Hepatitis autoinmune (HAI)

Referencias bibliográficas básicas

DEFINICIÓN Y ETIOPATOGENIA Arriba

Proceso inflamatorio crónico y necrótico del tejido hepático, de etiología desconocida, que no se cura espontáneamente. Está relacionado con un incremento en la concentración de γ-globulinas en plasma y con la presencia de autoanticuerpos tisulares circulantes, los cuales probablemente son solo un marcador de la enfermedad y no son parte de la patogenia.

Probablemente en el desarrollo de la HAI los factores genéticos tengan un rol predisponente, relacionados a determinados haplotipos del sistema HLA (B8, DR3 y DR4). En muchos casos factores externos, como fármacos o infecciones virales, inician el proceso patogénico en estos pacientes.

CUADRO CLÍNICO Arriba

Ocurre a cualquier edad, con mayor frecuencia en la pubertad y entre los 40 y 60 años de edad. Es 4 veces más frecuente en mujeres. Puede cursar completamente asintomática o con síntomas de hepatitis aguda o crónica. En ~1/4 de los enfermos en el momento del diagnóstico están presentes los síntomas de cirrosis hepática y sus complicaciones. El síntoma predominante, y a veces el único, es el cansancio. En ~3/4 de los enfermos aparece ictericia de intensidad variable (a veces significativa). El curso es rara vez fulminante con síntomas de insuficiencia hepática aguda. En niños y personas jóvenes el curso es más agresivo y la susceptibilidad al tratamiento es menor. En personas mayores el curso es más leve y la resistencia a esteroides es rara. La actividad de la enfermedad suele ser oscilante (con períodos de exacerbación y períodos silentes), con menor frecuencia es estable (en tal caso, la actividad de ALTAST en suero puede resultar normal o ligeramente aumentada), y va evolucionando hacia la cirrosis hepática. La HAI no tratada, en 5 años evolucionará hacia una cirrosis hepática descompensada en >80 % de los enfermos. Puede coexistir con: enfermedades autoinmunes de otros órganos (enfermedad de Hashimoto, enfermedad de Graves-Basedow, diabetes tipo 1, anemia hemolítica, púrpura trombocitopénica idiopática, AR, síndrome de Sjögren y otras); u otras enfermedades autoinmunes del hígado y de las vías biliares (llamadas variantes de HAI →más adelante).

DIAGNÓSTICO Arriba

Exploraciones complementarias

1. Pruebas de laboratorio

1) pruebas bioquímicas de la sangre: actividad aumentada de ALTAST en plasma (de grado variable, desde leve hasta varias veces mayor que el LSN; AST/ALT generalmente <1), aumento de la concentración de bilirrubina, actividad de ALP normal o ligeramente aumentada

2) pruebas inmunológicas: aumento de la concentración de γ-globulinas en plasma (hipergammaglobulinemia policlonal, sobre todo IgG), presencia de varios autoanticuerpos, con mayor frecuencia (>80 %) los antinucleares (AAN) y/o anti-músculo liso (SMA), raramente (3-4 %) los antimicrosomales del hígado y del riñón tipo 1 (anti LKM-1), además de los anticitoplasma de neutrófilos con patrón perinuclear (pANCA, en la mayoría de los enfermos, inespecíficos para la HAI). En un porcentaje pequeño de los enfermos no hay ningún anticuerpo o aparecen anticuerpos que no se determinan de forma rutinaria (p. ej. LC-1 o anti SLA/LP).

2. Examen histológico de la biopsia hepática: imprescindible en caso de sospecha de HAI. Se observa necrosis en sacabocado periportal sin afectación de las vías biliares (en curso subagudo necrosis diseminada en puente), infiltrados de linfocitos y plasmocitos en los espacios porta y formación de rosetas.

Criterios diagnósticos

Criterios diagnósticos tabla 5-1. En los enfermos con HAI en los cuales aparecen síntomas de otra enfermedad hepática crónica, en la mayoría de los casos colestática, se diagnostica síndrome de superposición. Se distinguen también síndromes de outlier, en los que la hepatitis está acompañada de los síntomas autoinmunes, pero no se cumplen todos los criterios de la HAI. Los síndromes de superposición (p. ej. HAI + colangitis biliar primaria, HAI + colangitis esclerosante primaria, HAI + hepatitis vírica crónica) y síndromes de outlier (colangitis autoinmune, hepatitis criptogénica) son variantes de la HAI.

Diagnóstico diferencial

Hepatitis causada por virus (HAV, HBV, HCV, EBV, CMV o HSV), hepatitis por medicamentos, esteatohepatitis (alcohólica →cap. 7.10 y no alcohólica →cap. 7.11), colangitis biliar primaria →cap. 7.6 y colangitis esclerosante primaria, hemocromatosis, enfermedad de Wilson, déficit de α1-antitripsina.

TRATAMIENTO Arriba

Reglas generales

1. El tratamiento inmunosupresor está absolutamente indicado cuando:

1) la actividad de AST >10 × LSN

2) AST >5 × LSN y la concentración de γ-globulinas ≥2 × LSN

3) necrosis en puente o multiacinar. No está indicado en enfermos con cirrosis sin signos de inflamación activa (es decir, sin células inflamatorias en la biopsia hepática y con actividad normal de aminotransferasas séricas). 

2. Trasplante hepático: tratamiento de elección en la HAI avanzada con insuficiencia hepática y casos agudos/fulminantes que no responden a terapia.

3. Abstinencia absoluta de alcohol.

Tratamiento farmacológico

Objetivo del tratamiento: remisión clínica y bioquímica (normalización de la actividad de aminotransferasas y de la concentración de IgG en suero).

1. Inducción de remisión: prednisolona o prednisona VO inicialmente 0,5-1 mg/kg/d. Después de la disminución de la actividad de aminotransferasas ≥50 % (generalmente en 2-4 semanas) asociar azatioprina inicialmente 50 mg/d, ir aumentando la dosis hasta 1–2 mg/kg/d y disminuir la dosis de glucocorticoides gradualmente hasta 10 mg/d, controlando la actividad de ASTALT y la concentración de IgG (un repunte en sus niveles significa una reducción de la dosis demasiado rápida). Otra posibilidad de farmacoterapia: inicialmente prednisona o prednisolona 0,5-1 mg/kg y azatioprina 1-2 mg/kg, con reducción de dosis según respuesta clínica. Esquema de tratamiento sugerido para pacientes de peso corporal ~60 kg

1) prednisolona 60 mg, reduciendo la dosis en 10 mg/semana en la 2.ª, 3.ª y 4.ª semana, después en 5 mg/semana en la 5.ª, 6.ª y 7.ª semana, luego en 2,5 mg/semana en las semanas siguientes. A partir de la 10.ª semana la dosis será de 10 mg/d (es posible reducir la dosis a 7,5 mg/d en caso de la actividad normal de las aminotransferasas e intentar suspender los glucocorticoides reduciendo la dosis en 2,5 mg cada 3-4 meses)

2) azatioprina: a partir de la 3.ª semana del tratamiento 50 mg/d durante 2 semanas y 100 mg/d a partir de la 5.ª semana.

2. Tratamiento de mantenimiento: azatioprina 1-2 mg/kg/d (a menudo 100 mg/d) y prednisona 10 mg/d. En enfermos con HAI sin cirrosis hepática que toman azatioprina, en lugar de prednisolona/prednisona se puede utilizar budesonida VO 3 mg 2-3 × d (menor riesgo de reacciones adversas que con la prednisolona/prednisona). Continuar el tratamiento durante ≥3 años (≥2 años tras la remisión bioquímica plena). La suspensión del tratamiento puede plantearse únicamente tras realizar biopsia hepática; si en el estudio histológico no hay signos de actividad inflamatoria, ir disminuyendo las dosis de glucocorticoides y azatioprina (controlando las pruebas de laboratorio). En caso de recaída, aumentar la dosis de los fármacos y continuar el tratamiento de por vida. Fármacos alternativos para el tratamiento de la HAI resistente a corticoides: micofenolato de mofetilo (usado con mayor frecuencia, particularmente en enfermos que no toleran azatioprina), ciclosporina, tacrolimus, sirolimus. 

3. Tratamiento de recaídas: al finalizar el tratamiento se produce una recaída en un 50-90 % de los casos, normalmente en un período de 12 meses → aplicar el tratamiento como en la inducción de remisión. Después de una recaída utilizar el tratamiento de mantenimiento de forma indefinida y disminuir la dosis efectiva de los glucocorticoides.

ObservACIÓN Arriba

Las pruebas bioquímicas de control (actividad de ASTALT, concentración de IgG) en la fase de inducción de remisión se realizarán inicialmente 1 × semana, después cada 2 semanas, y durante el tratamiento de mantenimiento cada 3-6 meses. El aumento en el título de anticuerpos no tiene valor pronóstico y no se utiliza para monitorizar el curso de la enfermedad.

 PRONÓSTICO Arriba

La tasa de supervivencia a los 10 años en los enfermos tratados de forma adecuada (también con cirrosis hepática) es de >80 % y la esperanza de vida es similar al promedio. El pronóstico es incierto en caso de cirrosis hepática o de ausencia de remisión después de 2 años de tratamiento (en 5 años, en la mayoría de los enfermos se desarrolla una insuficiencia hepática).

tablasArriba

Tabla 5-1. Criterios simplificados para el diagnóstico de hepatitis autoinmune (HAI) según IAIHG (2008)

Criterio

Puntuación

Autoanticuerpos

ANA o SMA en título ≥1:40

1a

ANA o SMA en título ≥1:80, o anti-LKM-1 en título ≥1:40, o anti-SLA/LP presente

2a

Concentración de IgG

>LSN (16 g/l)

1

>1,1 × LSN (18 g/l)

2

Hallazgos histopatológicos

Compatible con HAI

1

Típica de HAI

2

Ausencia de hepatitis viral activa

2

Interpretación: 6 ptos. — HAI probable; 7-8 ptos. — HAI cierta

a Como máximo 2 ptos. por todos los autoanticuerpos (no se suman).

LSN — límite superior de la normalidad. Anticuerpos: ANA — antinucleares, anti-LKM-1 — contra antígeno antimicrosomal de hígado y riñón, anti-SLA/LP — contra antígeno soluble de hígado y antígeno hepatopancreático, SMA — contra músculo liso