. Análisis de sangre: hipergammaglobulinemia (en un 80 %), crioglobulinas (30 %), anticuerpos AAN >1:80 (90 %), anti-Ro (55 %) y anti-La (40 %), factor reumatoide >1:40 (60 %); anemia (25 %), leucopenia (10 %).

2. Pruebas de imagen

Sialografía: dilataciones irregulares y obstrucciones de conductos glandulares (imagen de flor de cerezo).

Gammagrafía de las glándulas salivales: captación retrasada, acumulación reducida y excreción retrasada del marcador tras estimulación.

Ecografía (la prueba más útil): para evaluar el tamaño y la anatomía de las parótidas y submandibulares, detectar quistes en glándulas salivales y eventualmente linfadenopatías locales.

3. Investigación oftalmológica: realizar la prueba de Schirmer para evaluar la secreción de lágrimas. Se pliega una cinta de papel de filtro estéril 5 × 30 mm con un dobladillo redondeado en un extremo, y se coloca por debajo del párpado inferior para que no toque la córnea; longitud normal del tramo de papel de filtro humedecido por lágrimas a los 5 min >5 mm. Prueba con rosa de Bengala (u otro colorante ocular) para evaluar el estado de la córnea (método de Whitcher y cols., método de van Bijsterveld).

4. Evaluación de la cantidad de saliva producida (sin estimulación): según el método de Navazesh y Kumar.

5. Examen histológico: biopsia de glándula salival labial, evaluación del número de infiltrados inflamatorios de linfocitos (método de Daniels y cols.).

Criterios diagnósticos

Criterios de clasificación del síndrome de Sjögren primario según el ACR/EULAR 2016 →tabla 10-1.

Pueden utilizarse si el enfermo responde de manera afirmativa a ≥1 de las siguientes preguntas

1) ¿Ha tenido sensación diaria de ojos secos durante ≥3 meses?

2) ¿Ha tenido sensación recurrente de arena o grava en los ojos?

3) ¿Usa sustitutos de lágrimas ≥3 × d?

4) ¿Ha tenido sensación diaria de boca seca durante ≥3 meses?

5) ¿Suele beber líquidos para ayudar a tragar alimentos secos?

Diagnóstico diferencial

Criterios de exclusión →tabla 10-1, la enfermedad sistémica asociada a IgG4 se diferencia p. ej. por una mayor concentración de anticuerpos IgG4 y ausencia de anticuerpos anti-Ro y anti-La. Los síntomas de ojo seco pueden ser causados por inflamación de los párpados o conjuntivitis, por parpadeo infrecuente en curso de trastornos neurológicos o endocrinos, también por una disfunción de glándulas lagrimales y la sequedad de la mucosa oral puede producirse, entre otros, en el curso de la diabetes, hipercalcemia o por factores psicógenos. Los síntomas de artritis que acompañan al síndrome primario tienen que diferenciarse con la AR, mientras que la asociación de cambios sistémicos con la presencia de autoanticuerpos tiene que diferenciarse con el LES

 TRATAMIENTO Arriba

1. Protección del ojo utilizando lágrimas artificiales en líquido o gel, lentes de contacto blandas (eventualmente considerar ciclosporina en gotas oftálmicas y en casos muy severos oclusión de los puntos lagrimales mediante tapones solubles). Si hay síntomas de boca seca utilizar preparados de saliva artificial y chicles sin azúcar. En pacientes con función salival residual conservada se pueden considerar fármacos estimuladores de la secreción (p. ej. pilocarpina 5 mg cada 6 h, eventualmente acetilcisteína en caso de contraindicaciones o intolerancia). Recomendar evitar alcohol y tabaco, también mantener higiene bucal adecuada.

2. Entre los modificadores de la inflamación más frecuentemente se utiliza la hidroxicloroquina 200 mg/d (→cap. 16.1, tabla 1-6). Puede sustituirse por el metotrexato o utilizarse simultáneamente; eventualmente durante un corto período puede asociarse un glucocorticoide. En caso de ineficacia puede valorarse la administración de leflunomida, sulfasalacina, azatioprina o ciclosporina, cuando predominan síntomas sistémicos. De los fármacos biológicos el más útil es el rituximab. No se recomienda la administración de los inhibidores del TNF-α. Para los síntomas extraglandulares se utilizan glucocorticoides, inmunosupresores y, en los casos resistentes, rituximab. En el síndrome secundario: tratamiento apropiado de la enfermedad de base.

 OBSERVACIÓN Arriba

Debido al riesgo aumentado de desarrollo de linfoma no Hodgkin en comparación con la población general (4-44 %), examinar periódicamente al paciente, incluyendo pruebas de laboratorio de control (principalmente la evaluación de proteínas séricas, sobre todo hacia el surgimiento de proteína monoclonal).

Predictores del desarrollo de linfoma: púrpura (inflamación de los vasos sanguíneos en la piel), aumento persistente o recurrente de las glándulas salivales y los ganglios linfáticos, crioglobulinemia monoclonal, reducción de la concentración de componente C3 y/o C4 del sistema del complemento en suero, reducción del recuento de linfocitos CD4+ y de la proporción de linfocitos CD4+/CD4– en sangre periférica. Un marcador de desarrollo de linfoma puede ser la presencia de estructuras similares a centros germinativos en las muestras de biopsia de glándula salival.

tablasArriba

Tabla 10-1. Criterios de clasificación del síndrome de Sjögren primario (según ACR/EULAR, 2016)

Criterio

Puntuación

Focos de inflamación con infiltración linfocítica en la glándula salival labial y ≥1 foco en 4 mm2; valoración según Daniels y cols.a

3

Presencia de anticuerpos anti-SS-A/Ro

3

Tinción conjuntival y corneal ≥5b en escala de Whitcher y cols. o ≥4c,d,e en escala de van Bijsterveld por lo menos en un ojo

1

Prueba de Schirmer ≤5 mm pasados 5 min por lo menos en un ojod

1

Secreción salival no estimulada valorada con el método de Navazesh y Kumar ≤0,1 ml/mine

1

Casos excluyentes: irradiación anterior de cabeza y cuello, infección activa por VHC (confirmada mediante PCR), SIDA, sarcoidosis, amiloidosis, reacción de injerto contra huésped, enfermedad sistémica asociada a IgG4.

Interpretación: un resultado ≥4 ptos. sugiere síndrome de Sjögren primario.

La sensibilidad de los criterios es del 96 % y la especificidad del 95 %.

a Arthritis Rheum., 2011, 63: 2021-2030.

b Am. J. Ophtalmol., 2010, 149: 405-415.

c Arch. Ophtalmol., 1969, 82: 10-14.

d En enfermos que toman fármacos anticolinérgicos la prueba puede realizarse tras un período de supresión.

e J. Am. Dent. Assoc., 2008, 139: Supl.: 35S-40S.

Según: Arthritis Rheum., doi: 10.1002/art.39859

Tabla 1-6. Fármacos modificadores de la enfermedad (FARME) utilizados en la AR

Fármaco

Dosificación

Contraindicaciones

Efectos adversos

Observación

Convencionales (no biológicos)

Cloroquina

VO 250 mg 2 × d durante 1 semana, después 1 × d

Enfermedades de la retina, alteraciones visuales, insuficiencia renal, porfiria, psoriasis, deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, hepatitis B o C no tratada con insuficiencia hepática en clase C de Child-Pugh

Daño retiniano (de la mácula lútea); exantema; dolor abdominal, diarrea, pérdida de apetito, náuseas; otros, muy raros, como miopatía, visión borrosa, trastornos de acomodación, cambios en la pigmentación de la piel y de las membranas mucosas, neuropatía periférica

Examen oftalmológico (oftalmoscopia y campimetría) antes del tratamiento y luego cada 3-4 meses y si hay cualquier alteración visual

Hidroxicloroquina

VO 200 mg 1-2 × d (≤6,5 mg/kg)

Véase más arriba; aceptable en casos seleccionados con hepatitis B activa

Véase más arriba; el riesgo de lesión ocular es bajo en los primeros 5-7 años del tratamiento (es mayor en casos de edad avanzada, enfermedad renal, antecedentes de retinopatía)

Examen oftalmológico antes de iniciar el tratamiento (de preferencia valoración objetiva de la retina, tomografía de coherencia óptica el 1.er año del tratamiento), transcurridos 5 años del tratamiento realizar evaluaciones anuales; no se requiere un control de laboratorio de rutina

Ciclosporina

VO 2,5 mg/kg/d en divididas en 2 dosis cada 12 h, y luego incrementar en 0,5 mg/ kg/d cada 2-4 semanas hasta obtener mejoría clínica o hasta una dosis total de 5 mg/kg/d

Insuficiencia renal; hipertensión arterial; infecciones crónicas

Insuficiencia renal; hipertensión arterial; anemia; aumento de vello, hirsutismo en mujeres; entumecimiento; hiperplasia gingival; inmunodepresión con riesgo aumentado de infecciones

Nota: muchos medicamentos interfieren con la ciclosporina, lo que aumenta el riesgo de efectos adversos

ECG al inicio; presión arterial y glucemia durante cada visita; creatinina en suero cada 2 semanas hasta establecer la dosis, después cada mes; la insuficiencia renal causada por ciclosporina es reversible en gran medida, pero no completamente; hemograma, ALT y/o AST, albúmina (como más adelante): considerar la monitorización de la concentración sérica del fármaco

Leflunomida

VO 20 mg 1 × d

Infeccióna; leucopenia <3000/µl; trombocitopenia <50 000/µl; mielodisplasia; neoplasia linfoproliferativa tratada

 en los últimos ≤5 años; fallo hepáticob,c,d; embarazo y lactancia; insuficiencia renal grave o moderada

Diarrea, dolor abdominal, náuseas; exantema; alopecia; daño hepático; daño renal; aumento de la tensión arterial; efecto teratogénico (se necesita un método anticonceptivo eficaz); en el caso de complicaciones posteriores a la interrupción de la administración del fármaco puede acelerarse su eliminación mediante la colestiramina (8 g 3 × d durante 11 días) o carbón activado (50 g 4 × d durante 11 días); en mujeres que desean quedarse embarazadas y en hombres que planean paternidad deben medirse repetidamente las concentraciones del metabolito de leflunomida de eliminación acelerada

Hemograma, aclaramiento de creatinina/eTFG, ALT y/o AST, albúmina: cada 2 semanas hasta establecer una dosis fija durante 6 semanas, a continuación cada 1 mes durante 3 meses, a continuación por lo menos cada 12 semanas; con mayor frecuencia en enfermos con mayor riesgo de toxicidad; en el caso de un aumento sostenido de ALT/AST >3 × LSN hay que suspender el fármaco y considerar la biopsia hepática para evaluar daños; presión arterial y peso corporal durante cada visita

Metotrexato

VO, IM o VSc 10-15 mg 1 × semana, la dosis se aumenta gradualmente hasta un máx. de 25-30 mg; administración concomitante (con un día de diferencia en la administración de los dos fármacos) de ácido fólico (≥5 mg/semana) o de ácido folínico con el fin de evitar los efectos adversos (citopenia, úlceras orales y náuseas)

Véase más arriba + neumonía intersticial / fibrosis pulmonare; aclaramiento de creatinina <30 ml/min

Aumento de la actividad de las enzimas hepáticas en el suero, fibrosis y cirrosis hepática (muy raramente); factores de riesgo: falta de suplementación del ácido fólico, esteatohepatitis no alcohólica, sexo masculino, hiperlipidemia no tratada, creatininemia aumentada, alcohol, obesidad, diabetes, hepatitis B y C; citopenia debida a la supresión de la médula ósea y a sus complicaciones (dependiendo de la dosis); úlceras orales, incidencia de un 30 %; náuseas a las 24-48 h de la ingesta; cambios intersticiales pulmonares, frecuencia de un 2-6 %, independientemente del tiempo de tratamiento y de la dosis de metotrexato; efecto teratogénico: se necesita un método anticonceptivo eficaz; el metotrexato debe retirarse (hombre y mujer) tres meses antes de un intento de concebir; más leves (por falta de ácido fólico): mucositis, alopecia, trastornos del tracto gastrointestinal

Véase más arriba + prueba de la función pulmonar y radiografía de tórax antes del tratamiento (vigente desde el año anterior) y durante el tratamiento, si se desarrolla tos o disnea

Sulfasalazina

VO 1 g 2 × d (óptimamente 3-4 g/d, la dosis debe aumentarse gradualmente); simultáneamente la administración de ácido fólico (5 mg/semana) o de ácido folínico

Hipersensibilidad a sulfonamidas y a salicilatos; casos de ileostomía; fallo hepáticob,c,f; insuficiencia renal; porfiria; deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

La mayoría de los efectos adversos se produce en los primeros meses de tratamiento: se pueden evitar al comenzar con una dosis baja e incrementar gradualmente; pérdida de apetito, dispepsia, náuseas, vómitos, dolor abdominal (frecuencia de un 30 %); cefaleas y mareos; fiebre; reacciones alérgicas de la piel (urticaria, hipersensibilidad a la luz solar) y de las articulaciones; anemia hemolítica (en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa en eritrocitos), anemia aplásica esporádica; granulocitopenia (1-3 %), puede ocurrir en cualquier momento del tratamiento (por lo general en los primeros 3 meses); un aumento de actividad de ALT/AST en suero; cambios intersticiales pulmonares raramente

Hemograma, ALT/AST, creatinina/eTFG séricas: véase más arriba; no se requieren nuevos controles pasados 12 meses, si el estado clínico es estable

Biológicos

Abatacept

Infusión iv. 30 min; mc. <60 kg — 500 mg, 60-100 kg — 750 mg, >100 kg — 1 g; las dosis posteriores a las 2 y 4 semanas de la primera infusión, y luego cada 4 semanas

Infeccionesa; hepatitis viralesc,f; embarazo y lactancia

Infecciones graves (incluidas oportunistas); probablemente leucoencefalopatía multifocal progresiva (muy raramente)

Antes del tratamiento: radiografía de tórax y test de tuberculina/test IGRA, hemograma, ALT/AST, creatinina sérica, pruebas de hepatitis; se recomienda la vacunación: neumococo (periódicamente), gripe (anualmente), hepatitis B (si existen factores de riesgo); vacunas vivas contraindicadas; durante el tratamiento vigilar los síntomas de infección; en mujeres indicación de mamografía antes del tratamiento

Adalimumab

VSc 20-40 mg cada 1 o 2 semanas

Infecciones crónicas, véase más arriba + insuficiencia cardíaca (NYHA III o IV y FEVI ≤50 %); esclerosis múltiple u otra enfermedad desmielinizante; neoplasia linfoproliferativa tratada en los últimos ≤5 añosg

Infecciones graves (incluyendo infecciones oportunistas); formación de autoanticuerpos, incluyendo: ANA, Anti-dsDNA, anticardiolipinas y antiquimeras; raras veces se desarrolla lupus inducido por fármacos: en este caso suspender el tratamiento; citopenias (principalmente leucopenia); síndromes desmielinizantes, neuritis óptica (muy raras veces): los síntomas desaparecen después de la interrupción del fármaco; reactivación de la infección por VHB; aumento de la actividad de ALT/AST en suero

Etanercept

VSc 25 mg 2 × semana o 50 mg 1 × semana

Infliximab

iv. 3-10 mg/kg inicialmente en las semanas 0, 2 y 6, después cada 8 semanas o 3-5 mg/kg cada 4 semanas

Golimumab

VSc 1 × 50 mg mes (también disponible en Chile para infusión iv. 2 mg/kg, semanas 0, 4 y a continuación cada 8 semanas)

Véase más arriba

Véase más arriba

Véase más arriba

Certolizumab

VSc 200 mg 2 × d en las semanas 0, 2 y 4, a continuación una dosis de mantenimiento de 200 mg cada 2 semanas

Véase más arriba

Véase más arriba

Véase más arriba

Rituximab

iv. 1 g 2 veces en un intervalo de 14 días; se puede repetir después de 6 meses

Infeccióna; hepatitis viralesc,d,f; embarazo y lactancia

Reacciones alérgicas; infecciones; probablemente leucoencefalopatía multifocal progresiva (muy raras veces); reactivación de la infección por VHB

Véase más arriba + concentración de inmunoglobulinas séricas

Tocilizumab

iv. 8 mg/kg cada 4 semanas

Infeccióna; hepatitis viralesc,h; ALT/AST >5 × LSN; neutropenia <500/µl, y trombocitopenia <50 000/µl; embarazo y lactancia

Infecciones, neutropenia y trombocitopenia, aumento de la actividad sérica de ALT/AST (particularmente con el uso concomitante de fármacos potencialmente hepatotóxicos, p. ej. FARME), trastornos lipídicos, perforación intestinal en pacientes con diverticulitis (poco común)

Véase más arriba (debido a la supresión de la respuesta de fase aguda, debe vigilarse sobre todo el desarrollo de infección) + ALT/AST cada 4-8 semanas durante los primeros 6 meses de tratamiento, y luego cada tres meses; hemograma después de 4-8 semanas de tratamiento, y luego según las indicaciones

a Infecciones que requieran hospitalización o administración parenteral de antibióticos, tuberculosis (activa o latente, si el paciente no recibe tratamiento profiláctico contra la tuberculosis), infección activa por varicela zóster y herpes zóster, infección fúngica activa grave (en el caso de agentes biológicos también presumiblemente infección del tracto respiratorio superior viral con fiebre y úlceras de la piel infectadas, no cicatrizadas).

b Actividad de ALT y/o AST >2 × LSN.

c Hepatitis B o C aguda.

d Hepatitis B o C, aguda o crónica (independientemente del tratamiento y del grado de insuficiencia hepática).

e El antecedente de enfermedad pulmonar no es contraindicación absoluta para usar cualquier FARME.

f Hepatitis B crónica (salvo hepatitis tratada en la insuficiencia hepática en clase A de Child-Pugh: la sulfasalazina puede administrarse en insuficiencia hepática clase A o B) o hepatitis C crónica en clase B o C (el etanercept está indicado como potencialmente seguro en pacientes con hepatitis C crónica).

g El rituximab está indicado en pacientes con AR aptos para el tratamiento biológico, en los que (en cualquier momento) se ha tratado una neoplasia linfoproloferativa o el melanoma o que en los últimos 5 años han padecido cáncer de piel o una neoplasia sólida.

h No hay pruebas de la seguridad de uso del tocilizumab en la hepatitis viral crónica.

ALT — alanina-aminotransferasa, AR — artritis reumatoide, AST — aspartato aminotransferasa, FARME — fármacos modificadores de la enfermedad, FEVI — fracción de eyección del ventrículo izquierdo