Angioedema (AE, edema vasomotor)

DEFINICIÓN Y ETIOPATOGENIAArriba

El angioedema (AE) es el edema del tejido subcutáneo o submucoso resultante de la dilatación y aumento de la permeabilidad vascular. Se desarrolla generalmente en un lapso de entre algunos minutos y varias horas. Está bien delimitado, asimétrico y típicamente localizado en la región palpebral, labios (→fig. 5-1), genitales y en la región distal de las extremidades, así como en las mucosas de las vías respiratorias superiores y del tracto digestivo.

AE asociado a urticaria

1) alérgico: medicamentos (p. ej. penicilina y sulfonamidas), alimentos (especialmente cacahuetes, nueces, mariscos, leche, huevos de gallina, productos con alérgenos que presentan reacción cruzada con el látex, como kiwi, plátanos, palta y castañas comestibles), látex, venenos de insectos

2) no alérgico: AINE, medios de contraste radiológico, eosinofilia idiopática/síndrome hipereosinofílico, factores físicos (coexiste con la urticaria vibratoria, por frío, colinérgica o solar), idiopático.

AE sin urticaria asociada (angioedema hereditario, HAE)

1) relacionado con la deficiencia/actividad disminuida del C1-INH (C1-INH-HAE)

a) tipo I: disminución de la concentración de C1-INH por mutación de herencia autosómica dominante o por mutación de novo (en conjunto suponen un 85 % de los casos del HAE)

b) tipo II: actividad disminuida de C1-INH, con concentración de proteína C1-INH normal (deficiencia funcional de C1-INH)

2) relacionado con la mutación del factor XII (FXII-HAE; heredado de forma autosómica dominante)

3) de causa desconocida (U-HAE), se presenta en forma familiar, mutación desconocida.

AE sin urticaria asociada, adquirido (AAE)

1) histaminérgico idiopático (respondedor al tratamiento antihistamínico; IH-AAE): liberación de histamina desde los mastocitos y/o basófilos en la piel

2) idiopático no histaminérgico (no respondedor al tratamiento antihistamínico: InH-AAE): con participación de bradicinina; mecanismo no determinado

3) relacionado con la administración de IECA (IECA-AAE): a consecuencia de la inhibición de la inactivación de la bradicinina

4) relacionado con el déficit adquirido de C1-INH (C1-INH-AAE): disminución de la concentración de C1-INH en el curso de enfermedades sistémicas y neoplasias linfoproliferativas o por la presencia de autoanticuerpos anti C1-INH.

CUADRO CLÍNICO E HISTORIA NATURALArriba

1. AE asociado a urticaria (en un 40-50 % de los pacientes adultos y niños el AE coexiste con urticaria): puede afectar a cualquier localización, pero con mayor frecuencia a la región facial, extremidades y órganos genitales. En casos graves aparece edema de la lengua, faringe o laringe que conduce a insuficiencia respiratoria aguda y puede poner en peligro la vida. Los síntomas del AE no alérgico (causado por la toma de AINE, entre otros) son iguales a los del AE alérgico.

2. C1-INH-HAE o C1-INH-AAE: C1-INH-HAE se manifiesta generalmente en la 1.ª o 2.ª década de la vida. Los síntomas pueden aparecer espontáneamente, si bien en ~50 % de los enfermos son producidos por un factor desencadenante, tal como: estrés psíquico, traumatismo leve (p. ej. por intervención odontológica), menstruación, embarazo, uso de ciertos medicamentos (p. ej. anticonceptivos orales, IECA), infecciones. La mayoría de los pacientes presenta síntomas prodrómicos (cambios de humor, irritabilidad, ansiedad, agotamiento extremo, cefalea, náuseas). El edema periférico de la piel (de los párpados, labios, manos, pies, nalgas, escroto) por lo general adopta la forma de una única lesión bien delimitada, y con menor frecuencia se producen varias lesiones de pequeño tamaño. Comúnmente la piel afectada por el edema está pálida. A veces aparece un eritema en forma de serpentinas, sin prurito coexistente. Las lesiones cutáneas pueden resultar dolorosas. El edema aumenta lentamente a lo largo de 12-36 h y normalmente se mantiene durante 8-72 h (a veces más) para luego desaparecer espontáneamente de manera gradual. No se acompaña de prurito. En caso de recaídas el edema frecuentemente reaparece en la misma localización y la piel puede dilatarse y perder la elasticidad. El edema gastrointestinal se observa en un 70-80 % de los pacientes, con frecuencia de forma simultánea con cambios cutáneos. El edema agudo de la pared intestinal suele ocasionar dolor abdominal (a veces intenso), náuseas, vómitos o diarrea. La crisis de dolor súbito puede ser la única manifestación de angioedema y simular un “abdomen agudo”. A veces los pacientes se someten a una apendectomía innecesaria o a una laparotomía exploratoria (la administración de concentrado de C1-INH permite diferenciar el abdomen agudo del AE). En lactantes los síntomas abdominales simulan un cólico intestinal. Edema de laringe y/o faringe: la presencia de una sensación de opresión faríngea, disfagia, disfonía, afonía, estridor laríngeo y disnea que se agrava indican el desarrollo de una obstrucción aguda de las vías aéreas, lo que constituye un riesgo para la vida.

De los pacientes pediátricos con C1-INH-HAE, un 42-58 % experimentan síntomas prodrómicos que incluyen eritema marginado (una erupción similar a un mapa en la piel). Las lesiones cutáneas con una apariencia similar pueden desarrollarse en infecciones virales y bacterianas y en enfermedades autoinflamatorias. La erupción puede ser mal diagnosticada, ya que los pacientes con urticaria y C1-INH-HAE con eritema marginado tienen un retraso más prolongado en el diagnóstico. Se ha observado una mayor incidencia de enfermedad celíaca concomitante en pacientes pediátricos con C1-INH-HAE. En pacientes celíacos con AEH, la dieta para celíacos puede reducir los síntomas digestivos.

Los síntomas del C1-INH-AAE son los mismos que en el caso de la deficiencia congénita, si bien de la anamnesis no se desprenden antecedentes familiares de dicha enfermedad y los síntomas pueden aparecer meses antes de otras manifestaciones de la enfermedad sistémica.

3. IH-AAE: el edema aumenta de manera rápida (máx. 6 h), abarca la cara, raras veces las vías aéreas y el tracto digestivo. En general no pone en peligro la vida.

4. FXII-HAE: se presenta principalmente en mujeres, los síntomas aparecen en la pubertad, después de iniciar el uso de anticonceptivos hormonales o terapia de reemplazo hormonal, o durante el embarazo. Con la edad la frecuencia y la intensidad de los síntomas disminuyen; puede ceder por completo a la edad de 70-80 años.

5. IECA-AAE: se presenta en un 0,3 % de los pacientes que reciben IECA y en un 0,13 % de los pacientes que reciben ARA-II, con mayor frecuencia en mujeres y >65 años, con 3-4 veces mayor frecuencia en personas de raza negra en comparación con los de raza blanca, en ~50 % de los casos se presenta en la 1.a semana del uso del medicamento, no depende del tipo de IECA/ARA-II ni de su dosis. El edema con mayor frecuencia abarca los labios, párpados, cavidad oral (lengua), faringe y laringe, tracto digestivo.

DIAGNÓSTICOArriba

El manejo diagnóstico del AE asociado a urticaria (la aparición de urticaria descarta el diagnóstico de C1-INH-HAE y C1-INH-AAE) →cap. 17.4.

En pacientes sin urticaria asociada establecer ante todo si reciben IECA, ARA-IIAINE (la remisión del edema tras la interrupción de la administración de IECA tiene una importancia diagnóstica decisiva). Realizar una anamnesis detallada referente a la aparición de edemas en los familiares del paciente. En caso de sospecha de la deficiencia de C1-INH →fig. 5-2. En enfermos >30 años excluir una neoplasia maligna y enfermedades autoinmunes sistémicas.

Exploraciones complementarias: AE  asociado con urticaria →cap. 17.4.

En caso de AE sin urticaria, sobre todo en casos de edema recurrente, realizar la determinación de los componentes del complemento →fig. 5-2. En casos de AE crónico o recurrente sin causa evidente, considerar la realización de las siguientes exploraciones: hemograma con frotis de sangre, VHS, proteína C-reactiva, dímero D, examen general de orina, anticuerpos antinucleares, control de función tiroidea (particularmente en pacientes con antecedentes familiares o personales de enfermedades de la glándula tiroides o de otras enfermedades autoinmunes). En caso de dolor abdominal puede estar indicado realizar una radiografía, ecografía o TC de abdomen, o una radiografía de tórax si hay síntomas de afectación del sistema respiratorio (en AE raras veces revela un derrame pleural).

Diagnóstico diferencial

Excluir ante todo la anafilaxia aguda y el edema laríngeo. Además: cambios hormonales en mujeres (edema simétrico en cara y manos), insuficiencia cardíaca (edema con fóvea en extremidades), síndrome de vena cava superior (edema facial crónico), dermatitis alérgica aguda por contacto, erisipela o celulitis facial, edema linfático, herpes zóster, enfermedad de Crohn, enfermedades autoinmunes sistémicas, abdomen agudo.

TRATAMIENTOArriba

Tratamiento en la fase aguda de la enfermedad

El tratamiento del ataque de AE depende de la localización del edema.

1. En caso de riesgo de insuficiencia respiratoria aguda: cuando se presenta estridor o importante edema facial y de las vías respiratorias superiores (edema de la lengua, de la mucosa de la cavidad oral y de la faringe, disfonía) → considerar una rápida intubación endotraqueal →cap. 25.19.1. En AE asociado a urticaria, el manejo es como en la anafilaxia →cap. 17.1. Observar a los pacientes con edema agudo de la faringe y vías respiratorias superiores durante ≥24 h.

2. Edema gastrointestinal: aplicar analgésicos, espasmolíticos, antieméticos e hidratación iv.

3. Edema periférico agudo (manos, pies, perineo): puede no requerir un tratamiento inmediato.

4. AE asociado a urticaria (p. ej. tras la administración de AINE): tratamiento como en la urticaria aguda →cap. 17.4.

 5. C1-INH-HAE tipo I/II y C1-INH-AAE: tener en cuenta que la adrenalina, los antihistamínicos y los glucocorticoides son ineficaces (hay que administrarlos si no se conoce el tipo de AE); según la severidad de la enfermedad se debe utilizar

1) Concentrado de C1-INH, derivado de plasma: fármaco de elección en angioedemas que suponen un riesgo vital. Es un fármaco seguro y bien tolerado. El efecto clínico se obtiene pasadas 0,5-1,5 h, los síntomas ceden en ~24 h. Una unidad de pdC1-INH equivale al contenido de C1-INH en 1 ml de suero humano. En personas >12 años se utiliza también un análogo recombinante humano de C1-INH, conestat alfa. La dosis es de ~20 uds./kg (vial = 500 uds.). Esquemas: <50 kg — 1000 uds., 50-75 kg — 1500 uds., 75-100 kg — 2000 uds., >100 kg — 2500 uds.

2) Moduladores de la vía de las quininas (no están disponibles en Chile): ecallantida (fuerte inhibidor de la calicreína sérica) e icatibant (antagonista selectivo B2R) 30 mg VSc  en la región abdominal. El efecto clínico perdura hasta 4 h desde su administración. Si los síntomas no remiten, está indicado administrar las siguientes dosis de icatibant con intervalos de 6 h (máx. 3 inyecciones durante 24 h).

3) PFC: se recomienda comenzar con 2 uds. de PFC y aumentar dosis según respuesta. Administrar 400 ml como último recurso, en casos más graves de AE, cuando el concentrado C1-INH no está disponible. Paradójicamente puede agudizar los síntomas del AE.

6. FXII-HAE: se ha descrito el efecto beneficioso del icatibant y la remisión del edema a lo largo de 1-2 h posteriores a la administración del medicamento. La eficacia del danazol es dudosa.

7. AE relacionado con la administración de IECA: interrumpir el uso de IECA y de ARA-II.

8. IH-AAE: administrar glucocorticoide iv./VO y adrenalina IM, usar antihistamínicos de forma profiláctica.

9. C1-INH-AAE: los antihistamínicos, los glucocorticoides y la adrenalina son ineficaces (pero hay que administrarlos, si se desconoce el tipo de AE).

Tratamiento crónico

1. AE asociado con urticariacap. 17.4.

2. C1-INH-HAE tipo I y II.

1) Evitar factores desencadenantes.

2) Prevención a corto plazo en pacientes sometidos a intervenciones que conlleven una compresión o apertura de tracto digestivo superior o de las vías respiratorias

a) 1-6 h antes de la intervención administrar concentrado de C1-INH: dosificación según la masa corporal, como en el tratamiento de la fase aguda del HAE; preparar la segunda dosis para administrar durante la intervención, en caso de necesidad

b) si el concentrado de C1-INH no está disponible → danazol a dosis de 2,5-10 mg/kg/d (máx. 600 mg/d) durante 5 días antes de la intervención y durante los 2 días siguientes tras el procedimiento, eventualmente (en muy raras ocasiones) PFC.

 3) Prevención a largo plazo: recomendada en función de la frecuencia de los ataques (habitualmente >1/mes), de su gravedad, de la calidad de vida del enfermo, de la disponibilidad de atención médica y de la eficacia del tratamiento del edema grave 

a) Concentrado de C1-INH: infusiones periódicas iv.; fármaco de elección también durante el embarazo y la lactancia.

b) Danazol: el uso de andrógenos a largo plazo puede provocar aumento de peso, alteraciones menstruales o amenorrea y virilización en mujeres, disminución de la libido, acné, fatigabilidad, cefaleas, hipertensión arterial, colestasis y alteraciones de la función hepática. Está indicado realizar exámenes de la función hepática y lipidograma con regularidad (cada ~6 meses). No utilizar andrógenos durante el embarazo, lactancia materna y en pacientes con cáncer de próstata. En caso de uso a largo plazo, no exceder la dosis de 200 mg/d (en un promedio 100-200 mg/d). Al 1 mes de la terapia, se aumentará o disminuirá la dosis en función del estado clínico.

c) Ácido tranexámico (menos eficaz que los andrógenos, utilizar solo si el concentrado de C1-INH no está disponible y el uso de danazol está contraindicado) a dosis de 30-50 mg/kg/d en 2 o 3 dosis divididas.

3. FXII-HAE: las mujeres no pueden recibir preparados de estrógenos (anticoncepción, terapia de reemplazo hormonal).

4. C1-INH-AAE: el tratamiento es igual que en el C1-INH-HAE tipo I y el tipo II. Es necesario tratar la enfermedad de base, a veces realizar plasmaféresis y usar citotóxicos, andrógenos y ácido tranexámico (3 g/d).

5. Embarazo y período posparto: se debe instruir a las mujeres que planifican un embarazo en la autoadministración de la medicación, a la vez que se debe retirar el danazol (andrógenos). En caso de ataques agudos de C1-INH-HAE de tipo I o II y en profilaxis utilizar el pdC1-INH. Durante el parto facilitar la posibilidad de administrar —en caso de necesidad— el concentrado de C1-INH. Si se planifica una cesárea, es necesaria la intubación endotraqueal. Hay que recordar que durante el período del posparto existe un gran riesgo de aparición de edema agudo.

FIGURASArriba

Fig. 5-1. Angioedema

Fig. 5-2. Algoritmo diagnóstico en caso de sospecha de déficit de inhibidor C1 (C1-INH) como causa de angioedema