Hipercolesterolemia

Referencias bibliográficas básicas

DEFINICIÓN Y ETIOPATOGENIA Arriba

En personas sanas los niveles plasmáticos/séricos de C-LDL3,0 mmol/l (115 mg/dl) se pueden considerar anormales. En las guías de la ESC/EAS (2016) no se precisan los valores de C-LDL para definir la hipercolesterolemia. Se distinguen 5 rangos de nivel de C-LDL que, dependiendo de la categoría de riesgo (muy alto, alto, moderado y bajo), determinan la estrategia del tratamiento, es decir solamente cambios en el estilo de vida o también tratamiento farmacológico (→tabla 4-1).

Clasificación de hipercolesterolemia:

1) primaria, poligénica (es la más frecuente y participa un factor ambiental como la inadecuada alimentación) o monogénica (rara, como la hipercolesterolemia familiar (HF) habitualmente heterocigota (HFHe) dependiendo del tipo de mutación genética, en orden de aparición: receptor para las LDL, de la apolipoproteína B100 o de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 [PCSK9] que degrada la proteína del receptor); en ~40 % de los casos la enfermedad no está causada por ninguna mutación

2) secundaria: en hipotiroidismo, síndrome nefrótico, insuficiencia renal crónica, enfermedades hepáticas que cursan con colestasis, síndrome de Cushing, anorexia nerviosa, farmacológica (progestágenos, glucocorticoides, inhibidores de proteasa).

CUADRO CLÍNICO Arriba

Signos apreciables solo en la HF: xantomas (en el tendón de Aquiles y extensores de los dedos de las manos, ahora observados con menor frecuencia), arco corneal. Signos indirectos de hipercolesterolemia familiar como niveles elevados de C-LDL ≥4,9 mmol/l (190 mg/dl) en el paciente y sus familiares de 1.er grado, signos de ateroesclerosis precoz (ECI) en el paciente y en sus familiares de 1.er grado, que en el caso de la HF homocigótica aparecen ya en la infancia.

DIAGNÓSTICO Arriba

Realizar el diagnóstico dirigido hacia la dislipidemia (según los criterios de la ESC 2016) en:

1) personas con rasgos clínicos de la enfermedad cardiovascular

2) personas con placas ateroescleróticas en arterias coronarias y/o cervicales

3) personas con diabetes mellitus, enfermedad renal crónica, hipertensión arterial, obesidad, enfermedades autoinmunes inflamatorias crónicas

4) descendientes de personas con dislipidemia grave (deben ser observados en centros especializados, si los trastornos se confirman)

5) personas de familias con ECV precoz.

El tamizaje debe considerarse también en hombres de ≥40 años y mujeres ≥50 años o posmenopáusicas, sobre todo si aparecen otros factores de riesgo cardiovascular.

Criterios diagnósticos

El diagnóstico de HF se basa en el lipidograma plasmático y en la existencia de antecedentes familiares. La definición de la mutación responsable de la hipercolesterolemia confirma el diagnóstico.

Diagnóstico diferencial

Basándose en el cuadro clínico y el lipidograma la HF se distingue de:

1) hiperlipidemia familiar mixta por un nivel de colesterol más bajo y de TG más elevado

2) hipercolesterolemia poligénica por un nivel de CT más bajo, ausencia de nivel elevado de CT en los familiares, sin xantomas tendinosos.

TRATAMIENTO Arriba

Reglas generales

1. El tipo de tratamiento (→tabla 4-1) y los valores objetivo referentes al nivel de C-LDL (→cap. 2.3, fig. 3-1) dependen del riesgo cardiovascular total individual. En prevención primaria se evalúa según las tablas de Framingham →cap. 2.3, fig. 3-2 o SCORE.

2. Modalidades de tratamiento: alimentación adecuada, intensificación de actividad física y fármacos hipolipemiantes.

Tratamiento dietético

Reducción del consumo de:

1) ácidos grasos saturados (grasas animales, aceites de palma y de coco) <6-7 % de la necesidad energética (<15 g/d en caso de dieta de 2000 kcal) sustituyéndolos por ácidos grasos polinsaturados n-6 y monoinsaturados (grasas vegetales)

2) isómeros trans de los ácidos grasos insaturados (con mayor frecuencia se encuentran en la confitería que se vende preparada).

Tratamiento farmacológico

Preparados y dosificación →tabla 4-2.

1. Estatinas: fármacos de elección, reducen sobre todo el nivel de C-LDL. La influencia sobre los niveles de TGC-HDL es moderada. Contraindicaciones: enfermedad hepática activa, actividad sérica de AST/ALT >3 × el LSN (un aumento menor no es una contraindicación absoluta, pero requiere una monitorización estricta, es decir control después de 4-6 semanas), embarazo, lactancia. No se consideran contraindicaciones: enfermedad hepática crónica ni cirrosis hepática estable, esteatosis hepática no alcohólica, trasplante hepático, hepatitis autoinmune (no relacionada con el uso de estatinas).

Reacciones adversas importantes.

1) Aumento de la actividad sérica de aspartato-transaminasa (AST) o alanina-transaminasa (ALT) en un 0,5-2 % de los enfermos tratados. Depende de la dosis del fármaco y suele volver a la normalidad una vez reducida la dosis de estatina (pero el aumento de la actividad de ALT y/o AST en sí mismo puede no tener importancia clínica, por lo que se debe valorar más detalladamente la función hepática, mediante la determinación de los niveles de albúmina, del tiempo de protrombina y del nivel de bilirrubina directa; el aumento de la actividad de ALT y/o AST con la hiperbilirrubinemia acompañante [nivel de bilirrubina >2 × LSN] pueden indicar daño hepático agudo clínicamente significativo). Se debe determinar la actividad de ALT antes de empezar el tratamiento, si supera el LSN >3 × → no introducir estatinas; no monitorizar la actividad de enzimas hepáticas ni realizar pruebas funcionales hepáticas en los enfermos tratados con estatinas durante un período prolongado si no hay síntomas de hepatotoxicidad (dolor en el hipocondrio derecho, fatiga atípica, debilidad, ictericia); en caso de aparición de estos síntomas, determinar ALT; si está >3 × LSN → suspender el tratamiento con estatina o disminuir su dosis y volver a determinar el nivel de ALT a las 4-6 semanas. Se puede volver a considerar la introducción de estatinas con precaución tras la normalización de los niveles de ALT.

2) Mialgia: en un 10-15 % de los tratados con estatinas.

3) Miopatía: se describe en <0,2 % de los tratados con estatinas. Se manifiesta con dolor muscular espontáneo y/o a la palpación, debilidad muscular y elevación de la actividad sérica de CK. Es muy infrecuente la miositis severa que, si no se suspende la estatina inmediatamente, puede llevar a una rabdomiólisis (daño muscular agudo) con mioglobinuria y necrosis tubular renal aguda. Puede aparecer en cualquier momento, una vez iniciado el tratamiento con una estatina. Actualmente se recomienda determinar de forma rutinaria la actividad sérica de CK antes de empezar el tratamiento, y durante el tratamiento solo en caso de aparición de dolor, sensibilidad o debilidad muscular con o sin presencia de orina de color marrón (instruir al paciente para que notifique inmediatamente la presencia de esos síntomas). El manejo del enfermo con síntomas musculares dependerá de la actividad de CK.

a) >4 × LSN → suspender inmediatamente la estatina y monitorizar el regreso de la CK a la normalidad (si >10 × LSN, determinar la actividad de CK y el nivel de creatinina cada 2 semanas) y la presencia de síntomas musculares antes de la reintroducción del fármaco a la dosis máxima tolerada. Reintroduciendo el tratamiento con estatina, se puede intentar utilizar una estatina potente (atorvastatina o rosuvastatina a dosis baja) cada 2 días o 1-2 × semana en combinación con ezetimiba. El siguiente paso, en aquellos enfermos con muy alto riesgo cardiovascular, en los que no se ha obtenido el nivel diana de C-LDL, es considerar añadir un inhibidor de PCSK9 como tercer fármaco. Si el enfermo no tolera la estatina ni siquiera a dosis bajas, utilizar ezetimiba y eventualmente un inhibidor de PCSK9.

b) <4 × LSN → monitorizar los síntomas y la actividad de CK (cada 6 semanas). Si los síntomas persisten, suspender la estatina. Si después de 2-4 semanas los síntomas ceden, se puede utilizar otra estatina, controlando los síntomas musculares y la actividad sérica de CK.

Si la determinación de la actividad de CK se ha hecho en un enfermo sin síntomas musculares y es ≥4 × LSN (y <10 × LSN) → se puede continuar el tratamiento con estatinas, controlando la actividad de CK.

Si el paciente comunica dolor muscular espontáneo o a la palpación descartar causas frecuentes de dichos síntomas, sobre todo esfuerzos físicos intensos (independientemente de si la actividad de CK está elevada o no) y la ingesta de fármacos que interaccionan con las estatinas. El riesgo de reacciones adversas de las estatinas aumenta en personas >80 años, de complexión delgada, con disfunción renal, enfermedad hepática, hipotiroidismo o enfermedades musculares inflamatorias, en el período perioperatorio, en caso de abuso de alcohol, con la práctica de deportes relacionados con un trabajo muscular intenso, o en asociación con fibratos (especialmente gemfibrozilo), antifúngicos azólicos (fluconazol, itraconazol, ketoconazol), macrólidos u otros inhibidores del metabolismo de las estatinas. Suspender la estatina si se mantienen los síntomas musculares no tolerados (incluso si la actividad de CK es normal).

2. Ezetimiba: utilizarla principalmente en terapias combinadas con estatinas (añadida en primer lugar) en enfermos con una hipercolesterolemia severa con el fin de alcanzar los niveles deseados de C-LDL. Puede ser útil en monoterapia en pacientes que no toleran las estatinas (fármaco de elección). Sin embargo, su efecto es más débil que el de las estatinas.

3. Resinas de intercambio iónico: colestiramina, colestipol, colesevelam. Se utilizan en monoterapia cuando las estatinas están contraindicadas, no se toleran o en terapia combinada cuando la eficacia de las estatinas no es completa. El colesevelam es el único fármaco aprobado para las embarazadas con la HF.

Contraindicaciones: niveles plasmáticos de TG elevados >5,6 mmol/l (500 mg/dl); según algunos expertos >3,4 mmol/l (300 mg/dl). Reacciones adversas: molestias originadas en el tracto digestivo, como estreñimiento, eructos, dolor abdominal, meteorismo (el colesevelam los provoca con menor frecuencia); malabsorción de vitaminas liposolubles y de otros fármacos, p. ej. β-bloqueantes, tiazidas, tiroxina, digoxina, anticoagulantes orales. Los demás fármacos deben ingerirse 1 h antes o 4 h después de la administración de la resina.

4. Inhibidores de la PCSK9: evolocumab y alirocumab (inyecciones VSc una vez cada 2 o 4 semanas). Están indicados en las siguientes circunstancias:

1) hipercolesterolemia severa (generalmente familiar), en combinación con estatina

2) en enfermos con un riesgo cardiovascular muy alto en los que no se han conseguido los niveles deseados de C-LDL, a pesar del uso de estatinas a dosis máximas toleradas en combinación con ezetimiba. Valor umbral de los niveles séricos de C-LDL (en ≥2 determinaciones) para añadir un inhibidor de la PCSK9:

a) en enfermos con ECV ateroescleróticas sin factores de riesgo adicionales tales como: HF; diabetes mellitus con daño orgánico (p. ej. proteinuria) o con un factor de riesgo grave, p. ej. hipertensión arterial (≥160/100 mm Hg); ECV grave o extensa (p. ej. enfermedad coronaria grave o multivaso: estenosis del tronco o del segmento proximal de la rama interventricular anterior de la arteria coronaria izquierda, enfermedad coronaria de tres vasos); progresión rápida de la ECV (como síndromes coronarios agudos repetidos periódicamente, revascularización coronaria no programada, ACV isquémico en los siguientes 5 años tras el primer episodio de la ECV) → >3,6 mmol/l (140 mg/dl)

b) en enfermos con ECV ateroescleróticas con factores de riesgo adicionales (→pto. a) → >2,6 mmol/l (100 mg/dl)

c) en enfermos con HF sin factores de riesgo adicionales tales como: diabetes mellitus con daño orgánico (p. ej. proteinuria) o con un factor de riesgo grave, p.ej. hipertensión arterial (≥160/100 mm Hg); concentración de lipoproteína(a) >50 mg/dl; factores de riesgo graves (tabaquismo, hipertensión arterial significativa); edad >40 años y la HF no tratada; ECV precoz (<55 años en hombres y <60 años en mujeres) en familiares de 1.er grado; indicadores de imagen (placas ateroescleróticas significativas en ecografía de arterias carótidas o en angio-TC de arterias coronarias, índice de calcificación >400, ateroesclerosis de las arterias periféricas confirmada en la RMN) → >4,5 mmol/l (180 mg/dl)

d) en enfermos con HF con factores de riesgo adicionales (→pto. c) → >3,6 mmol/l (140 mg/dl)

3) en caso de intolerancia a las estatinas.

5. Lomitapida (inhibidor de la proteína microsomal de transporte de TG en el hepatocito): en la UE aprobada para el tratamiento de la HF homocigótica; en Chile no se emplea. 

Otros métodos

Aféresis de LDL (eliminación extracorpórea de LDL) en caso de hipercolesterolemia severa. Se repite el tratamiento cada 2 semanas. Los enfermos deben ingerir además una estatina potente a dosis altas (p. ej. atorvastatina 80 mg/d o rosuvastatina 40 mg/d); puede ser en combinación con un inhibidor de la PCSK9.

TABLAS Y FIGURASArriba

Tabla 4-1. Estrategias de intervención según el riesgo cardiovascular total y el nivel sérico del colesterol LDL

Riesgo de muerte según SCORE (%)

Nivel de colesterol LDL

<1,8 mmol/l
(<70 mg/dl)

Desde 1,8 hasta <2,6 mmol/l
(desde 70 hasta <100 mg/dl)

Desde 2,6 hasta <4,0 mmol/l
(desde 100 hasta <155 mg/dl)

Desde 4,0 hasta <4,9 mmol/l
(desde 155 hasta <190 mg/dl)

≥4,9 mmol/l
(≥190 mg/dl)

<1

 

 

Desde 1 hasta <5

 

 

Desde 5 hasta <10a

 

≥10b

 

 

 Modificar el estilo de vida.

 Modificar el estilo de vida, valorar tratamiento farmacológico en caso de no obtener control.

 Modificar el estilo de vida, valorar tratamiento farmacológico.

 Modificar el estilo de vida y tratamiento farmacológico simultáneo.

a o riesgo alto; b o riesgo muy alto.

Nota: la evaluación del riego no se refiere a la hipercolesterolemia familiar, en la que se indica el tratamiento farmacológico.

Según las guías ESC y EAS (2016), modificado.

Tabla 4-2. Selección de fármacos hipolipemiantes

Fármaco

Dosificación

Estatinas

Atorvastatina

10-80 mg 1 × d

Rosuvastatina

5-40 mg 1 ×d

Fluvastatina

20-80 mg 1 × d

Lovastatina

20-80 mg 1 × d

Simvastatina

5-40 mg 1 × d

Pravastatina

10-40 mg 1 x d

Inhibidores de la absorción del colesterol

Ezetimiba

10 mg 1 × d

Fibratos

Fenofibrato

Forma no micronizada

 

Inicialmente 100 mg 3 × d
Dosis de mantenimiento: 200 mg/d

Forma micronizada

145, 160, 200, 215 o 267 mg 1 × d

Ciprofibrato

100 mg 1 × d

Resinas de intercambio iónico

Colesevelam

En monoterapia 1,875 g (3 comprimidos) 2 × d o 3,75 g 1 × d (máx. 4,375 g/d); en tratamiento combinado 2,5-3,75 g/d (máx. 3,75 g/d)

Colestiraminaa

Inicialmente 4 g 1-2 × d, luego aumentar la dosis gradualmente en 4 g/d (máx. 24 g/d en dosis divididas)

Inhibidores de la PCSK9

Evolocumab

140-420 mg VSc 2 o 1 × mes

Alirocumab

75-150 mg VSc 2 o 1 × mes

Preparados compuestos

Atorvastatina + amlodipino

10/5, 10/10, 20/5 o 20/10 mg 1 x d

Atorvastatina + perindopril + amlodipino

10/5/5, 20/5/5, 20/10/5, 20/10/10 o 40/10/10 mg 1 × d

Atorvastatina + ezetimiba

40/10 o 80/10 mg 1 × d

Rosuvastatina + amlodipino

10/5, 15/5, 20/5, 10/10, 15/10 o 20/10 mg 1 × d

Rosuvastatina + valsartán

10/160, 20/80 o 20/160  mg 1 x d

Nota: orden de fármacos según la frecuencia de su uso.

a Fármaco disponible en Chile solo o en combinación con simvastatina.

PCSK9 — proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9

Fig. 3-1. Estimación del riesgo cardiovascular

Fig. 3-2. Tablas de Framingham para la estimación de riesgo coronario a 10 años adaptadas a la población chilena