Daño hepático inducido por fármacos

Referencias bibliográficas básicas

DEFINICIÓN Y ETIOPATOGENIA Arriba

El daño hepático inducido por fármacos, preparados de hierbas o suplementos dietéticos produce un aumento de los parámetros bioquímicos de función hepática (ALT, ALP, bilirrubina). Puede ser resultado de una constante hepatotoxicidad directa del fármaco (dosis dependiente, predecible, relativamente frecuente, p. ej. paracetamol) o de una respuesta idiosincrática a un fármaco o a su metabolito (impredecible, con incidencia baja, en 1/1000-100000 casos, puede producirse con casi cada fármaco) o de una reacción alérgica.

CUADRO CLÍNICO Arriba

Principales formas clínicas.

1) Aumento transitorio y asintomático en la actividad de las aminotransferasas (p. ej. isoniazida, estatinas, fibratos).

2) Toxicidad hepatocelular aguda (p. ej. paracetamol, cloxacilina, diclofenaco, halotano, isoniazida, lovastatina, preparados de hierbas, cocaína, anfetamina): síntomas como los descritos en la hepatitis viral aguda. Generalmente se resuelve entre 1-2 meses después de suspender el fármaco, pero puede evolucionar a una insuficiencia hepática que requiera trasplante de órgano. Son factores pronósticos para la aparición de insuficiencia hepática aguda o subaguda: ictericia intensa, retención de agua (ascitis, edemas), coagulopatía avanzada, encefalopatía y/o coma hepático con leve aumento de actividad de las aminotransferasas en el plasma.

3) Toxicidad colestásica aguda (la colestasia puede mantenerse hasta 6 meses después de suspender el fármaco)

a) Colestasis intrahepática: (p. ej. anticonceptivos orales, esteroides anabólicos, tamoxifeno, citarabina, azatioprina) aparece prurito e ictericia, la actividad de las aminotransferasas en general permanece dentro de los límites de la normalidad.

b) Hepatitis colestásica aguda (p. ej. carbamazepina, cotrimoxazol, eritromicina, captopril, ticlopidina): aparece prurito, ictericia, dolor en el hipocondrio derecho o dolor a la palpación del hígado y la actividad de las aminotransferasas está aumentada (menos que de ALP). Cuando es el resultado de una reacción de hipersensibilidad, puede aparecer fiebre, erupciones cutáneas, dolor articular o artritis.

4) Forma mixta de daños hepáticos inducidos por fármacos (p. ej. amoxicilina con clavulánico, carbamazepina, ciclosporina). Es el tipo más frecuente de hepatotoxicidad por medicamentos.

5) Daño hepático crónico, a menudo clínicamente se parece a la hepatitis autoinmune; formas especiales de enfermedad hepática crónica asociada a fármacos:

a) síndrome del conducto biliar evanescente (p. ej. clorpromazina, carbamazepina, antidepresivos tricíclicos); el cuadro clínico se parece a la colangitis biliar primaria, enfermedad progresiva que evoluciona a colestasia crónica y cirrosis hepática

b) enfermedad venooclusiva hepática →cap. 7.15 (citostáticos, p. ej. busulfano y después del trasplante de células hematopoyéticas); ascitis de rápida evolución, hepatomegalia dolorosa e ictericia

c) adenomas hepáticos (estrógenos)

d) hiperplasia nodular focal o peliosis hepática (tiopurinas, citostáticos).

DIAGNÓSTICO Arriba

1. Lo esencial es descartar otras causas de hepatitis, sobre todo:

1) hepatitis viral tipo A, B, C o D

2) colestasis obstructiva

3) hepatopatía alcohólica

4) insuficiencia cardíaca o shock reciente

5) hepatitis autoinmune

6) enfermedad de Wilson

7) colangitis biliar primaria.

Criterios diagnósticos de formas clínicas de daño hepático y pruebas empleadas en el diagnóstico diferencial →tabla 4-1.

2. Determinación de la relación causa-efecto entre la toma del fármaco y el daño hepático:

1) los síntomas aparecieron después de 5-90 días desde la administración del fármaco por primera vez

2) los síntomas en el daño de tipo hepatocelular aparecieron 1-15 días, y en el daño de tipo colestásico o mixto entre 1-90 días después de reiniciar el tratamiento, si el fármaco había sido utilizado en el pasado

3) los valores de los parámetros bioquímicos de hepatotoxicidad han disminuido en ≥50 % después de interrumpir el uso del fármaco a los 8 días en el daño de tipo hepatocelular o a los 180 días en el daño de tipo colestásico o mixto

4) en caso de administrar el fármaco de nuevo (accidental o intencionalmente), aumento de la actividad ALTALP (dependiendo de la forma) ≥2 × LSN.

Es imprescindible descartar otras enfermedades hepáticas.

TRATAMIENTO Arriba

1. Suspender inmediatamente el fármaco que pueda ser la causa de hepatotoxicidad.

2. Actuación en la intoxicación por paracetamol cap. 20.10.

3. Tratamiento sintomático del prurito relacionado con colestasis →cap. 1.33 (tabla 33-1).

4. Glucocorticoides: son beneficiosos solamente en el daño hepático inducido por fármacos y relacionado con reacciones inmunológicas.

5. Actuación en la insuficiencia hepática aguda cap. 7.13.

tablasArriba

Tabla 4-1. Diagnóstico diferencial del daño hepático inducido por fármacos según las guías del ACG 2014

Forma clínica

Relación entre la actividad de ALTa y ALPa (R)

Pruebas recomendadas en primer lugar

Pruebas recomendadas en segundo lugar

Hepatocelular

R ≥5

 (aumento de la ALT mucho mayor que de la ALP)

 

 

– pruebas serológicas para hepatitis, ARN del VHC

– pruebas serológicas para HAI

– pruebas de imagen
(p. ej. ecografía)

Individualmente:

– ceruloplasmina

– pruebas serológicas para los virus más raros (VHE, CMV, VEB)

– biopsia hepática

Colestásica

R ≤2

(aumento de la ALP mayor que de la ALT)

Pruebas de imagen (ecografía)

Individualmente:

– colangiorresonancia  

– pruebas serológicas colangitis primaria

– biopsia hepática

Mixta

2 <R <5

(aumento de la ALT un poco mayor que de la ALP)

– pruebas serológicas para hepatitis, ARN del VHC

– pruebas serológicas para HAI

– pruebas de imagen (p. ej. ecografía)

Individualmente:

– ceruloplasmina 

– pruebas serológicas dirigidas a virus menos frecuentes (VHE, CMV, VEB

– biopsia hepática

a Expresado como múltiplo del límite superior de la normalidad (LSN); R = ALT/ALPLSN: ALP/ALPLSN.

ALP — fosfatasa alcalina, ALT — alanina aminotransferasa, CMV — citomegalovirus, HAI — hepatitis autoinmune, VEB — virus de Epstein-Barr, VHC — virus de la hepatitis C, VHE — virus de la hepatitis E

Tabla 33-1. Tratamiento sintomático recomendado del prurito en situaciones clínicas seleccionadas

Situación clínica

Métodos más frecuentemente utilizados

Otros posibles métodos de actuación

Uremia

Hidratación de la piel, optimización de diálisis y del estado de nutrición, descartar el hiperparatiroidismo, carbón activado 6 g/d, radiación UVB, gabapentina a dosis bajas, p. ej. 100 mg 3 × semana después de hemodiálisis, nalfurafina 5 µg iv. después de hemodiálisis (no disponible en Chile), en prurito localizado capsaicina en forma de crema al 0,025-0,075 %; ácido γ-linolénico (pomada al 2,2 %), tacrolimus (pomada al 0,03 %)

Sertralina a dosis de 25-100 mg, considerar como indicación al trasplante renal, naltrexona 50 mg/d (no disponible en Chile), talidomida 100 mg por la noche, acupuntura; otros: colestiramina, doxepina, montelukast, cromoglicato disódico, sulfato de zinc, ácidos grasos polinsaturados omega-3, ondansetrón o granisetrón

Colestasis

Colocación de stents en las vías biliares, colestiramina (en Chile disponible solo como preparado magistral y en Argentina en sobres de polvo de 4 g), sertralina (25)50-100 mg/d (eventualmente paroxetina 5-20(40) mg/d, fluvoxamina 25-100 mg/d), rifampicina (75)150-600 mg/d, naltrexona 12,5-250 mg/d (o naloxona parenteral a dosis muy bajas)

Buprenorfina transdérmica a dosis baja (si el enfermo tomaba otro opioide como tratamiento del dolor, probar a cambiar a buprenorfina según las reglas de cálculo de dosis en rotación de opioides), otros: nalfurafina, andrógenos, ondansetrón, tropisetrón, propofol, ácido ursodeoxicólico (en el prurito en el curso de colestasis intrahepática del embarazo), plasmaféresis o diálisis de albúmina

Policitemia vera

Hidratación de la piel, AAS

Sertralina 25-100 mg/d o paroxetina 5-20 (40) mg/d, o fluvoxamina 25-100 mg/d, IFN-α (si está indicado el tratamiento citorreductor), talidomida, ciproheptadina, cimetidina, fármacos sedantes (hidroxizina, benzodiazepinas), PUVA, colestiramina

Linfoma de Hodgkin

Glucocorticoides

Cimetidina 800 mg/d (en Chile solo existe presentación inyectable), mirtazapina (7,5) 15-30 mg por la noche, sertralina (25) 50-100 mg/d, carbamazepina 200 mg 2 × d

Prurito paraneoplásico en tumores sólidos

Paroxetina 5-20 (40) mg/d o sertralina 25-100 mg/d, o fluvoxamina 25-100 mg/d

Mirtazapina (7,5) 15-30 mg por la noche

Tratamiento con opioides administrados por vía epidural o subaracnoidea

Bupivacaína intratecal, profilácticamente gabapentina, mirtazapina, ondansetrón

AINE, ondansetrón, nalbufina (no disponible en Chile), butorfanol (no disponible en Chile ni en Argentina), naloxona o naltrexona, gabapentina, propofol, prometazina (no disponible en Chile)

Tratamiento sistémico con morfina u otros opioides

Hidratación de la piel, disminución de la temperatura ambiental, antagonistas del receptor H1

Cambio a otro opioide (sobre todo en caso de morfina), si el prurito no se ha resuelto en unos días y es muy molesto; ondansetrón, paroxetina

Prurito neuropático

Capsaicina tópica en notalgia parestésica (y probablemente en otros síndromes de atrapamiento), fármacos antiepilépticos (sobre todo gabapentina, pregabalina), antidepresivos

AINE

Otras causas o prurito idiopático

Sertralina o paroxetina

Mirtazapina, gabapentina, aprepitant