Fibrosis quística

Referencias bibliográficas básicas

DEFINICIÓN Y ETIOPATOGENIA Arriba

Enfermedad genética que condiciona una alteración de la función secretoria de las glándulas exocrinas, que afecta sobre todo al aparato respiratorio y digestivo. La causa es una mutación del gen que codifica la proteína de membrana CFTR, que es un canal de cloruro de la membrana de células epiteliales, regulador de los canales iónicos, y es responsable del transporte de bicarbonato. La anomalía más frecuente (~66 % de los alelos mutados) del gen CFTR es F50del. La falta de síntesis o la síntesis de una proteína defectuosa bloquea o altera el transporte celular de cloruro aumentando el paso de sodio a la célula, lo que produce una disminución de la cantidad de agua en la secreción de las glándulas exocrinas. La escasa secreción acuosa  en el líquido periciliar de los epitelios impide la correcta limpieza mucociliar, mientras que la elevada concentración de NaCl y la alteración del pH reducen la actividad de los péptidos antibacterianos.  

Alteraciones en el sistema respiratorio: aumento de la secreción del moco, infecciones bacterianas crónicas (el ADN de los neutrófilos muertos aumenta la viscosidad de las secreciones) → atelectasias segmentarias, aparición de bronquiectasias y de quistes (los subpleurales son causa frecuente de neumotórax). También suele desarrollarse una rinosinusitis con presencia de pólipos. Las alteraciones en el aparato digestivo aparecen sobre todo en el páncreas, provocando estasis del jugo pancreático y reducción del pH → activación de las enzimas proteolíticas → estado inflamatorio → dilatación de los conductos → fibrosis → insuficiencia exocrina, diabetes después de >10 años. En el hígado aparecen focos de esteatosis y cirrosis biliar. En los enfermos adultos las secreciones viscosas en el intestino delgado ocasionan dolor abdominal. Alteraciones en otros órganos: obstrucción del lumen y agenesia de los conductos deferentes; trastorno de la resorción de cloruro y por lo tanto también del sodio en los conductos de las glándulas sudoríparas, aumentando el contenido de NaCl en el sudor.

CUADRO CLÍNICO E HISTORIA NATURAL Arriba

1. Síntomas: la tos es en general el primer síntoma, inicialmente es esporádica, posteriormente diaria con expectoración densa purulenta (a menudo al despertarse); infecciones de bronquios y/o pulmones recurrentes y persistentes; hemoptisis, disnea, disminución de la permeabilidad nasal y rinitis purulenta crónica, deposiciones abundantes y malolientes, meteorismo y dolor abdominal con episodios de estreñimiento, pérdida de peso, pancreatitis recurrente.

2. Signos: roncus y sibilancias, estertores (inicialmente en los lóbulos superiores, sobre todo en el lado derecho), cianosis y acropaquias; tórax en barril, aumento del perímetro abdominal, con frecuencia se detecta hepatoesplenomegalia.

3. Historia natural: la enfermedad se presenta en general en la infancia temprana, raramente más tarde, cuando los síntomas son menos intensos o atípicos. Lo más frecuente es la destrucción crónica y lenta de los bronquios con afectación del parénquima pulmonar, lo que lleva a la insuficiencia respiratoria y a la muerte.

4. Exacerbaciones: empeoramiento del estado general, intensificación de la tos, intensificación de la cantidad o cambio del aspecto de la expectoración de carácter purulento, a veces fiebre y aumento de disnea. Además hemoptisis, pérdida de apetito, pérdida de peso, progresión de los fenómenos auscultatorios, alteraciones espirométricas o radiológicas, patógenos nuevos en el esputo, aumento del nivel de los biomarcadores inflamatorios en sangre o empeoramiento de los índices de la gasometría arterial.

DIAGNÓSTICO Arriba

La sospecha clínica se basa en los signos clínicos o en la detección de la fibrosis quística en hermanos.

Confirmación a base de ≥1 de los siguientes criterios

1) Concentración del cloruro en el sudor ≥60 mmol/l en 2 determinaciones realizadas en días diferentes. En personas con una concentración 30-60 mmol/l está indicado el estudio genético, mientras que con concentraciones <30 mmol/l está indicado continuar el tratamiento únicamente en caso de síntomas típicos. La prueba puede no ser fiable en caso de edemas por hipoproteinemia o debido al tratamiento con glucocorticoides. Una concentración elevada de cloruro en el sudor puede asociarse también a otras enfermedades (p. ej. insuficiencia corticosuprarrenal, anorexia nerviosa, dermatitis atópica, hipotiroidismo, hipoparatiroidismo, diabetes insípida renal, desnutrición, hipogammaglobulinemia), pero su cuadro clínico suele ser diferente al de la fibrosis quística.

2) Detección de mutaciones conocidas de ambos alelos del gen CFTR que llevan al desarrollo de la enfermedad (tienen un papel principal en caso de un resultado no diagnóstico del test de sudor).

3) Resultado anormal de la medida de la diferencia de potenciales en la mucosa nasal (en Chile las diferencias potenciales se miden ocasionalmente solo en la mucosa nasal).

Otras exploraciones complementarias:

1) La radiografía y la TC de alta resolución muestran alteraciones pulmonares (dependiendo de la etapa de la enfermedad): hiperinsuflación pulmonar  (80 %, predomina en los lóbulos superiores), engrosamiento de la pared y bronquiectasia (en general los cambios son detectables más precozmente y son más marcados en los lóbulos superiores, sobre todo en el derecho), áreas quísticas (bronquiectasias saculares y bulas enfisematosas), condensaciones recurrentes y atelectasia segmentaria, dilatación de las cavidades, neumotórax.

2) Pruebas respiratorias funcionales: alteraciones de la ventilación pulmonar de tipo obstructivo con hiperinsuflación significativa (CRF y VR aumentados). Se debe realizar espirometría de control ≥1 × año, de preferencia cada 3 meses.

3) Examen microbiológico del esputo (más raramente lavado bronquial): cultivo de esputo cada 3-6 meses y siempre durante las exacerbaciones. El examen directo y el cultivo de esputo (en enfermos con expectoración) dirigidos a detectar micobacterias no tuberculosas debe hacerse de forma anual.

4) Pruebas de laboratorio:

a) disminución de la actividad de elastasa-1, tripsina y quimiotripsina en heces, aumento de la cantidad de grasas eliminadas con las heces

b) aumento de la actividad de las enzimas hepáticas (sobre todo la fosfatasa alcalina y GGT) en suero

c) aumento de VHS y proteína C-reactiva, leucocitosis (durante la exacerbación)

d) prueba de tolerancia oral a la glucosa (realizar cada año en pacientes >10 años, con el fin de detectar precozmente la diabetes mellitus)

e) oximetría de pulso y gasometría arterial.

5) Ecografía abdominal para valorar el hígado y el bazo (cada 2 años).

6) Densitometría ósea (cada 1-3 años desde el primer resultado alterado).

7) Concentración sérica de vitaminas liposolubles (A, D, E y K).

TRATAMIENTO Arriba

Tratamiento no farmacológico

1. Rehabilitación respiratoria: en todos los enfermos es necesaria la fisioterapia sistemática varias veces al día (drenaje postural →cap. 25.20, combinado con percusión o vibración del tórax, técnicas de tos efectiva y aparatos auxiliares sencillos). La actividad física está indicada en todos los enfermos, excepto en aquellos con alteraciones más avanzadas. Es importante la ayuda psicológica.

2. Alimentación: rica en proteínas y grasas (35-40 % de calorías procedentes de grasas) e hipercalórica (130-150 % del requerimiento normal), suplementada con preparados enzimáticos y vitaminas.

3. Vacunas: las mismas que en la población general, sobre todo contra la tosferina y sarampión. Los enfermos con alteraciones hepáticas deberían recibir la vacunación plena contra virus de la hepatitis: VHAVHB. Todos los enfermos deberían ser vacunados anualmente contra la gripe.

4. Oxigenoterapia: como en la EPOC; en enfermos seleccionados también ventilación no invasiva.

Tratamiento farmacológico

1. Fármacos mucolíticos: dornasa α 2,5 mg 1 × d en inhalación (≥30 min antes del drenaje de los bronquios), NaCl hipertónico (3-7 %) inhalado (antes de la inhalación es imprescindible administrar un agonista β2 inhalado), manitol de bajo peso molecular (inhalación de polvo seco). 

2. Broncodilatadores: en enfermos con mejoría objetivada en las pruebas funcionales o con mejoría subjetiva, y antes de la inhalación de mucolítico, de emplear fisioterapia o de actividad física.

3. Glucocorticoides inhalados: solo en enfermos seleccionados con hiperreactividad bronquial.

4. Enzimas pancreáticas: con cada comida en dosis calculada de forma individual; en adultos empezar con 500 uds. de lipasa/kg por comida (con ingestas menores de comida 250 uds.) y en caso de necesidad aumentar en 150-250 uds./kg por comida hasta un máx. de 2500 uds./kg por comida (máx. 10000-12000 uds./kg/d).

5. Vitaminas liposolubles: A y D en forma de preparados multivitamínicos, K en enfermos con alteraciones de la función hepática, sobre todo en caso de hemorragia (también hemoptisis) o para corregir un TP prolongado.

6. Antibióticos:

1) Inhalados, en enfermos con infección crónica por P. aeruginosa tobramicina (300 mg 2 × d en inhalación, ciclos de 28 d de tratamiento separados por intervalos de 28 d sin administración del fármaco), aztreonam (75 mg 3 × d, secuencial), eventualmente colistina (1 mill. UI 2 × d, continuamente o de forma secuencial). Antes de la inhalación del antibiótico administrar el agonista β2 inhalado.

2) Orales en los enfermos infectados por P. aeruginosa: de forma crónica azitromicina 250 o 500 mg/d (enfermos ≥36 kg) 3 × semana. Antes de iniciar el tratamiento crónico con macrólidos y luego cada 6 meses está indicado el examen del esputo para descartar infección por micobacterias no tuberculosas (riesgo de desarrollar la resistencia).

7. Ibuprofeno: considerarlo en enfermos de 6-17 años (en altas dosis que permitan mantener una concentración sérica de 50-100 μg/ml).

8. Moduladores de la proteína CFTR. Ivacaftor: fármaco que mejora la funcionalidad de la proteína CFTR en enfermos con ≥1 mutación G551D (detectada principalmente en población de origen Celta) y algunas otras. Indicado junto con el lumacaftor en homocigotas F508del. En los países latinoamericanos la mutación F508del contribuye con el 30-50 % de las mutaciones. En Chile el ivacaftor y el lumacaftor no están disponibles, tienen un alto costo y su eficacia todavía es discutida.

Tratamiento de la exacerbación

1. Intensificación de la fisioterapia, sobre todo en caso de la aparición de atelectasia (excepto en enfermos con neumotórax o hemoptisis).

2. Tratamiento farmacológico.

1) Administrar de forma precoz antibióticos iv. durante >10 días (en general 14-21 días), habitualmente a dosis mayores que la estándar (raramente VO o inhalado). Si no se dispone de resultados de exámenes microbiológicos realizados recientemente, hasta la aparición de resultados nuevos utilizar un tratamiento empírico combinado con antibioticoterapia que cubra en su espectro de actividad H. influenzaeS. aureus (penicilinas semisintéticas o cefalosporinas resistentes a β-lactamasa o claritromicina) y P. aeruginosa (fluoroquinolona VO, aminoglucósido o colistina inhalados; en exacerbaciones más graves, hasta obtener el resultado del cultivo, asociar iv. un antibiótico β-lactámico activo frente a P. aeruginosa [p. ej. ceftazidima, piperacilina, ticarcilina] con aminoglucósido: tobramicina o amikacina). En pacientes alérgicos a penicilinas o cefalosporinas: carbapenem (imipenem o meropenem) o aztreonam. La mejoría del estado clínico comienza en general transcurridos 4-7 días de tratamiento. Tras realizar el primer aislamiento de P. aeruginosa se debe intentar su erradicación utilizando un antibiótico inhalado (de preferencia tobramicina durante ≥1 mes, como alternativa durante los primeros 14-21 días junto con un antibiótico sistémico (ciprofloxacino VO u otro antibiótico activo frente a P. aeruginosa iv.).

2) En exacerbación grave, sobre todo en enfermos con obstrucción severa de los bronquios de pequeño calibre que no responde al tratamiento y en enfermos con aspergilosis broncopulmonar alérgica, considerar el uso de glucocorticoides sistémicos a corto plazo.

3. Ventilación mecánica: indicada en la insuficiencia respiratoria aguda que se desarrolla en enfermos en buen estado y se produce por una causa reversible o en aquellos que esperan trasplante pulmonar.

4. Detención del tránsito intestinal: administrar VO 1-2 l de la solución polielectrolítica o aplicar un enema. Ocasionalmente puede ser necesaria una colonoscopia o una intervención quirúrgica.

Tratamiento quirúrgico

En caso de hemorragia masiva de las vías respiratorias → embolización de las arterias bronquiales; en algunos casos ligadura de la arteria pulmonar o resección lobular. En enfermos con fibrosis limitada a parte del pulmón y con exacerbaciones graves o hemoptisis hay que considerar la lobectomía. En insuficiencia respiratoria avanzada considerar el trasplante pulmonar y en los enfermos con cirrosis hepática avanzada e hipertensión portal considerar el trasplante hepático.

OBSERVACIÓN Arriba

Cada 1-3 meses valorar el estado de nutrición, función pulmonar (VEF1, CVF), SaO2; cultivo del esputo. ≥1 × año debe realizarse un control en un centro especializado en el tratamiento de la fibrosis quística y en la valoración de la función hepática. Realizar radiografías de tórax de control cada 2-4 años y en caso de exacerbación grave o de sospecha de complicaciones.

COMPLICACIONES Arriba

1. En el sistema respiratorio: atelectasia, neumotórax, hemoptisis, aspergilosis broncopulmonar alérgica, hipertensión arterial pulmonar.

2. Extrapulmonares: hipertrofia y sobrecarga del ventrículo derecho, diabetes mellitus, colelitiasis, colangitis, esteatosis hepática, cirrosis hepática, hipertensión portal, pancreatitis aguda, alteraciones de la permeabilidad del íleon terminal, reflujo gastroesofágico, osteoartropatía hipertrófica, osteopenia u osteoporosis, infertilidad, alteraciones de la función renal.