Lupus eritematoso sistémico (LES)

Referencias bibliográficas básicas

DEFINICIÓN Y ETIOPATOGENIA Arriba

Enfermedad autoinmune en la que trastornos complejos del sistema inmunitario dan lugar a un proceso inflamatorio crónico en numerosos órganos y tejidos. Etiología desconocida.

CUADRO CLÍNICO E HISTORIA NATURAL Arriba

Las mujeres enferman 6-10 veces más frecuentemente que los hombres. Cerca de 2/3 de los casos ocurren entre los 16 y 55 años de edad. Suele ser más severa en los hombres, adolecentes y en afrolatinoamericanos y mestizos. En personas mayores el curso es más benigno. La enfermedad puede comenzar con escasos síntomas. A menudo dominan los síntomas generales o limitados a un solo órgano o sistema. Cursa con períodos de exacerbación y remisión, y en el 10-40 % de los pacientes los períodos de remisión son prolongados (>1 año). Sin embargo, en ~70 % de los pacientes, a pesar de una remisión inicial o una baja actividad de la enfermedad, se producen recidivas.

1. Síntomas generales: debilidad y fatiga, febrícula o fiebre, pérdida de peso.

2. Manifestaciones mucocutáneas

1) Lupus eritematoso cutáneo agudo en un 60-80 % de los casos. Forma limitada: eritema (rash) malar (→fig. 3-1); además de las mejillas y el puente de la nariz los cambios pueden localizarse en la frente, alrededor de los ojos, cuello y escote, y se agravan con la luz solar. La fotosensibilidad suele manifestarse en las primeras 24 h de la exposición. Los cambios persisten durante largo tiempo y pueden adoptar una distribución generalizada y también pueden manifestarse como lesiones maculopapulares, foliculares, formación de ampollas, o asemejarse a la necrólisis epidérmica tóxica. En la etapa activa de la enfermedad a menudo se producen úlceras en la mucosa oral o nasal generalmente indoloras.

2) Lupus eritematoso cutáneo subagudo (LECS) en ~20 % de los casos. Los cambios aumentan o se producen bajo la influencia de la luz solar adoptando una distribución concéntrica, a menudo en forma de erupciones sobreelevadas con centro claro o erupciones foliculares descamativas (similares a las psoriásicas), generalmente en el cuello, los hombros, el tórax. No dejan cicatrices, pero pueden dejar trastornos de la pigmentación y telangiectasias.

3) Lupus eritematoso cutáneo crónico (lupus discoideo): mayoritariamente limitado a la piel, aunque se desarrolla en ~25 % de los pacientes. Los cambios discoideos se presentan con mayor frecuencia en el cuero cabelludo, rostro, cuello y orejas, dejando cicatrices deformantes.

4) Otras lesiones cutáneas no específicas: alopecia y cabello ralo, liquen mixedematoso, trastorno atrófico de la piel (anetodermia), eflorescencia pustulosa.

5) Cambios de origen vascular: suelen deberse a vasculitis y/o microtrombosis; síndrome de Raynaud (en un 15-40 % de los pacientes), livedo reticular, úlceras, necrosis, urticaria, eritema palmar, telangiectasias periungueales, eritromelalgia, "equimosis" que se asemejan a una astilla clavada debajo de las uñas (son microtrombosis), nódulos de Osler y lesiones de Janeway.

3. Manifestaciones musculoesqueléticas: artralgias y/o mialgias (migratorias, de carácter variable, sobre todo en las articulaciones de manos y rodillas, en >2/3 de pacientes); tendinitis y tenosinovitis. Generalmente no se observan daños de las estructuras articulares ni deformidades (la artropatía de Jaccoud es una forma rara de artropatía que cursa con deformidad articular, pero a diferencia de la AR infrecuentemente cursa con erosiones); osteoporosis, osteonecrosis.

4. Manifestaciones renales (nefritis lúpica): se desarrollan en ~50 % de los pacientes, principalmente como resultado del depósito de inmunocomplejos. La nefritis lúpica puede cursar como una glomerulonefritis crónica, glomerulonefritis rápidamente progresiva, insuficiencia renal aguda, reducción progresiva de la TFG, síndrome nefrótico, nefritis intersticial, o menos frecuentemente como acidosis tubular renal distal (ATD), a menudo con hiperpotasemia.

5. Manifestaciones respiratorias: pleuritis seca o exudativa (en ~50 % de los pacientes); raramente neumonía intersticial linfoidea aguda, que presenta una mortalidad de hasta el 50 %, y los pacientes que sobreviven desarrollan insuficiencia respiratoria grave de tipo restrictivo; hemorragia alveolar difusa; fibrosis pulmonar intersticial crónica; hipertensión pulmonar. No olvidar las complicaciones respiratorias del tratamiento inmunosupresor como la neumonía infecciosa y los cambios intersticiales inducidos por.

6. Manifestaciones cardiovasculares: pericarditis exudativa (en 50 % de los pacientes, recurrente y raramente crónica), lesiones valvulares que cursan con disfunción moderada y endocarditis no infecciosa (endocarditis de Libman-Sacks), miocarditis (poco frecuente y normalmente asintomática, generalmente detectada como una contractilidad miocárdica globalmente deprimida en ecocardiografías realizadas por taquicardia inexplicable o cambios inespecíficos del segmento ST y onda T; pueden producirse trastornos de la conducción); hipertensión arterial (como resultado de la afectación renal o como complicación de la corticoterapia), aumento del riesgo de ateroesclerosis prematura y enfermedad coronaria.

7. Manifestaciones neurológicas (lupus neuropsiquiátrico, NPLES) en un 30-40 % de los pacientes.

1) Frecuentes: en un 5-15 % de los casos accidentes cerebrovasculares, tales como accidente isquémico transitorio o ACV isquémico (>80 %), ACV hemorrágico, cambios multifocales, trombosis de senos venosos, convulsiones.

2) Raramente: en un 1-5 % de los casos se producen alteraciones cognitivas severas, depresión, alteraciones agudas de la conciencia y afectación del sistema nervioso periférico (poli- y mononeuropatías, miastenia grave, síndrome de Guillain-Barré, plexopatías), síntomas psicóticos.

3) Muy raramente (<1 %): mielopatías, corea, neuropatías de nervios craneales, incluida la neuritis inflamatoria y la neuropatía isquémica del nervio óptico, meningitis aséptica. Los síntomas pueden relacionarse con infecciones secundarias, trastornos metabólicos asociados al LES, coexistencia de síndrome antifosfolipídico, efectos secundarios de los medicamentos utilizados, sobre todo de los glucocorticoides.

8. Manifestaciones hematológicas: linfadenopatías en ~50 % de los pacientes (en general localizadas en el cuello, axilas y región inguinal). Se trata de adenopatías de hasta varios centímetros, generalmente blandas, no dolorosas ni adheridas a planos profundos; esplenomegalia, rara vez púrpura trombótica trombocitopénica secundaria.

9. Manifestaciones digestivas: disfagia (infrecuente, suele deberse a trastornos de la motilidad esofágica), hepatomegalia (en un ~50 % de los pacientes, puede ser en forma de hepatitis autoinmune), enteropatía perdedora de proteínas, peritonitis aséptica, vasculitis/trombosis de los vasos mesentéricos y pancreáticos.

DIAGNÓSTICO Arriba

Exploraciones complementarias

1. Pruebas de laboratorio

1) Análisis de sangre: VHS elevada, proteína C-reactiva frecuentemente normal o solo ligeramente elevada. Se produce un aumento moderado de la proteína C-reactiva en los casos de serositis y en las infecciones asociadas. Anemia normocrómica (anemia de trastorno crónico), menos frecuente anemia hemolítica con test de Coombs directo positivo; leucopenia (en un 15-20 % de los pacientes) y linfopenia <1500/ml (la leucocitosis suele deberse a la infección o uso de glucocorticoides a dosis elevadas); trombocitopenia (principal mecanismo es el mediado por autoanticuerpos; además contribuyen el consumo por hiperesplenismo y la hipoproducción por mielodisplasia ); pancitopenia en el curso del síndrome de activación de macrófagos (raramente), secundaria a infecciones, neoplasias o LES activo; trastornos de la coagulación debidos a la presencia de anticuerpos contra factores de coagulación o anticuerpos antifosfolipídicos; aumento de la creatinina y urea en el suero (en nefritis lúpica); hipoalbuminemia e hipergammaglobulinemia; aumento de las transaminasas.

2) Análisis de orina: proteinuria (en un 95 % de pacientes con nefritis lúpica; puede ser de carácter nefrótico); hematíes dismórficos, leucocitarios, cilindros eritrocitarios, leucocitarios y granulosos (el denominado sedimento activo), hematuria (raramente).

3) Pruebas inmunológicas: anticuerpos antinucleares (AAN), y anticuerpos antifosfolípidos (especificidad de los anticuerpos anti-dsDNA y anti-Sm para LES 95-97 %). Algunos se relacionan con una mayor incidencia con afectación en ciertos órganos, p. ej. anti-dsDNA — nefritis lúpica; anti-RNP — miositis; anti-Sm — afectación del SNC y nefritis lúpica; anti-Ro (SS-A) — linfopenia, linfadenopatía, LECS, síndrome de Sjögren. Otros anticuerpos como los antinucleosomas, ribosomas (anticuerpos anti-rib P), anticuerpos anti-Ku o anti-PCNA; reacciones cruzadas a pruebas sifilíticas (en 1/3 pacientes, sugieren la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos); descenso de los factores C3 o C4 del complemento. En el lupus eritematoso inducido por fármacos anticuerpos antihistonas (>95 %) y con menor frecuencia anti-ssDNA habitualmente asintomático.

2. Pruebas histológicas: al microscopio de inmunofluorescencia las muestras de piel con lesiones eritematosas e incluso sin lesiones visibles ponen de manifiesto depósitos de inmunoglobulinas y componentes del sistema del complemento en forma de bandas a nivel de la interfase epidérmico-dérmica. Estos depósitos pueden apreciarse en otras enfermedades cutáneas y hasta en el 20 % de las personas sanas. La biopsia renal está indicada en la mayoría de los pacientes con manifestaciones de nefropatía lúpica. Permite especificar el tipo de glomerulonefritis, la actividad y el tiempo de evolución, de gran importancia para la elección del tratamiento, y establecer el pronóstico.

3. Otras: pruebas de imagen dependiendo del cuadro clínico, examen del líquido cefalorraquídeo, EEG, estudios de conducción nerviosa y muscular, pruebas neuropsicológicas en pacientes seleccionados con NPLES.

Criterios diagnósticos

El diagnóstico se basa en los síntomas clínicos típicos y los resultados de las exploraciones complementarias. La ausencia de AAN argumenta contra el diagnóstico de LES (positivo en >95 % de los pacientes), mientras que la presencia de anti-dsDNA o anti-Sm generalmente confirma el diagnóstico. En la práctica clínica se suelen utilizar los criterios de clasificación del ACRtabla 3-1.

Diagnóstico diferencial

EMTC, síndrome de Sjögren, AR incipiente, vasculitis sistémica, síndrome poliglandular autoinmune, lupus inducido por fármacos (causas →tabla 3-2), fibromialgia con presencia de AAN, neoplasias hematológicas (especialmente linfomas), púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmune, infecciones. El eritema facial debe ser diferenciado de la rosácea, dermatitis seborreica, fotodermatosis, dermatomiositis. Los síntomas para diferenciar conectivopatías →tabla 3-1. Enfermedades en las que pueden presentarse autoanticuerpos →tabla 3-2.

 TRATAMIENTO Arriba

Principios generales

1. El objetivo principal es prolongar la supervivencia, evitar el daño de órganos y mejorar la calidad de vida. Esto se puede lograr controlando la actividad de la enfermedad y minimizando las comorbilidades y la toxicidad de los fármacos (los glucocorticoides deben administrarse solo en caso de necesidad y a la menor dosis posible).

2. Se debe diferenciar el tratamiento cuyo objetivo es inducir la remisión o al menos reducir la actividad de la enfermedad todo lo posible (→Observación) y el tratamiento cuyo objetivo es prevenir las recaídas.

3. Fármacos: los fármacos principales son los antimalaricos (con excepción de las contraindicaciones, todos los pacientes deben recibirlos; hidroxicloroquina VO 200-400 mg/d o cloroquina VO 250-500 mg/d). Los glucocorticoides permiten controlar brotes y deben utilizarse a la menor dosis y por el menor tiempo posible. El uso concomitante de otros fármacos inmunosupresores e inmunomoduladores permite reducir las dosis de glucocorticoides y aumentar su eficacia. Se deben usar los glucocorticoides a la dosis efectiva más baja posible y, si es posible, finalizar su uso. La selección de fármacos y sus dosis depende de la afectación de órganos y de su gravedad.

1) Forma leve → no se utiliza la terapia de inducción; glucocorticoides (en conversión a prednisona ≤7,5 mg/d.

2) Forma moderada glucocorticoides (en conversión a prednisona ≤15 mg/d) en combinación con un inmunosupresor (seleccionado dependiendo de la manifestación clínica dominante →más adelante).

3) Forma grave, incluidas exacerbaciones graves (p. ej. vasculitis, afectación cutánea grave generalizada, incluidas las exacerbaciones de la LECS, poliserositis, miocarditis, hemorragia alveolar o neumonía intersticial, nefritis lúpica grave, trastornos hematológicos graves, afectación grave del SNC, neuropatías periféricas agudas, síntomas generales muy graves): glucocorticoide, más frecuentemente metilprednisolona iv. 500-1000 mg/d durante 3-5 días en pacientes agudos o prednisona 1-1,5 mg/kg/d en pacientes estables.

Después de obtener mejora reducir gradualmente la dosis de glucocorticoides en 10-20 mg cada 2 semanas. Después de llegar a una dosis de 10 mg/d se reduce la dosis en 2,5 mg/4 semanas, hasta alcanzar una dosis de mantenimiento 2,5-5 mg/d o hasta la dosis más baja que controle los síntomas. En muchos casos (sobre todo en enfermos con afectación renal y del SNC) el tratamiento se inicia simultáneamente con ciclofosfamida, micofenolato, tacrolimus o rituximab en casos refractarios, que después de obtener la remisión puede reemplazarse por otro inmunosupresor (p. ej. azatioprina, ciclosporina, micofenolato de mofetilo). En pacientes con actividad moderada-elevada y persistente (p.ej. anti-ADNdc positivo y bajo nivel de complemento) a pesar del tratamiento estándar (actualmente no está probada su eficacia en el tratamiento de la nefritis lúpica y la afectación del SNC) se puede utilizar belimumab.

4. Prevención de las exacerbaciones:

1) evitar la exposición a la luz solar

2) evitar las drogas que causan lupus eritematoso inducido por fármacos

3) fármacos antimaláricos.

5. Intervenciones adicionales:

1) prevención de la osteoporosis cap. 16.16

2) combatir los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular

3) vacunas (solo cuando la enfermedad no es activa), especialmente contra la gripe y neumococo, otras vacunas en función de la evaluación del riesgo individual; el uso de las vacunas vivas generalmente está contraindicado

4) informar a mujeres en edad reproductiva tratadas con fármacos inmunosupresores sobre la necesidad de usar métodos anticonceptivos eficaces (una contraindicación de la contracepción hormonal con estrógenos es la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos y síndrome poliglandular autoinmune) y utilizar protección ovárica y reserva espermática en pacientes que reciben pulsos de ciclofosfamida

5) en pacientes con títulos elevados y persistentes de anticuerpos antifosfolipídicos considerar el uso de fármacos antiplaquetarios y/o hidroxicloroquina o cloroquina

6) en situaciones de mayor riesgo de trombosis venosa profunda de miembros inferiores utilizar HBPM a dosis profilácticas →cap. 2.33.3.

Tratamiento de lesiones cutáneas

1. Evitar la exposición a la luz solar: ropa de protección, protector solar con un factor de protección ≥15.

2. Tratamiento tópico: pomadas y cremas que contienen glucocorticoides (durante corto tiempo porque los derivados de flúor inducen atrofia de la piel) o un inhibidor de calcineurina (p. ej. tacrolimus al 0,1 %).

3. Tratamiento sistémico: administrar fármacos antimaláricos p. ej. cloroquina VO 250 mg 2 × d, dosis de mantenimiento de 250 mg/d o hidroxicloroquina VO 200-400 mg/d, dosis de mantenimiento 200 mg/d; en casos refractarios considerar metotrexato (inicialmente 10 mg 1 × semana, si es necesario aumentar la dosis como en la AR), retinoides (p. ej. isotretinoína, inicialmente 0,5 mg/kg 2 × d, a continuación 0,25-0,5 mg/kg/d; atención: fármaco teratogénico); eventualmente otros fármacos: micofenolato de mofetilo, azatioprina, IGIV, agentes biológicos (p. ej. rituximab).

Tratamiento de trastornos hematológicos

1. Anemia inmunohemolítica y púrpura trombocitopénica idiopática: por lo general responde bien al tratamiento con glucocorticoides. Inmunosupresores considerados eficaces: azatioprina, micofenolato de mofetilo, ciclosporina, ciclofosfamida, IGIV, rituximab. En casos refractarios considerar la esplenectomía.

2. Leucopenia: generalmente no requiere tratamiento. Por lo general responde bien a glucocorticoides. En caso de neutropenia inducida por fármacos reducir la dosis o suspender el fármaco citotóxico, y en caso de agranulocitosis <500/µl administrar G-CSF. En caso de linfopenia considerar la profilaxis de la infección P. jiroveci (cotrimoxazol).

3. Púrpura trombótica trombocitopénica cap. 15.19.3.1

4. Síndrome de activación de macrófagos →Situaciones especiales.

Tratamiento de artritis, artralgias y mialgias

AINE, glucocorticoides (muy eficaces, p. ej. prednisona hasta 15 mg/d VO), cloroquina o hidroxicloroquina (→más arriba), metotrexato (10–20 mg 1 × semana, con ácido fólico) o belimumab.

Tratamiento de las serositis

Usar AINE o glucocorticoides (generalmente prednisona ~15 mg/d). También son eficaces los fármacos antimaláricos, metotrexato, azatioprina y belimumab.

Tratamiento de nefritis lúpica

1. Eliminar los factores que aceleran el avance de la nefropatía y actuar sobre la prevención de la enfermedad cardiovascular.

2. En pacientes con proteinuria usar IECA/ARA-II. Tratamiento del síndrome nefrótico →cap. 14.3.4.

3. Tratamiento inmunosupresor: en todos los pacientes con nefritis lúpica, incluso en remisión, se recomienda el uso de hidroxicloroquina 200-400 mg/d (se puede usar cloroquina 250-500 mg/d). La elección depende del tipo de nefritis lúpica (clasificación de ISN/RPS): I – cambios mesangiales mínimos; II – proliferación mesangial con acúmulos en el mesangio; III – cambios focales en los glomérulos; IV – cambios proliferativos difusos (≥50 % de los glomérulos); V – glomerulonefritis membranosa; VI – nefritis esclerosante evolucionada:

1) clase I (no hay signos clínicos de nefropatía) → terapia inmunosupresora solo en asociación con otras manifestaciones de LES

2) clase II: proteinuria <1 g/d → sin tratamiento inmunosupresor; proteinuria >1 g/d generalmente prednisona y eventualmente otros posibles fármacos inmunosupresores, en función de la progresión clínica de la enfermedad; proteinuria nefrótica → glucocorticoides o un inhibidor de la calcineurina (como en la nefropatía de cambios mínimos en adultos); requieren una cuidadosa observación por progresión de la enfermedad y las indicaciones de rebiopsia renal

3) clases III y IV → necesitan tratamiento inmunosupresor intensivo (glucocorticoides + ciclofosfamida o micofenolato de mofetilo), debido al mal pronóstico y progresión a la insuficiencia renal terminal

4) clase V (pronóstico en general bueno) → en caso de proteinuria nefrótica persistente se utilizan glucocorticoides junto con un fármaco inmunosupresor (ciclofosfamida, inhibidor de la calcineurina o micofenolato de mofetilo)

5) clase VI → sin terapia inmunosupresora; preparación para la terapia de sustitución renal; en la insuficiencia renal terminal el trasplante renal es el tratamiento de elección (posible en pacientes que no tienen evidencia de actividad de la enfermedad ≥6 meses).

4. Etapas de tratamiento de la glomerulopatía proliferativa (clase III y IV).

1) Inducción de la remisión de la fase aguda (3-6 meses):

a) glucocorticoides: metilprednisolona iv. 250-1000 mg/d durante 3 días consecutivos, seguida de prednisona VO 0,5 mg/kg/d por 4 semanas y después una reducción gradual en período de 4-6 meses hasta una dosis de mantenimiento 5 mg/d; y 

b) ciclofosfamida 0,5 g en infusión iv. cada 2 semanas durante 3 meses o micofenolato de mofetilo VO 2-3 g/d (o ácido micofenólico 2160 mg/d) durante 6 meses (en caso de progresión de la enfermedad en los primeros 3 meses de la terapia de inducción realizar un cambio al tratamiento alternativo: ciclofosfamida a micofenolato de mofetilo o viceversa); el micofenolato podría ser más efectivo en pacientes mestizos y afroamericanos.

c) en el caso de insuficiencia renal aguda que requiere diálisis o con signos claros de vasculitis, un tratamiento suplementario puede ser la plasmaféresis (a diario durante 7 días con sustitución de 4 l de plasma durante cada sesión)

d) en los casos resistentes se puede aplicar rituximab o IGIV.

Criterio de eficacia del tratamiento

a) remisión completa: reducción de la proteinuria hasta <0,5 g/d y una disminución de la creatininemia hasta el valor inicial antes de la enfermedad

b) remisión parcial: estabilización o disminución de la creatininemia (sin retorno al valor de inicio antes de la enfermedad) y reducción de la proteinuria ≥50 %. El fallo de remisión completa después de 12 meses del tratamiento generalmente es una indicación para la repetición de la biopsia renal. Un aumento de proteinuria o creatininemia durante la reducción de dosis de fármacos es una indicación para volver a aumentarlos hasta la dosis que proporcionaba el control de la enfermedad.

2) Tratamiento de mantenimiento (≥3 años): tiene como objetivo la prevención de las recurrencias o mantener la menor actividad posible de la enfermedad: azatioprina VO 2 mg/kg/d o micofenolato de mofetilo 1,0-2,0 g/d, a menudo con glucocorticoides a dosis baja (p. ej. prednisona VO 5-7,5 mg/d).

Tratamiento de lupus neuropsiquiátrico

1. Glucocorticoides y otros fármacos inmunosupresores (por lo general ciclofosfamida) se utilizan solo cuando la manifestación de NPLES es consecuencia de un proceso inmune (por lo general acompañado de una alta actividad sistémica del LES); siempre excluir la infección, el impacto de fármacos y los trastornos metabólicos.

2. Si los síntomas de NPLES se relacionan con los anticuerpos antifosfolipídicos, adicionalmente utilizar fármacos antiagregantes y/o anticoagulantes →cap. 16.4.

3. Además usar un tratamiento sintomático (p. ej. fármacos antiepilépticos, antidepresivos) y esforzarse contra los factores que agravan el curso del LES (p. ej. hipertensión, trastornos metabólicos, infecciones).

4. En casos refractarios se puede utilizar el rituximab.

Tratamiento de lupus eritematoso inducido por fármacos

1. La interrupción del medicamento que ha desencadenado los síntomas suele seguirse de la remisión de los síntomas en pocos días.

2. En raras ocasiones es necesario utilizar AINE y hidroxicloroquina (o cloroquina) durante un tiempo.

3. Glucocorticoides: principalmente para un control rápido de la inflamación de las membranas serosas.

4. Los pacientes con lupus inducido por hidralazina a menudo requieren tratamiento inmunosupresor.

OBSERVACIÓN Arriba

1. Para los pacientes en remisión completa, sin daño orgánico y sin comorbilidades, se recomiendan controles cada 6-12 meses. En los casos restantes más a menudo.

2. Para la evaluación de actividad de LES y el diagnóstico de agudizaciones utilizar: aparición de nuevos síntomas clínicos (gravedad y tipo de lesiones de la piel, artritis, serositis, síntomas neurológicos y síntomas psicóticos), parámetros de laboratorio (hemograma, VHS y proteína C-reactiva, concentración de creatinina y albúmina en suero, proteinuria, sedimento urinario, concentración de componentes C3 y C4 del complemento, títulos de anticuerpos anti-C1q y anti-dsDNA en suero) e indicadores de la actividad general de la enfermedad (p. ej. SLEDAI).

3. Antes del embarazo, cirugía o tratamiento con estrógenos se deben determinar los anticuerpos antifosfolipídicos.

4. En función del riesgo individual, especialmente antes de una terapia inmunosupresora intensiva, realizar pruebas de detección de VHB, VHC, CMV, VIHMycobacterium tuberculosis.

SITUACIONES ESPECIALES Arriba

Síndrome de activación de macrófagos (SAM)

Una de las formas adquiridas de linfohistiocitosis hemofagocítica →cap. 15.16, que se produce en enfermedades reumáticas, más comúnmente en la forma sistémica de artritis idiopática juvenil, y en adultos con LES. Se trata de una actividad excesiva y prolongada de los macrófagos y las células T (principalmente células CD8+), que conduce a una respuesta inflamatoria no controlada. Se produce fiebre habitualmente elevada, hepatomegalia, esplenomegalia y aumento de tamaño de ganglios, síntomas neurológicos.

Se diagnostica según los criterios generales de la linfohistiocitosis hemofagocítica, que sin embargo no se han verificado en la población de pacientes con LES. Requiere la diferenciación con otras formas secundarias de la linfohistiocitosis hemofagocítica, causadas p. ej. por una infección o neoplasia maligna, también con sepsis y las exacerbaciones del LES.

En el tratamiento se utilizan glucocorticoides a dosis altas (~50 % de eficacia), en caso de corticorresistencia se utiliza ciclosporina, ciclofosfamida o tacrolimus (80 % de remisión) y rituximab. Si el estado del paciente empeora, se asocia etopósido junto con dexametasona y ciclosporina. Son factores de mal pronóstico la infección y proteína C-reactiva >50 mg/l.

Embarazo

El LES no suele afectar la fertilidad, pero supone un riesgo para la mujer y el recién nacido. Se recomienda diferir el embarazo hasta alcanzar la remisión. El fracaso obstétrico y la aparición de preeclampsia se relacionan principalmente con la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos y de nefritis lúpica. El embarazo puede aumentar la actividad del LES, pero los episodios son generalmente leves. En embarazadas no se deben suspender los antimaláricos (cloroquina, hidroxicloroquina) y se consideran admisibles: AAS a dosis bajas, glucocorticoides (prednisona <15 mg/d), azatioprina, ciclosporina y tacrolimus. No se deben utilizar: la ciclofosfamida, el MTX ni el MMF. Los AINE pueden utilizarse en el 1.er y 2.º trimestre (no administrar inhibidores selectivos de la COX-2). Debido a los escasos datos de seguridad, los FARME biológicos (incluido el rituximab, el tocilizumab y el belimumab), deben retirarse antes del embarazo planificado, a menos que ninguno de los fármacos considerados seguros permita un control adecuado de los síntomas de la enfermedad. En el período perinatal puede ser necesario aumentar la dosis de glucocorticoides. La presencia de anticuerpos anti-Ro (anti-SS-A) y anti-La (anti-SS-B) en la embarazada puede causar lupus eritematoso neonatal (3 % de todos los embarazos) y ser la causa de bloqueo cardíaco congénito en el feto: será necesaria una monitorización estrecha durante el embarazo.

Durante la lactancia, si no se presentan contraindicaciones por parte del niño, puede continuarse el tratamiento con la hidroxicloroquina, cloroquina, azatioprina, ciclosporina, prednisona (a dosis de >50 mg puede amamantarse pasadas >4 h desde la toma del fármaco), inmunoglobulina, tacrolimus, AINE no selectivos y celecoxib. No administrar MTX, MMF, ciclofosfamida ni inhibidores de la COX-2 diferentes al celecoxib.

Intervenciones quirúrgicas

Antes de la cirugía valorar la actividad de la enfermedad, ya que la intervención quirúrgica puede exacerbar su curso. Se recomienda alcanzar primero la remisión, si al aplazar la intervención no se pone en peligro la vida del paciente. La mejoría puede obtenerse rápidamente, mediante el uso de glucocorticoides a dosis altas.

PRONÓSTICO Arriba

Causas más comunes de muerte en las primeras etapas de la enfermedad: infección y lesiones severas en órganos (afectación del SNC, del sistema cardiovascular, neumonitis lúpica aguda, nefropatía grave); posteriormente complicaciones del tratamiento (infección) y consecuencias de la ateroesclerosis acelerada, trombosis. La progresión del daño orgánico depende en gran medida de la aparición de hipertensión arterial y del uso de glucocorticoides; la hidroxicloroquina tiene una influencia positiva. Con un diagnóstico y tratamiento adecuados ~80 % de los enfermos sobrevive 10 años, y un 65 % 20 años. En más de la mitad de los casos se producen lesiones orgánicas permanentes. El pronóstico es peor en pacientes con nefritis lúpica; a pesar del tratamiento un 20 % de los pacientes desarrolla insuficiencia renal terminal. Las recurrencias de LES en riñón trasplantado son extremadamente raras (2 %).

tablas y figurasArriba

Tabla 3-1. Criterios de clasificación de LES según ACR

Signos

Descripción/definición

Eritema facial

Eritema fijo, plano o ligeramente elevado, situado en las mejillas y el puente de la nariz, que no sobrepasa los surcos nasolabiales

Eritema discoide

Cambios eritematosos ligeramente elevados con queratosis adyacente, descamación y taponamiento de folículos; en los cambios de largo tiempo pueden aparecer cicatrices atróficas

Hipersensibilidad a la luz solar

Exantema como resultado de una reacción inusual a la luz solar, comprobada por un médico o referida por el paciente

Úlceras orales

Ulceraciones en la boca o faringe, generalmente indoloras, observadas por un médico

Artritis sin erosiones

Afectación ≥2 articulaciones periféricas, que se caracteriza por dolor, hinchazón o derrame

Pleuritis o pericarditis

Inflamación de la pleura: dolor pleural en anamnesis o roce pleural identificada por médico, o derrame pleural

pericarditis: documentado por ECG o roce pericárdico, o presencia de derrame pericárdico

Compromiso renal

Proteinuria persistente >0,5 g/d o >3+, si no se lleva a cabo una evaluación cuantitativa, o cilindros en la orina (eritrocitarios, de hemoglobina, granulares, epiteliales o mixtos)

Compromiso neurológico

Convulsiones o problemas mentales, sin otra causa que lo explique, como drogas, trastornos metabólicos (p. ej. uremia, cetoacidosis) o trastornos electrolíticos

Alteraciones hematológicas

Anemia hemolítica con reticulocitosis o 

leucopenia <4000/µl comprobada ≥2 veces o 

linfopenia <1500/µl comprobada ≥2 veces o 

trombocitopenia <100 000/µl no producida por fármacos

Alteraciones inmunológicas

Anticuerpos anti-dsDNA o anti-Sm, o anticuerpos antifosfolipídico (anticuerpos anticardiolipinas IgM o IgG, o anticoagulante lúpico, o un falso resultado positivo de VDRL con una duración ≥6 meses, confirmado por una prueba de inmovilización de espiroquetas)

Presencia de anticuerpos antinucleares

Título anormal de anticuerpos antinucleares en la prueba de inmunofluorescencia indirecta o en otro método adecuado en cualquier momento, si el paciente no ha tomado fármacos que puedan ocasionarlos

Para un diagnóstico seguro de LES se deben cumplir ≥4 criterios.

Tabla 3-2. Enfermedades y circunstancias en las que pueden detectarse autoanticuerpos

Procesos

Ejemplos

Enfermedades del tejido conectivo

LES, esclerodermia, síndrome de Sjögren, PM (polimiositis)/DM (dermatomiositis), EMTC, vasculitis sistémica, SAF, AR

Reacciones a fármacos (incluyendo lupus inducido por fármacos)

Clorpromazina, metildopa, hidralazina, propiltiouracilo, procainamida, isoniazida, minociclina, D penicilamina, quinidina, sulfonamidas, nitrofurantoína, acebutolol

Enfermedades hepáticas crónicas

Hepatitis crónica activa, cirrosis biliar primaria, hepatitis alcohólica

Enfermedades pulmonares crónicas

Fibrosis pulmonar idiopática, asbestosis, hipertensión pulmonar primaria

Infecciones crónicas

Por Mycobacterium tuberculosis, bacilos gramnegativos

Neoplasias

Linfomas, leucemias, melanoma, tumores sólidos de ovario, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de riñón

Enfermedades hematológicas

Púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmune

Personas sanas

Más común en mujeres, durante el embarazo, en ancianos

Otros

Diabetes, enfermedad de Graves-Basedow, esclerosis múltiple, endocarditis subaguda, insuficiencia renal, trasplantados

Fig. 3-1. Lupus eritematoso sistémico, típico eritema (rash) malar