Melanoma

EtiopatogeniaArriba

Los factores que conducen a la transformación neoplásica de los melanocitos no se conocen por completo. La radiación ultravioleta (UV) desempeña un papel importante en este proceso, dado que ejerce una acción mutágena directa en el ADN y, además, estimula las células de la piel a producir factores de crecimiento, debilita los mecanismos de defensa de la piel y, junto con otros factores oxidativos como los radicales libres, favorece la creación de la melanina oxidada, la cual provoca daños en el ADN e inhibe la apoptosis. El efecto nocivo de la radiación  UV es favorecido por ciertas características fenotípicas naturales y por estados de inmunodeficiencia. La transformación neoplásica puede tener origen genético (p. ej. mutaciones de los genes CDKN2ACDK4, diagnosticadas en una parte de los melanomas tanto esporádicos como familiares).

Factores de riesgo

1) antecedentes familiares: un riesgo desde 3 veces (1 familiar de primer grado enfermo) hasta 70 veces mayor (≥3 familiares); se distingue el síndrome de melanoma y lunares múltiples atípicos familiares (familial atypical mole and melanoma syndrome: FAM-M) en el que el riesgo llega casi al 100 %

2) antecedentes de:

a) melanoma (riesgo 8 veces mayor)

b) otra neoplasia maligna de piel (riesgo 3 veces mayor)

3) nevus melanocíticos: numerosos (>50; con >100 nevus el riesgo es 11 veces mayor), que cambian de aspecto, nevus atípicos (riesgo 11 veces mayor)

4) xeroderma pigmentosum

5) tez pálida, pelo claro o rojo, ojos azules, presencia de pecas (un riesgo 2-3 veces mayor)

6) exposición periódica intensa a la radiación UV (sol, solárium)

7) tendencia a quemaduras solares

8) quemaduras solares graves en la infancia o juventud (riesgo 2-3 veces mayor después de ≥5 episodios de quemaduras)

9) inmunosupresión (p. ej. en trasplantados de órgano, riesgo 3 veces mayor).

Un ~60 % de los melanomas se desarrolla en una piel sin cambios. Entre las lesiones a partir de las cuales se puede desarrollar un melanoma se enumeran:

1) nevus melanocíticos: se forman a causa de alteraciones prenatales del desarrollo cutáneo que se manifiestan en diferentes periodos de la vida

a) nevus displásico (atípico)

b) nevus melanocítico congénito

c) nevus de la unión (juntural)

d) nevus azul

2) manchas pigmentarias (muy raras veces).

Cuadro clínicoArriba

Formas clínicas del melanoma de piel:

1) forma superficial (superficial spreading melanoma: SSM; el 30-40 % de los casos) →fig. 8-1

2) forma nodular (nodular melanoma: NM; el 50-60 %) →fig. 8-2

3) melanoma lentigo maligno (lentigo malignant melanoma: LMM; el 5-10 %) →fig. 8-3

4) melanoma lentiginoso acral (acral lentiginous melanoma: ALM; el 5 %)

5) melanoma subungueal (subungual melanoma: SM; el 5 %).

Síntomas y signos

En la forma temprana del melanoma de piel, las lesiones son planas, asimétricas, de bordes irregulares y dentados con la piel sana, multicolores. En la forma avanzada suelen elevarse sobre el nivel de la piel, en algunos casos están ulceradas con exudación serohemática en la superficie (factores pronósticos desfavorables). A veces el primer síntoma del melanoma es la aparición de adenopatías en cadenas linfáticas que drenan el área en la que se ha desarrollado la neoplasia (p. ej. en caso del melanoma de recto o melanoma subungueal).

Historia naturalArriba

El melanoma infiltra capas de la piel cada vez más profundas y produce metástasis en la piel vecina o poco alejada del tumor primario (focos satélite y metástasis in-transit), metástasis en los ganglios linfáticos y también metástasis a distancia por vía linfática o sanguínea. Los melanomas que se desarrollan en las extremidades presentan mejor pronóstico que los del tronco. En caso de metástasis a distancia, la superveniencia es <12 meses.

DiagnósticoArriba

El diagnóstico se basa en la anamnesis, teniendo en cuenta los factores de riesgo, y en un examen físico exhaustivo que debe abarcar toda la piel prestando atención a los límites del cuero cabelludo, las palmas de las manos, las plantas de los pies y la piel entre los dedos.

Rasgos de la lesión cutánea que inducen sospecha de melanoma:

1) forma asimétrica, irregular

2) distribución desigual del color

3) bordes irregulares

4) cambios de grosor y de superficie de la lesión

5) tamaño >6 mm

6) prurito.

Es imperativo tener presente la posibilidad de aparición de melanoma subungueal, de las mucosas (p. ej. de la vulva, del recto, de la cavidad oral) y de la úvea.

Criterios diagnósticos

Para confirmar el diagnóstico y determinar la estadificación de la neoplasia y el pronóstico resulta necesario un examen histológico. La lesión cutánea se extirpa por completo con un pequeño margen (1-3 mm) y, en caso de confirmar melanoma, en función de su estadio, se toma la decisión de ampliar la resección hasta unos márgenes de seguridad óptimos, y se seleccionan enfermos candidatos para la biopsia del ganglio centinela (si el grosor de la infiltración del melanoma es ≥1 mm; actualmente la biopsia del ganglio centinela se realiza en caso de ciertos melanomas de >0,8 mm de grosor).

Valoración de la extensión

En la actualidad, se recomienda servirse de la clasificación de American Joint Committee on Cancer (AJCC) basada en el sistema TNM (tabla 8-1). A fin de valorar la extensión local, que es de importancia fundamental para el pronóstico, se utiliza el índice de Breslow que, simplificando, consiste en medir el grosor de la infiltración del melanoma en escala métrica. Además, con un examen microscópico se evalúa la presencia de ulceración y la actividad mitótica del melanoma (son factores pronósticos importantes).

TratamientoArriba

Tratamiento quirúrgico

El tratamiento quirúrgico es el método de elección. Es obligatorio resecar la lesión con un margen cuya extensión depende del estadio de la enfermedad, y realizar biopsia del ganglio centinela (es decir, el primer ganglio linfático en la vía del drenaje de la linfa). En caso de resultado positivo de la biopsia del ganglio centinela, debe realizarse una linfadenectomía que abarque el correspondiente drenaje linfático (según estudios recientes, en algunos casos estrictamente seleccionados es posible no realizar la linfadenectomía complementaria, a pesar del resultado positivo de la biopsia del ganglio centinela). En enfermos con metástasis en ganglios linfáticos detectables clínicamente y —de preferencia— confirmadas citológicamente, se realiza una resección completa del correspondiente grupo de ganglios linfáticos regionales. El margen quirúrgico de piel sana recomendado para los llamados melanomas finos (grosor de la infiltración ≤2 mm) es de 1 cm, mientras que para las infiltraciones más profundas es de 2 cm. Un tratamiento quirúrgico radical adecuado, en caso de melanoma avanzado local y locorregionalmente, resulta suficiente y requiere únicamente observación clínica.

Tratamiento del melanoma localmente avanzado y diseminado

1. Quimioterapia con perfusión de miembro aislado con hipertermia. Consiste en la administración intraarterial de altas dosis de un fármaco citostático (normalmente melfalán) a un miembro aislado de la circulación sistémica. Este método tiene aplicación en caso de recidiva del melanoma localmente avanzada y localizada en un miembro tras una resección radical (sin metástasis a distancia), o en caso de aparición de numerosas metástasis in-transit (localizadas entre el tumor primario y la estación de ganglios linfáticos más cercana; se originan en las células neoplásicas que quedaron atrapadas en los vasos linfáticos). También se puede optar por la resección si el número de metástasis no es demasiado alto.

2. Quimioterapia con un fármaco citotóxico (p. ej. dacarbazina). Lleva a la remisión en <20 % de los enfermos (incluidas las pocas respuestas completas). Actualmente, al introducir inmunoterapia y fármacos moleculares, el papel de la quimioterapia resulta muy limitado.

3. Inmunoterapia y terapia molecular dirigida. Constituyen opciones mucho más eficaces. Se ha demostrado un efecto beneficioso en el estadio IV con diversas opciones.

1) Inmunoterapia con ipilimumab. Es un anticuerpo monoclonal humano que bloquea el antígeno CTLA-4 [cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4] y, a consecuencia, aumenta la actividad del sistema inmune, lo que se refleja en que los linfocitos T atacan células neoplásicas.

2) Inmunoterapia con nivolumab y pembrolizumab. Son anticuerpos monoclonales que bloquean el receptor de muerte programada tipo 1 o el ligando de dicho receptor.

3) Inhibidores selectivos de las vías de señalización BRAF y MEK (vemurafenib, dabrafenib, trametinib, cobimetinib). Se pueden administrar únicamente en caso de confirmar la mutación BRAF V600.

Últimamente han aparecido nuevos datos que indican eficacia de muchos de los fármacos enumerados más arriba en enfermos con melanoma en estadio III, sometidos a linfadenectomía radical.

4. Extirpación de las metástasis a distancia. Se considera en situaciones especiales cuando las metástasis son poco numerosas (particularmente si afectan un órgano), cuando aparecieron transcurridos 12 meses después del tratamiento primario, o cuando, basándose en las pruebas de imagen, se puede esperar una resección completa y el tiempo de supervivencia esperado supera 3 meses.

5. La radioterapia estereotáctica de las metástasis cerebrales es un método útil de tratamiento. También en casos oligometastásicos en pulmon.

6. Los resultados actuales de las investigaciones sobre las vacunas en el tratamiento del melanoma diseminado son decepcionantes.

observaciónArriba

Durante los primeros 2 años, las pruebas de control deben realizarse cada 2-3 meses. Si los ganglios linfáticos regionales no se han resecado, las pruebas deben realizarse una vez al mes. Transcurridos 2 años, las pruebas se realizan cada 3-6 meses; y transcurridos 5 años, cada 6-12 meses. La frecuencia individual de las pruebas de control depende, sobre todo, de la profundidad de infiltración del melanoma, es decir, del riesgo de recaída de la enfermedad. En cuanto a las pruebas de imagen, las indicaciones no son absolutas, pero suele recomendarse realizar cada 6 meses una radiografía de tórax y una ecografía abdominal. Si los ganglios linfáticos regionales no se han resecado, la ecografía de la región afectada debe realizarse cada 3 meses durante ≥2 años tras la cirugía.

Situaciones especialesArriba

Melanoma del globo ocular

El melanoma es la neoplasia primaria maligna del globo ocular más frecuente en adultos, particularmente las metástasis en la úvea, y constituye ~10 % de todos los casos de melanoma. El melanoma puede aparecer en la piel de los párpados, en la conjuntiva o en el segmento anterior (el iris →fig. 8-4) o posterior de la úvea (el cuerpo ciliar, la coroides →fig. 8-5). En ciertas situaciones clínicas, es posible la terapia protónica.Tambien braquiterapia en placas de estroncio o iridio.

Melanoma de las mucosas

El melanoma de las mucosas con más frecuencia aparece en la cavidad oral, vías respiratorias superiores y esófago (el 50 %), vulva (el 20 %) y en la zona anogenital (el 20 %). El pronóstico es malo. El tratamiento consiste en la resección completa. Se recurre con mayor frecuencia que los casos de melanoma de localización cutáneo a la radioterapia o quimioterapia complementarias. En casos especiales, debido a un acceso quirúrgico difícil, se considera aplicar solo radioterapia.

PronósticoArriba

El riesgo de recaída local del melanoma de piel es del 3-15 % en función de la localización del foco primario, grosor de la infiltración y presencia de ulceración. El porcentaje de supervivencia a los 5 años depende del estadio clínico y es en el grado I del el 97 %, en el II del 74 %, en el III del 41 %, y en el IV <10 %.

PrevenciónArriba

1) Identificar a personas con factores de riesgo.

2) Evitar exposición solar excesiva, particularmente cortos episodios de exposición solar intensa que provoca quemaduras de piel.

3) Identificar lesiones sospechadas de evolucionar hacia el melanoma (regla ABCDE):

a) asimétricas (A)

b) de bordes irregulares y dentados (B)

c) de color no uniforme o que cambia con el tiempo (C)

d) de >6 mm de diámetro y que van creciendo (D)

e) de superficie elevada (E).

Las lesiones sospechosas requieren un diagnóstico y una eventual biopsia excisional.

figurasArriba

Fig. 8-1. Melanoma superficial

Fig. 8-2. Melanoma (forma nodular): foco principal con ulceración. Un poco más arriba puede verse un nódulo perteneciente a lesiones cutáneas. En la parte inferior de la axila es visible una metástasis en un ganglio linfático que eleva la piel, mientras que entre el foco primario y la cavidad axilar, en el tejido subcutáneo, se observan metástasis in transit

Fig. 8-3. Esquema de una correcta punción de la cavidad pleural

Fig. 8-4. Melanoma de iris: antes (A) y después de la resección (B)

Fig. 8-5. Melanoma de coroides: antes de la braquiterapia asociada a termoterapia transpupilar (A) y después del tratamiento (B)