Granulomatosis con poliangitis (granulomatosis de Wegener)

Referencias bibliográficas básicas

 DEFINICIÓN Y ETIOPATOGENIA Arriba

Inflamación granulomatosa necrotizante, que generalmente se localiza en las vías respiratorias superiores e inferiores, y se asocia a vasculitis necrotizante que afecta a vasos pequeños y medianos (es decir capilares, vénulas, arteriolas, arterias y venas). A menudo cursa con GN necrotizante, vasculitis ocular, inflamación de capilares pulmonares con hemorragia alveolar, y con inflamación granulomatosa y no granulomatosa fuera de los vasos sanguíneos.

Puede adoptar una forma limitada, en particular del tracto respiratorio superior o inferior, o del ojo. En tales casos pueden no encontrarse características de vasculitis sistémica, pero si se observan cambios clínicos y patológicos idénticos a los cambios descritos en las vías respiratorias de pacientes con poliangitis granulomatosa (granulomatosis de Wegener), sobre todo con ANCA presentes, deben incluirse en esta categoría.

CUADRO CLÍNICO E HISTORIA NATURAL Arriba

1. Síntomas

1) manifestaciones en las vías respiratorias superiores: reducción de los conductos nasales, ulceraciones (pueden ser indoloras) de la mucosa (también en la boca), secreción abundante purulenta, hematopurulenta o hemorrágica, perforación del tabique nasal y destrucción del cartílago dando forma de nariz en silla de montar, síntomas de sinusitis crónica, ronquera, síntomas de obstrucción de vías respiratorias superiores causados por el desarrollo insidioso de una estenosis subglótica (en un 80 % irreversible debido a la cicatrización)

2) otitis media severa, a veces con pérdida de audición

3) manifestaciones pulmonares (en ~90 %; en 1/3 de los pacientes son asintomáticos): se manifiestan con tos y hemoptisis (abundante en caso de hemorragia alveolar difusa), disnea y dolor pleural

4) manifestaciones renales: GN en >70 %, a menudo asintomática (solo hay cambios en el sedimento urinario); a veces el curso clínico está limitado solo a cambios renales; la afectación simultánea de pulmones y riñones produce el síndrome pulmón-riñón

5) manifestaciones oculares (en <50 %): escleritis y epiescleritis, conjuntivitis, uveítis, inflamación del conducto lagrimal, raramente pseudotumor orbital con exoftalmia y diplopía, neuritis óptica, vasculitis óptica (puede conducir a una ceguera irreversible)

6) manifestaciones cutáneas (en un 40-60 %): principalmente púrpura palpable, raramente pápulas que pueden conducir a ulceraciones (especialmente en las extremidades) y nódulos subcutáneos, raramente necrosis

7) manifestaciones en el aparato locomotor (en >50 %): dolor muscular y articular, raramente otros síntomas de artritis (a veces simétricos, pero sin erosiones ni deformidades)

8) manifestaciones en el sistema nervioso (tardíos, aparecen en ~20 %): comúnmente mononeuritis multiple multifocal, más raramente neuropatía periférica simétrica, ocasionalmente afectación del SNC

9) manifestaciones en el tracto gastrointestinal: dolor abdominal, diarrea y úlceras sangrantes

10) manifestaciones en el sistema urogenital: úlceras sangrantes

11) manifestaciones en corazón (en <10 %): en su mayoría pericarditis exudativa, raramente angina de pecho, endocarditis o miocarditis.

2. Historia natural: a menudo comienza con síntomas generales (fiebre inexplicable ~50 %) y síntomas de vías respiratorias superiores (70 %), pulmonares (45 %) y renales (<20 %). El curso es variable: desde leve y progresivo (a menudo sin compromiso renal), hasta una rápida progresión con compromiso multiorgánico que amenaza la vida.

DIAGNÓSTICO Arriba

Exploraciones complementarias

1. Pruebas de laboratorio: aumento de la VHS y de la proteína C-reactiva, anemia normocítica leve, leucocitosis (a veces >20 000/µl), trombocitosis, rasgos de GN; anticuerpos c-ANCA en suero (en un 80-90 %).

2. Pruebas de imagen: en radiografía y TC se describe imagen de rinosinusitis crónica, a menudo con destrucción ósea; en los pulmones por lo general infiltrados dispersos, que pueden desaparecer y cambiar de localización, nódulos (con posible desintegración), cambios intersticiales en forma de manchas lineales.

3. Pruebas de función pulmonar: pueden demostrar obstrucción, con menor frecuencia restricción, con reducción de la DLco (en la hemorragia alveolar la DLco está aumentada).

4. Pruebas histológicas: se observa inflamación granulomatosa, necrosis y cambios inflamatorios en las paredes de los vasos (generalmente es difícil establecer el diagnóstico solo a base de la histopatología). Es de mayor utilidad la biopsia renal, pulmonar (transtorácica), de piel o de músculo.

Criterios diagnósticos

Ante la presencia de una histopatología típica (biopsia del órgano afectado, preferiblemente de las vías respiratorias superiores o del riñón) en una persona con cambios pulmonares característicos y/o del sedimento de orina y la presencia de ANCA (generalmente ANCA PR3). En un pequeño porcentaje (~10 %) de casos de la forma limitada los ANCA pueden estar ausentes.

Diagnóstico diferencial

1) Otras causas de síndrome pulmón-riñón: poliangitis microscópica (más común), granulomatosis alérgica (síndrome de Churg-Strauss), vasculitis crioglobulinémica, vasculitis asociada a IgA (púrpura de Schönlein-Henoch, raramente), otras inflamaciones de vasos pequeños (p. ej. enfermedad del suero, LES), vasculitis asociada a anticuerpos anti-MBG.

2) Otras causas de hemorragia alveolar difusa (excepto vasculitis) cap. 3.14.4.

3) Poliarteritis nodosa.

4) GN idiopática con formación de semilunas sin depósitos inmunes.

TRATAMIENTO Arriba

Reglas generales

1. En la fase aguda de la enfermedad se utiliza la terapia de inducción de la remisión y después la terapia de mantenimiento.

2. La elección del tratamiento depende del cuadro clínico y gravedad de la enfermedad.

Tratamiento en la fase aguda de la enfermedad (inducción de remisión)

1. Formas graves (riesgo de insuficiencia orgánica o muerte)

1) Ciclofosfamida iv. pulsos de 15 mg/kg (máx. 1200 mg/d), los 3 primeros pulsos cada dos semanas, luego 3-6 pulsos cada 3 semanas (un total de 3-6 meses). Alternativamente VO 2 mg/kg/d (máx. 200 mg/d), sin embargo, debido a la menor toxicidad y a la dosis acumulativa se prefiere la forma iv. (la dosis total acumulativa de ciclofosfamida no debe exceder 25 g durante toda la vida). En caso de insuficiencia renal y en pacientes de edad mayor, reducir la dosis →tabla 8-2. En la mayoría de los pacientes pautar profilaxis de la infección por Pneumocystis jiroveci (cotrimoxazol).

2) Rituximab a dosis de 375 mg/m2 VSc 1 × semana durante 4 semanas o 1 g 2 × con un intervalo de 2 semanas; es tan eficaz como la ciclofosfamida, de elección en situaciones de mayor riesgo de infecciones y en pacientes jóvenes que desean tener hijos; puede ser más eficaz en enfermos con recaída de la enfermedad, así como con PR3-ANCA.

3) Glucocorticoides: prednisona VO o iv. a dosis de 1 mg/kg/d (máx. 60 mg) u otro glucocorticoide a dosis equivalente con reducción gradual (objetivo 7,5-10 mg/d pasados 3-5 meses del tratamiento). En casos graves, utilizar metilprednisolona iv. en pulsos de 500-1000 mg/d (250-500 mg/d según la BSR) por 3 días.

4) Plasmaféresis: en casos graves de GN rápidamente progresiva y/o hemorragia alveolar potencialmente mortal.

2. Enfermos sin riesgo de insuficiencia orgánica (sin insuficiencia renal, afectación de meninges, corazón, intestinos, órbitas, neuropatía multifocal, hemorragia alveolar, destrucción del tejido cartilaginoso o tejido óseo): en lugar de una inducción de la remisión estándar con ciclofosfamida o rituximab, considerar el metotrexato (en caso de afectación de la cavidad nasal y de los senos paranasales [sin afectación del olfato ni sordera], piel [sin ulceraciones], músculos esqueléticos, cambios pulmonares [nódulos sin lisis, sin hemoptisis]) VO inicialmente a dosis de 15 mg/semana, junto con glucocorticoides (a dosis señalada anteriormente o menor). La dosis se incrementa de forma gradual hasta los 25-30 mg/semana durante 1-2 meses o el micofenolato de mofetilo (3 g/d).

3. Resistencia al tratamiento (sin mejoría pasadas 4 semanas del tratamiento o pasadas 6 semanas mejoría <50 % según las escalas validadas BVASv3 o BVAS/WG, o enfermedad crónicamente activa [presencia de ≥1 mayor o 3 menores criterios de la escala de la actividad de la enfermedad] pasadas ≥12 semanas del tratamiento): si no se consigue remisión con el tratamiento con ciclofosfamida, se utiliza el rituximab, y si se ha utilizado el rituximab para la inducción de la remisión, se debe administrar ciclofosfamida. Si se mantiene la actividad de la enfermedad a pesar del tratamiento convencional, administrar IGIV (2 g/kg repartido en 5 días).

4. Recaída de la enfermedad: grave con riesgo de insuficiencia orgánica o de muerte → tratamiento de inducción como en el 1.er episodio de la enfermedad; recaída leve sin riesgo de insuficiencia orgánica o de muerte → además de aumentar la dosis de glucocorticoides habitualmente también modificación del tratamiento inmunosupresor.

5. Insuficiencia renal terminal: terapia de reemplazo renal.

Tratamiento de mantenimiento

Después de lograr la remisión clínica (especialmente en pacientes con PR3-ANCA persistente), durante ≥2 años (duración óptima desconocida) utilizar glucocorticoides a dosis de 5-7,5 mg/d en combinación con uno de los siguientes fármacos:

1) rituximab a dosis de 1 g cada 4-6 meses (probablemente previene recaídas con mayor eficacia)

2) azatioprina (2 mg/kg/d), metotrexato (25-30 mg/semana) o MMF (2 g/d, probablemente menos eficaz que la azatioprina); también puede ser eficaz la leflunomida (20 mg/d), pero es menos segura que el metotrexato.

La administración crónica de cotrimoxazol puede reducir el riesgo de recaída. En enfermos con afectación nasal y colonización por S. aureus se utiliza un antibiótico local, p. ej. mupirocina.

PRONÓSTICO Arriba

El tratamiento con ciclofosfamida y glucocorticoides proporciona una remisión en >90 %, y >80 % sobrevive a los 8 años. La recaída ocurre generalmente dentro del primer año después del cese de la terapia inmunosupresora, en >50 % de los pacientes dentro de los siguientes 5 años. La elevación o los títulos persistentemente positivos de ANCA se asocian a un mayor riesgo de recaída. La causa de la muerte suele ser una complicación de la enfermedad (renal o respiratoria) o del tratamiento (infección grave).

tablasArriba

 

Tabla 8-2. Dosificación de ciclofosfamida iv. dependiendo de la edad y de la función renal

Edad (años)

Concentración de creatinina

<300 µmol/l

300-500 µmol/l

<60

15 mg/kg

12,5 mg/kg

60-70

12,5 mg/kg

10 mg/kg 

>70

10 mg/kg

7,5 mg/kg