Prolactinoma

Referencias bibliográficas básicas

DEFINICIÓN Y ETIOPATOGENIA Arriba

Es el adenoma hipofisario más frecuente. Se origina en células lactotropas que secretan prolactina (PRL) de una manera autónoma. El exceso de secreción de prolactina origina un hipogonadismo hipogonadotrópico hiperprolactinémico, el cual cursa con las siguientes manifestaciones clínicas: en mujeres síndrome de amenorrea-galactorrea y en hombres disminución de libido y/o disfunción eréctil. La concentración de PRL está notablemente aumentada y desaparece su variación a lo largo del día.

Etiopatogenia del hipogonadismo: la hiperprolactinemia altera la secreción pulsátil hipotalámica de GnRH y por eso también de las gonadotropinas (LH y FSH), inhibiendo a su vez los receptores gonadales de gonadotropinas → inhibición de la maduración del folículo de De Graaf y de la función endocrina de los ovarios (déficit de estradiol y progesterona en mujeres) e inhibición de la espermatogénesis y de la función endocrina de los testículos (déficit de testosterona en hombres). Una elevada concentración sérica de PRL tiene una influencia directa en las glándulas mamarias → galactorrea. La ginecomastia en los varones está relacionada con el hipogonadismo y con la disminución de la proporción testosterona/estrógenos.

CUADRO CLÍNICO E HISTORIA NATURAL Arriba

Las manifestaciones clínicas dependen del tamaño del tumor (efecto de masa), y de la duración e intensidad de la hiperprolactinemia, que condicionan el hipogonadismo. La concentración de PRL es directamente proporcional al tamaño del tumor. Los microadenomas (microprolactinomas) normalmente no causan trastornos neurológicos, sin embargo los macroadenomas (macroprolatinomas) a menudo producen trastornos del campo visual, cefalea, a veces incluso con hipopituitarismo. En ambos sexos el hipogonadismo lleva a la pérdida de la densidad mineral ósea, que dependerá de la duración y grado de hipogonadismo.

Los síntomas en las mujeres premenopáusicas dependerán de la concentración de la PRL en el suero:

1) moderadamente elevada, pero <2,3 nmol/l (<50 μg/l; normal <1,1 nmol/l [25 μg/l]) → dismenorrea, insuficiencia del cuerpo lúteo, infertilidad, posible galactorrea, disminución de la libido

2) 2,3–4,5 nmol/l (50–100 μg/l) → oligomenorrea o amenorrea, a menudo galactorrea y disminución de la libido

3) >4,5 nmol/l (>100 μg/l) → amenorrea, galactorrea e hipogonadismo.

Síntomas en hombres: disminución de la libido, disfunción eréctil, infertilidad, ginecomastia e hipogonadismo (escaso vello facial y púbico, disminución de la masa muscular).

DIAGNÓSTICO Arriba

Algoritmo diagnósticofig. 4-2.

Exploraciones complementarias

1. Pruebas de laboratorio: concentración sérica de la PRL elevada:

1) si >9 nmol/l (200 μg/l): el diagnóstico de tumor es muy probable

2) 6,75-9 nmol/l (150–200 μg/l): el diagnóstico de tumor es bastante probable

3) 1,12-6,75 nmol/l (25–150 μg/l): diagnóstico incierto → determinar la concentración de PRL en varias muestras de sangre, p. ej. cada 30 min, o efectuar la prueba con metoclopramida: administrar 10 mg VO y evaluar la concentración de PRL inicial y transcurridos 60 y 120 min. Un aumento >6 veces indica una hiperprolactinemia funcional (no suele realizarse en Argentina ni en Chile).

La secreción de la PRL tiene un carácter pulsátil (cambia cada hora) y un ritmo circadiano, con picos secretorios durante el sueño. Aumenta también con el estrés y con el tipo de comidas y de los estimulantes ingeridos.

2. RMN de la región paraselar: es imprescindible si se detecta una concentración de PRL elevada y se excluyen otras causas de la hiperprolactinemia (especialmente si en la prueba con metoclopramida la concentración de PRL no aumenta o el aumento es escaso [de dos veces] o si en sucesivas pruebas se confirma el aumento de la concentración de la PRL, que se mantiene a un nivel estable).

Criterios diagnósticos

Presencia de los síntomas del síndrome amenorrea-galactorrea en mujeres y de disfunción eréctil en hombres, concentración sérica de PRL muy elevada y persistente, junto con la detección de un adenoma hipofisario en la RMN o en la TC , tras haber excluido otras causas de hiperprolactinemia (incluidos los fármacos y los casos de macroprolactinemia →más adelante).

Diagnóstico diferencial

Otras causas de hiperprolactinemia:

1) embarazo

2) secreción de PRL aumentada por ausencia del efecto inhibitorio de la dopamina hipofisaria sobre las células lactotrópicas hipofisarias normales. Esto ocurre en caso de trastornos de la síntesis de dopamina o de su transporte desde el hipotálamo a la hipófisis:

a) tumores, lesiones inflamatorias e infiltración o traumatismo del hipotálamo o del tallo hipofisario: hiperprolactinemia de desconexión

b) fármacos que alteran la regulación hipotálamo-hipofisaria de la PRL: neurolépticos (clorpromazina, sulpirida, haloperidol, risperidona), antidepresivos (imipramina, amitriptilina), antagonistas de los receptores de dopamina (metoclopramida), fármacos hipotensores (verapamilo, espironolactona, metildopa), antagonistas de los receptores de histamina H2 (cimetidina, ranitidina), estrógenos, opioides

3) secreción temporal excesiva de PRL en respuesta a determinados estímulos (en pacientes sin enfermedades orgánicas del sistema hipotálamo-hipofisario): hiperprolactinemia funcional

4) hiperprolactinemia que acompaña al hipotiroidismo primario descompensado (el aumento de la secreción de TRH estimula la secreción de la PRL)

5) concentración de PRL elevada a consecuencia de una alteración en su metabolismo por causa de una insuficiencia hepática o renal

6) tumores hipofisarios mixtos secretores de la PRL y de otras hormonas (p. ej. GH).

Macroprolactinemia: se define por la presencia de una variedad de PRL de alto peso molecular, resultante de la formación de complejos antígeno-anticuerpo (anti-PRL-IgG). Tiene menor actividad biológica y reactividad inmunológica alta. Aunque la concentración sérica de PRL es muy alta, los síntomas son poco pronunciados o inadecuados. Ante la sospecha hay que tratar la muestra de sangre con polietilenglicol al 25 %, que elimina la macroprolactina.

TRATAMIENTO Arriba

Algoritmo de actuación en la hiperprolactinemia fig. 4-2.

Reglas generales

1. El riesgo de progresión de un microadenoma a un macroadenoma a los 10 años es de ~7 %, motivo por el que no todos los pacientes requieren tratamiento. Se debe emplear en pacientes para los que es importante restablecer la función gonadal. El tratamiento de elección es la administración crónica de fármacos dopaminérgicos.

2. En caso de un macroadenoma la eficacia del tratamiento farmacológico es muy parecida a la del microadenoma. El tratamiento quirúrgico tiene una eficacia limitada y lleva consigo un porcentaje elevado de recaídas y muchas complicaciones posoperatorias. Por eso solo está indicado en casos especiales (para restablecer el campo visual en tumores que comprimen el quiasma óptico, si fracasan o no se toleran los fármacos dopaminérgicos).

Tratamiento farmacológico

Fármacos dopaminérgicos (agonistas del receptor dopaminérgico):

1) bromocriptina VO 2,5-30 mg/d. En el caso de resistencia a la bromocriptina (medida por la falta de normalización en la concentración de PRL en plasma o de una disminución significativa del tamaño del adenoma tras 3 meses del tratamiento con una dosis de 15 mg/d) o si existe intolerancia al fármaco, sustituirla por cabergolina

2) cabergolina VO (en Chile y Argentina el fármaco de elección), dosis inicial de 0,25 mg 2 × semana (o 0,5 mg 1 × semana). Si es necesario aumentar la dosis de forma gradual (normalmente hasta 1 mg 1-2 × semana), no más frecuentemente que cada 4 semanas, hasta normalizar la concentración sérica de la PRL. Es el fármaco mejor tolerado y el más eficaz en la disminución de la concentración de PRL y del tamaño del prolactinoma

3) quinagolida VO a dosis de 75-600 μg/d 1 × d antes de dormir (no disponible en Argentina ni en Chile).

En la mayoría de los pacientes se logra normalizar la concentración de PRL, prevenir el crecimiento del adenoma, disminuir su tamaño (tras un año en >50 % en un 90 % de los enfermos) e incluso su atrofia. El tratamiento se prolonga durante muchos años y la remisión depende de la administración crónica del fármaco. La retirada del tratamiento a menudo lleva a la recaída de la enfermedad, especialmente en el macroprolactinoma.

Tratamiento quirúrgico

Debe ser considerado solo en casos excepcionales en relación con resistencia o intolerancia a los fármacos dopaminérgicos, y tumores que comprimen el quiasma óptico originando una limitación del campo visual que no remite tras la administración de dosis altas de fármacos dopaminérgicos. Los resultados de la cirugía están en relación con el tamaño del tumor. En los mejores centros la cirugía transesfenoidal es eficaz en un 70 % de los casos de microprolactinoma, si bien en ~20 % de estos se producen recaídas de la enfermedad. En caso de macroprolactinomas, el porcentaje de eficacia es de ~30 % y de recaídas >50 %.

Actuación en mujeres que planean el embarazo

1. Para evitar los trastornos neurológicos relacionados con el aumento del tamaño del tumor hipofisario durante el embarazo a causa de la elevación de la concentración del estradiol secretado por placenta, en la primera etapa del tratamiento farmacológico hay que intentar disminuir al máximo el tamaño del tumor. Si en 3-6 meses se observa una disminución del tamaño del tumor y el valor del diámetro permanece estable sin exceder la silla turca, confirmado en las RMN repetidas, se considera que el embarazo es seguro, incluso para una mujer con macroprolactinoma.

2. Durante el embarazo retirar el tratamiento y controlar el campo de visión en cada trimestre. Si aparecen los síntomas del “efecto masa” (cefalea intensa o limitación del campo visual) volver a administrar el fármaco dopaminérgico. Se acepta la posibilidad de poder realizar una RMN, pero sin gadolinio. No hay evidencias de aumento del riesgo de aborto y malformaciones congénitas asociado con la ingesta de bromocriptina o cabergolina durante el embarazo. En las directrices clínicas de Endocrine Society (2011) no se recomienda evaluar la concentración sérica de PRL de las embarazadas con prolactinoma, a causa del aumento fisiológico de su concentración.

3. Durante el período periparto puede ocurrir un ACV del tumor, lo que con frecuencia origina la remisión espontánea del adenoma.

figurasArriba

Fig. 4-2. Algoritmo de actuación en hiperprolactinemia