Hepatitis C crónica

Referencias bibliográficas básicas

DEFINICIÓN Y ETIOPATOGENIA Arriba

Se define como una enfermedad prolongada (>6 meses) caracterizada por el desarrollo de lesiones inflamatorias y necróticas del hígado, causadas por una infección persistente por el VHCcap. 7.1.3. La infección crónica provoca una inflamación persistente durante años, necrosis y regeneración de los hepatocitos, lo que puede conducir al desarrollo de cirrosis y hepatocarcinoma.

De las manifestaciones extrahepáticas de la hepatitis C crónica (→Complicaciones) son responsables principalmente los mecanismos inmunológicos, sobre todo la crioglobulinemia mixta (tipo II y III).

CUADRO CLÍNICO E HISTORIA NATURAL Arriba

El cuadro clínico se parece al de la hepatitis B crónica →cap. 7.2. Casi en un 70 % de los enfermos se observa ≥1 de las manifestaciones extrahepáticas →Complicaciones.

La eliminación espontánea del VHC en pacientes con infección crónica se produce en ~0,02 % de los enfermos/año. La progresión es lenta y depende de la dinámica de la fibrosis del higado, así como de su remodelación cirrótica. La dinámica es 2 veces mayor en los enfermos con una actividad de ALT elevada (~40 % de los sujetos infectados).

DIAGNÓSTICO Arriba

Tratamiento diagnóstico →fig. 3-1.

Exploraciones complementarias

1. Identificación del agente etiológico: estudios serológicos y virológicos como en la hepatitis C aguda →cap. 7.1.3. Los anticuerpos anti-VHC pueden no aparecer en las primeras 4-10 semanas tras la infección, y en pacientes con inmunodeficiencia humoral, incluidos los sometidos a hemodiálisis (en estos casos determinar la presencia de ARN durante los procedimientos diagnósticos iniciales). A fin de establecer el esquema de tratamiento es necesario determinar el genotipo del virus mediante técnica molecular (PCR); en caso del genotipo 1 se determina además el subgenotipo (GT1a o GT1b).

2. Otras pruebas de laboratorio: como en la hepatitis B crónica →cap. 7.2. En ~30 % de los enfermos la actividad de ALT es normal, mientras que en algunos aumenta solo periódicamente (puede evolucionar de forma sinusoidal).

3. Valoración no invasiva de la fibrosis hepática: la elastografía está indicada en todos los enfermos, tanto para establecer el tratamiento como para el seguimiento evolutivo.

4. Estudio histopatológico del hígado (biopsia): está indicado en el caso de sospecha de coexistencia de otra hepatopatía, discordancia entre el resultado de una prueba no invasiva y el estado clínico del paciente, o entre los resultados de diferentes pruebas no invasivas.

Criterios diagnósticos

Presencia de ARN del VHC en sangre durante >6 meses desde la infección (definición de la OMS). La biopsia hepática no se requiere para el diagnóstico.

Diagnóstico diferencial

Como en la hepatitis B crónica →cap. 7.2.

TRATAMIENTO Arriba

Recomendaciones generales

Recomendar a los enfermos abstenerse de consumir alcohol (el alcohol agrava el daño hepático y acelera la progresión a cirrosis), aunque es admisible consumirlo en pequeñas cantidades (p. ej. una copa de vino cada más de diez días). A los fumadores recomendar abandonar el hábito tabáquico (agrava la fibrosis hepática). Los enfermos susceptibles a sufrir una hepatitis A o B deben recibir las vacunas contra el VHA y el VHB. En pacientes obesos iniciar el programa de reducción de peso corporal. No hay contraindicaciones para continuar la actividad profesional, ni para efectuar actividades recreativas o practicar deporte. Se considera que el consumo de café es beneficioso.

Tratamiento antiviral

1. Objetivo: erradicación del VHC, lo que reduce considerablemente el riesgo de desarrollar una cirrosis hepática y un hepatocarcinoma.

2. Indicaciones básicas: en primer lugar debe clasificarse a los pacientes

1) con fibrosis avanzada (>1 en la escala de 5 grados [0–4] en biopsia o evaluada por métodos alternativos)

2) candidatos en espera al trasplante hepático o después del trasplante de este órgano, si se produce la reactivación de la infección por VHC

3) con enfermedad renal crónica

4) infectados también por el VHB o el VIH

5) con manifestaciones extrahepáticas de la infección por VHC (→Complicaciones)

6) con riesgo de progresión rápida de la enfermedad debido a otras enfermedades concomitantes.

En la Argentina el tratamiento es universal, independiente del estadio de fibrosis y de las manifestaciones extrahepáticas, de acuerdo a las normativas del Plan Nacional de Control de las Hepatitis Virales del Ministerio de Salud de la Nación.

3. Fármacos

1) Interferones α: IFN-­α2a, IFN­α2b, interferones pegilados PegIFN-­α2a y PegIFN­-α2b; ya se consideran obsoletos con la disponibilidad de las nuevas terapias de acción antiviral directa.

2) Ribavirina (RBV): como medicamento adyuvante se ha ido restringiendo en la medida que los esquemas tienen mayor potencia.

3) Antivirales de acción directa (AAD) tabla 3-1; la mayoría administrada en asociaciones de ≥2 antivirales (GLE/PIB, SOF/VEL/VOX, SOF/VEL, SOF/LDV, EBR/GZR, OBV/PTV/r).

4. Reglas y esquemas de tratamiento: la terapia sin interferones consiste en la combinación de 2-4 inhibidores de la NS3, NS5A y NS5B, o eventualmente asociando RBV. La monoterapia con AAD no se admite por el riesgo de selección de cepas resistentes. Estos esquemas han ido variando rápidamente y se recomienda consultar guías actualizadas y elegir el mejor tratamiento para un paciente.

Al elegir el esquema y la duración de tratamiento, hay que tener en cuenta:

1) el genotipo de VHC

2) el estado de la fibrosis hepática y diagnóstico de cirrosis

3) el tratamiento previo y sus resultados (falta de respuesta, una respuesta parcial, o recaída sin una respuesta antiviral permanente)

4) las enfermedades coexistentes (p. ej. insuficiencia renal) y la posibilidad de retirar otros fármacos que interactúen con el tratamiento planeado)

5) las condiciones locales (generalmente la posibilidad de reembolso de gastos).

5. Criterios de eficacia del tratamiento: ausencia en sangre del ARN del VHC (concentración <15 UI/ml) y del VHCcAg (≤3,0 fmol/l) transcurridas 12 semanas desde el final del tratamiento (eventualmente después de 12 semanas desde el final del tratamiento con AAD).

6. Interacciones potenciales de los fármacos: se pueden consultar en la página web http://www.hep-­druginteractions.org, recomendada por la EASL.

OBSERVACIÓN Arriba

Observación orientada al carcinoma hepatocelular →cap. 7.17.4.

Observación de la tolerancia y del transcurso del tratamiento antiviral

Valoración de la toxicidad de AAD: en caso de efectos secundarios graves, suspender el fármaco (no se contempla reducir dosis). Evaluación de la toxicidad de ribavirina: control de recuento de eritrocitos y de la concentración de hemoglobina inicialmente después de una semana, luego cada 4 semanas; si bajan → reducir dosis; anemia hemolítica grave (<2 % enfermos) → suspender el tratamiento. 

COMPLICACIONES Arriba

1. Cirrosis hepática: sin un tratamiento eficaz se desarrolla a los 10 años en un 10 % de los enfermos con hepatitis C crónica leve, en un 44 % con hepatitis C moderada y en el 100 % con hepatitis C grave (con fibrosis con formación de puentes). Factores de riesgo que aceleran la progresión a cirrosis: alcohol, sexo masculino, infección >40 años de edad, sobrepeso y obesidad, tabaquismo, concentración elevada de hierro, esteatosis hepática, infección por el genotipo 3, diabetes, infección concomitante por VHBVIH, infección transmitida por transfusión de sangre. En casos de insuficiencia hepática secundaria a cirrosis está indicado el trasplante de hígado.

2. Manifestaciones inmunológicas extrahepáticas de la infección por el VHC  

1) renales: glomerulonefritis membranoproliferativa o membranosa (desde hematuria asintomática y leucocituria, hasta el síndrome nefrótico y la enfermedad renal crónica)

2) cutáneas: púrpura palpable (vasculitis de vasos pequeños de la piel), liquen plano, porfiria cutánea tardía, psoriasis (especialmente en los tratados con IFN)

3) psiquiátricas: depresión

4) hematológicas: púrpura trombocitopénica inmunológica, linfoma

5) neurológicas: neuropatía periférica (generalmente sensitiva), vasculitis de los vasos cerebrales

6) reumatológicas: artritis (poliartritis simétrica de múltiples articulaciones pequeñas similar a la AR, o artritis de una o varias articulaciones mayores), síndrome de Sjögren, síndrome antifosfolipídico, LES.

3. Carcinoma hepatocelular: en el transcurso de 20 años se desarrolla en un 3-5 % de los pacientes con hepatitis C crónica. El riesgo aumenta considerablemente en pacientes con cirrosis hepática (raramente se presenta en el hígado sin fibrosis severa) y disminuye después del tratamiento antiviral eficaz (hasta ~1 %). Factores de riesgo adicionales: edad >60 años, elevado nivel de AFP en el suero y número de plaquetas disminuido.

PRONÓSTICO Arriba

Una respuesta virológica sostenida (riesgo de recidiva ~3 %) en las infecciones por el genotipo 1 VHC tratadas con esquemas con IFN se lograron en un 50-75 % de los enfermos (en estudios con los nuevos fármacos en ~90-95 % de los pacientes y en algunos subgrupos hasta el 100 %). En cirrosis compensada el riesgo de hemorragia por varices esofágicas alcanza ~2,5 % después de 5 años y un 5 % después de 10 años. El riesgo de descompensación (ascitis) es de un 7 % y un 20 %, respectivamente. El riesgo de encefalopatía después de 10 años es de ~2,5 %. En un 30 % de los pacientes con cirrosis descompensada a los 10 años se desarrolla una insuficiencia hepática terminal. La mortalidad en enfermos con cirrosis compensada es de un 20 % en el transcurso de 10 años y hasta de un 50 % en los primeros 5 años después de ponerse de manifiesto la insuficiencia.

PREVENCIÓN Arriba

Como en la hepatitis C aguda →cap. 7.1.3. El tratamiento de la fase aguda de la hepatitis C reduce el riesgo de progresión a cronicidad.

tablas y figurasArriba

Tabla 3-1. Fármacos administrados en el tratamiento de hepatitis C crónica

Grupos de fármacos

Clases

Fármacos

Dosificación

Antivirales de acción directa (direct acting antivirals; AAD)

Inhibidores de la NS3 (proteasa)

Glecaprevir (GLE)

grazoprevir (GZR)

paritaprevir (PTV)

voxilaprevir (VOX)

300 mg 1 × d

100 mg 1 × d

150 mg 1 × d

100 mg 1 × d

Inhibidores de la NS5B (polimerasa)

Dasabuvir (DSV)

sofosbuvir (SOF)

250 mg 2 × d

400 mg 1 × d

Inhibidores de la NS5A

Daclatasvir (DCV)

elbasvir (EBR)

ledipasvir (LDV)

ombitasvir (OBV)

pibrentasvir (PIB)

velpatasvir (VEL)

60 mg 1 × d

50 mg 1 × d

90 mg 1 × d

25 mg 1 × d

120 mg 1 × d

100 mg 1 × d

Otros

Ribavirina

Ribavirina (RBV)

1000 mg 1 × d si el peso corporal <75 kg

1200 mg si el peso corporal >75 kg

Fig. 3-1. Manejo diagnóstico de la infección crónica por VHC