Enfermedad de Graves-Basedow

Referencias bibliográficas básicas

DEFINICIONES Y ETIOPATOGENIA Arriba

Enfermedad de Graves-Basedow (EGB): enfermedad autoinmune en la cual el receptor de TSH (TSHR) actúa como autoantígeno. Su estimulación por anticuerpos TRAb causa una secreción excesiva de HT y síntomas de hipertiroidismo, estimula el aumento de tamaño de la glándula tiroides y su vascularización. La activación de los mecanismos de respuesta celular contra el mismo antígeno expresado por fibroblastos orbitales y cutáneos es responsable del desarrollo de los síntomas extratiroideos de la enfermedad.

Orbitopatía tiroidea: conjunto de síntomas oculares causado por la inflamación autoinmune de los tejidos blandos de la órbita en el curso de la EGB, que lleva a la lesión transitoria o permanente del aparato ocular.

Exoftalmos maligno: forma grave de orbitopatía progresiva edematosa e inflamatoria, con riesgo excepcionalmente elevado de complicaciones permanentes.

CUADRO CLÍNICO Arriba

1. Hipertiroidismo clínico o moderadocap. 9.2; en los pacientes mayores pueden aparecer solamente síntomas cardíacos. Típicamente la EGB cursa con exacerbaciones y remisiones. Se detectan bocios vasculares con un soplo vascular característico. Pueden aparecen exoftalmos (su presencia no es imprescindible para el diagnóstico de la EGB), con menor frecuencia se presentan manifestaciones cutáneas como edema pretibial (dermopatía tiroidea, signo patognomónico, pero raro) y raramente acropaquia tiroidea (ensanchamiento y redondez de las falanges distales de las manos).

2. Orbitopatía: se puede presentar simultáneamente con el hipertiroidismo o hasta los 18 meses siguientes; también puede preceder a otras manifestaciones y rara vez se acompaña de hipotiroidismo. Los pacientes refieren dolor ocular, prurito, lagrimeo, disminución de la agudeza visual, sensación de cuerpo extraño, fotofobia y diplopía. En la exploración física se aprecian exoftalmos, edema palpebral y periorbitario, inyección conjuntival y movimientos oculares limitados. La aparición de úlceras corneales por insuficiente oclusión palpebral puede ocasionar la pérdida de la visión. También puede suceder a consecuencia de la compresión del nervio óptico que se manifiesta inicialmente por una deficiente percepción de los colores.

DIAGNÓSTICO Arriba

La EGB puede presentarse como hipertiroidismo primario clínico o subclínico →cap. 9.2, acompañado de datos de afectación autoinmune clínica o detectable solamente mediante exploraciones complementarias.

Exploraciones complementarias

1. Pruebas de laboratorio.

1) Nivel sérico de la TSH bajo y elevados de HT (en general basta con evaluar la FT4 y si esta es normal, entonces medir la T3). En los casos de hipertiroidismo, una elevación significativamente mayor de T3 sobre los niveles de FT4, constituye un signo de mal pronóstico. En estos casos, la respuesta al tratamiento suele ser peor. Durante la fase de remisión los resultados de las pruebas hormonales pueden ser normales.

2) Una concentración aumentada de anticuerpos TRAb confirma el diagnóstico (evaluar la concentración antes o dentro de los 3 primeros meses del tratamiento antitiroideo). La normalización de los niveles séricos indica la remisión inmunológica de la enfermedad.

3) Otras pruebas de laboratorio: como en el hipertiroidismo →cap. 9.2.

2. Pruebas de imagen: ecografía tiroidea. Glándula tiroidea hipoecogénica y en la mayoría de los casos aumentada de volumen; la presencia de nódulos no excluye el diagnóstico de EGB. La TC de órbitas (no requiere la administración del contraste): evaluación de tejidos blandos de la órbita, sus paredes óseas (importante si se planea una cirugía descompresiva) y del ensanchamiento de los músculos oculomotores. RMN de las órbitas: evaluación del edema o de la fibrosis de los músculos oculomotores.

Criterios diagnósticos de la EGB

1. El diagnóstico de EGB es definitivo en los siguientes casos:

1) hipertiroidismo clínico o subclínico y niveles séricos de anticuerpos TRAb elevados

2) hipertiroidismo acompañado de orbitopatía tiroidea o dermopatía tiroidea

3) hipertiroidismo con bocio vascular confirmado en la ecografía (hipoecogenicidad difusa del parénquima) en caso de que no sea posible evaluar la concentración de los anticuerpos TRAb

4) orbitopatía tiroidea aislada acompañada de una concentración aumentada de anticuerpos TRAb.

2. Diagnóstico de EGB es probable si:

1) aparecen episodios recidivantes de hipertiroidismo alternando con períodos eutiroideos que duran >6 meses sin necesidad de tratamiento antitiroideo

2) historial familiar de hipertiroidismo asociado a EGB, enfermedad de Hashimoto o coexistencia de otra enfermedad autoinmune. El aumento de la concentración de los anticuerpos TRAb no es suficiente para diagnosticar la EGB (pueden estar presentes en familiares asintomáticos de enfermos con EGB).

Criterios diagnósticos de la orbitopatía tiroidea

Es importante no solo diagnosticar la inflamación de los tejidos blandos orbitarios y la orbitopatía tiroidea, sino sobre todo evaluar si la severidad de los síntomas requiere tratamiento (si es necesario un examen ocular completo y una realización frecuente de una TC orbitaria).

Clasificación de orbitopatía, debe observarse la severidad y el grado de actividad inflamatoria (según EUGOGO, 2008):

1) con riesgo de ceguera: neuropatía óptica y/o exposición corneal

2) moderada o severa: retracción palpebral ≥2 mm, compromiso de tejidos blandos moderado a severo, proptosis ≥3 mm y diplopía

3) leve: retracción palpebral mínima <2 mm, compromiso de tejidos blandos leve, proptosis <3 mm, diplopía transitoria, lesión corneal que remite tras el uso de lubricantes.

Evaluación de la actividad de la orbitopatía tiroidea basada en las características de la inflamación: la puntuación en la escala de la actividad clínica (PAC) es la suma de todos los síntomas observados (síntoma presente – 1 pto.; síntoma ausente – 0 ptos.):

1) dolor retrobulbar espontáneo

2) dolor al intentar subir o bajar la vista

3) enrojecimiento de los párpados

4) enrojecimiento de la conjuntiva

5) edema de los párpados

6) inflamación de la carúncula y/o de los pliegues

7) edema conjuntival.

Una PAC ≥3/7 indica orbitopatía de Graves activa.

Diagnóstico diferencial del hipertiroidismo

Diagnóstico diferencial de la EGB y otras causas de hipertiroidismo →fig. 2-1, →tabla 2-1. El aumento de la concentración sérica de los anticuerpos TRAb confirma la actividad del proceso autoinmune en la EGB.

Diagnóstico diferencial de la orbitopatía tiroidea

Síntomas oculares que acompañan al hipertiroidismo grave de etiología no autoinmune (el nivel sérico de los TRAb es el factor decisivo). Si el exoftalmos es unilateral: linfoma orbitario, metástasis, granuloma (pseudotumor inflamatorio de la órbita).

TRATAMIENTO Arriba

No existe un tratamiento etiológico eficaz de la EGB. Se tratan los síntomas: el hipertiroidismo y la orbitopatía →fig. 2-3. Recomendar a todos los pacientes fumadores el abandono del hábito tabáquico, ya que este aumenta de manera significativa el riesgo de progresión y curso más grave de orbitopatía.

Tratamiento del hipertiroidismo

El primer objetivo es lograr la función normal consensuando con el paciente la estrategia terapéutica. Si el método elegido es el tratamiento farmacológico, intentar lograr y mantener la remisión inmunológica. Se considera buen pronóstico la normalización de los niveles séricos de los TRAb, la disminución del volumen del bocio y su vascularización (se disminuye la estimulación por los TRAb y remite la infiltración linfocitaria), los cuales son indicadores indirectos de remisión inmunológica. La recidiva del hipertiroidismo por lo general requiere un tratamiento definitivo con radioyodo o quirúrgico.

Tratamiento farmacológico

Normas generales del tratamiento antitiroideo →cap. 9.2. La duración óptima del tratamiento farmacológico es de 18 meses, como mínimo 12, con el fin de conseguir la remisión inmunológica permanente.

1. Esquemas de tratamiento antitiroideo en la EGB

1) Clásico: usar metimazol (dosificación →cap. 9.2) hasta normalizar la función tiroidea (~3-6 semanas). Habitualmente se emplean 20 mg/d y posteriormente se disminuye progresivamente la dosis hasta alcanzar la dosis de mantenimiento (duración del tratamiento ~18 meses). Solamente en caso de alergia al metimazol administrar PTU, dosificación →cap. 9.2; el tiempo hasta alcanzar la función normal suele ser más largo.

2) Tratamiento con una dosis fija del metimazol: p. ej. 10 mg/d; sobre todo en casos con síntomas de hipertiroidismo poco pronunciados.

2. Datos de falta de respuesta al tratamiento:

1) Ausencia de remisión hormonal a pesar del tratamiento antitiroideo con persistencia de los niveles séricos elevados de HT o estas aumentan al intentar disminuir la dosis.

2) Falta de la remisión inmunológica inicial. La concentración de TRAb permanece >10 UI/l después de 6 meses de tratamiento (la remisión de los síntomas del hipertiroidismo no garantiza la remisión inmunológica).

3) Falta de remisión inmunológica permanente: niveles séricos de TRAb elevados después de 12 meses de tratamiento indican alto riesgo de recidiva (75-90 %), a pesar de conseguir el eutiroidismo.

4) Recidiva del hipertiroidismo tras haber conseguido la remisión hormonal e inmunológica; recidiva verdadera si la remisión ha durado ≥1 año tras retirar el tratamiento.

3. Preparación farmacológica para el tratamiento definitivo:

1) antes de la cirugía, durante 4-6 semanas (al menos 2 semanas). Se prefiere el metimazol porque consigue la normofunción más precozmente

2) antes del tratamiento con 131I, durante 1-3 meses se prefiere el metimazol por ocasionar una menor inhibición de la radiosensibilidad (retirar con anticipación →cap. 9.2).

4. Procedimiento en embarazadas tratadas con antitiroideos por EGB: tras confirmar el embarazo, en caso de encontrarse eutiroidea con dosis bajas de metimazol (≤5-10 mg/d) o PTU (≤100-200 mg/d), considerar la suspensión del antitiroideo (tener en cuenta el curso de la enfermedad, tiempo de duración del tratamiento actual, últimos resultados de pruebas hormonales y niveles de TSH" class="underline-tooltip" >TRAb), a continuación examinar la paciente cada 1-2 semanas y controlar los niveles de TSH y FT4. Si se mantiene el estado de eutiroidismo clínico y bioquímico, en el 2.º y 3.er trimestre, puede prolongarse el intervalo de los controles a 2-4 semanas. En las mujeres que recibieron tratamiento definitivo previo, determinar la concentración de TRAb (si está elevada, informar al obstetra, porque estos anticuerpos pueden estimular la glándula tiroides del feto).

Tratamiento con radioyodo (131I)

Reglas generales →cap. 9.2. Método de elección en el tratamiento definitivo del hipertiroidismo en el curso de EGB (a dosis de ≥10-15 mCi) →tabla 2-3. En la mayoría de los pacientes basta una sola dosis de 131I (≥10-15 mCi), en el resto de los casos se necesita una segunda dosis de radioyodo, en general no antes de los 6 meses del primer tratamiento. Pacientes con un bocio de gran tamaño, con compresión sobre la tráquea y con estenosis de la vía aérea requieren tratamiento hospitalario por el riesgo de aumento transitorio del volumen del tiroides por edema. En la fase activa grave o moderada de la orbitopatía el tratamiento con 131I está contraindicado.

En la fase activa y leve de orbitopatía el tratamiento con 131I debe estar precedido por un pretratamiento con corticoides (por el riesgo del empeoramiento transitorio): prednisona 0,3-0,5 mg/kg/d desde el 1.º-3.er día desde la administración de 131I durante un mes, luego seguir reduciendo la dosis hasta retirar el fármaco en ≤3 meses.

Tratamiento quirúrgico

Una indicación absoluta para el tratamiento quirúrgico es la coexistencia de un nódulo con rasgos citológicos o clínicos de malignidad (el riesgo de cáncer asociado a la EGB es comparable a otras formas de bocio multinodular y es de un 2-7 %). Se prefiere en caso de coexistir orbitopatía grave o si el bocio es de gran tamaño (>80 ml) con síntomas compresivos, especialmente si presenta focos de gran tamaño que no captan radioyodo. El volumen de los restos de parénquima tiroideo tiene una fuerte correlación con la recidiva de la EGB, lo que lleva con cada vez más frecuencia a la tiroidectomía total o casi total. Sin embargo, el riesgo de complicaciones crónicas lo hace un método comúnmente aceptado. La cirugía inevitablemente lleva al hipotiroidismo, que requiere un tratamiento sustitutivo.

Tratamiento de la orbitopatía tiroidea

No es posible alcanzar un efecto permanente sin un tratamiento eficaz del hipertiroidismo. La remisión del hipertiroidismo puede, por sí mismo, causar una considerable disminución o la remisión de orbitopatía en unos 2-3 meses. Se debe comenzar precozmente el tratamiento antinflamatorio con glucocorticoides en la fase activa de la inflamación. Está indicado en caso de progresión rápida de los síntomas de orbitopatía. El tratamiento depende de la severidad de la orbitopatía:

1) Orbitopatía con amenaza para la visión → empezar el tratamiento con glucocorticoides iv. inmediatamente, considerar el tratamiento quirúrgico (descompresión de la órbita).

2) Grave o moderada → empezar el tratamiento inmunosupresor con glucocorticoides iv. (si la orbitopatía es activa: PAC ≥3/7) o considerar el tratamiento quirúrgico (si la orbitopatía no es activa).

3) Leve → los síntomas no tienen impacto en la vida diaria y no justifican el tratamiento inmunosupresor o quirúrgico; administrar tratamiento sintomático o selenio a dosis de 200 mg/d.

Corticoterapia

Los glucocorticoides son la terapia de elección en la orbitopatía grave o moderada, tras una cuidadosa evaluación y la confirmación de la fase activa. Administrar los glucocorticoides iv.: pulsos de metilprednisolona en dosis total de 4,5-8,0 g, p. ej. 1 g cada semana durante 6 semanas o 0,5 g 2 × semana por 1-4 semanas y después 0,25-0,5 g/semana por 8-12 semanas. Se debe evitar el uso crónico de prednisona VO por su menor efecto y mayor tasa de complicaciones asociadas (1 mg/kg/d por 6-8 semanas; luego progresivamente reducir la dosis durante tres meses siguientes).

Radioterapia orbital

Método complementario. Los glucocorticoides junto con la radioterapia producen un efecto mejor y más perdurable que el uso de solo un método. La única contraindicación es la retinopatía diabética.

Tratamiento quirúrgico

El único método de tratamiento de las complicaciones permanentes de la orbitopatía que se indica tras la remisión de su fase activa. A menudo es un proceso de varias etapas, comenzando con la descompresión de la órbita y con un tratamiento del estrabismo causado por la fibrosis de los músculos oculomotores y cirugía de los párpados. La descompresión urgente debe ser considerada en caso de presentar manifestaciones de compresión del nervio óptico e ineficacia del tratamiento inmunosupresor intensivo tras 1-2 semanas.

PRONÓSTICO Arriba

1. Hipertiroidismo: incluso sin tratamiento con el tiempo remite espontáneamente, pero pueden ocurrir complicaciones que ponen la vida en peligro →cap. 9.2. La farmacoterapia suprime los síntomas del exceso de HT y acelera la remisión pero en un 50 % de los casos recidiva. La concentración de anticuerpos TRAb se normaliza a los 6 meses de la terapia, pero esto no garantiza la remisión constante. El riesgo de recidiva es alto en hombres y en personas <20 años, también en los pacientes con un bocio grande y la proporción T3/FT4 inicial alta. El hipotiroidismo ocurre siempre después de la cirugía y a menudo tras un tratamiento con radioyodo eficaz; se puede desarrollar también en curso de un largo tratamiento farmacológico de la EGB.

2. Orbitopatía tiroidea: puede remitir sin consecuencias permanentes, incluso sin tratamiento, especialmente en su forma leve, pero en su forma activa y grave el riesgo de daño permanente a los tejidos orbitales (trastornos oculomotores, de agudeza visual e incluso de ceguera) es alto, especialmente en exoftalmos maligno. Un tratamiento precoz durante la fase activa a menudo permite evitar consecuencias serias. Si el grado de exoftalmos y la afectación de los tejidos blandos y de músculos oculomotores es alto o en caso de exposición corneal o compresión del nervio óptico, el riesgo de lesión permanente y secuelas es alto. El estrabismo y el exoftalmos pueden corregirse quirúrgicamente tras remitir la fase activa de la enfermedad.

TABLAS Y FIGURASArriba

Tabla 2-1. Diagnóstico diferencial entre la enfermedad de Graves-Basedow y el hipertiroidismo de etiología no autoinmune

Criterios

Enfermedad de Graves-Basedow

Hipertiroidismo de etiología no autoinmune (bocio multinodular tóxico, nódulo autónomo solitario)

Anamnesis

Recaídas del hipertiroidismo. AITD u otras enfermedades autoinmunes en la familia y el paciente

Antecedentes de bocio no tóxico

Síntomas del hipertiroidismo

No existen signos diferenciales

Bocioa

Bocio vascularb

Bocio multinodular o nódulo solitario

Afectación ocular

Orbitopatía (inflamación autoinmune), orbitopatía clínica en un 20-30 %, exoftalmos maligno en un 2-3 %

Los síntomas oculares pueden ser efecto de la hipersimpaticotonía en hipertiroidismo (p. ej. retracción palpebral superior). Su presencia no descarta el diagnóstico de bocio multinodular.

Edema pretibial

En el 1-3 %

No se presenta

Pruebas de laboratorio de la función tiroidea

↓ TSH, ↑ FT4 (con menor frecuencia ↑ T3), sin rasgos que diferencian

↑ Anticuerpos TRAb

En un 95 %

Ausentes

↑ Anticuerpos anti-TPOc

En un 70 %

En un 15 % de los pacientes (de edad avanzada)

Ecografía de tiroides

Hipoecogenicidad difusa de parénquimab

Lesiones focales

Gammagrafía de tiroides

Sin lesiones focales pronunciadas. A menudo se visualiza imagen con ligera heterogeneidad en la captación del trazador

Son visibles áreas de función autónoma y áreas inactivas

a La ausencia de bocio no es un signo diferencial.

b En 1/4 de los pacientes pueden aparecer nódulos.

c Signo de sensibilidad y especificidad mucho menor que los TRAb.

AITD — enfermedad de tiroides autoinmune
↑ aumento de concentración, ↓ disminución de concentración.

Tabla 2-3. Métodos de tratamiento del hipertiroidismo

Causa del hipertiroidismo

BB

T

131I

Cir

Enfermedad de Graves-Basedow (EGB)

Primer episodio

Recaída

Orbitopatía tiroidea leve

a

Orbitopatía tiroidea activa grave o moderada

 

Con nódulo maligno diagnosticado o sospechoso

b

Recaída de la EGB tras la cirugía

Bocio multinodular tóxico

Bocio pequeño sin compresión de las vías aéreas, benigno

Bocio grande, tras PAAF de lesiones focales, benigno

Bocio con diagnóstico o sospecha de malignidad

b

Nódulo autónomo solitario

PAAF: lesión benigna o sospecha de neoplasia folicular sin factores de riesgo de malignidad

c

Cáncer de tiroides diagnosticado (muy raras veces)

b

Hipertiroidismo inducido por exceso de yodo

Hipertiroidismo inducido por amiodarona

d

Otros casos

Tiroiditis

Subaguda

Silente o posparto

Al inicio de la enfermedad de Hashimoto

Hipertiroidismo en embarazadase

f

Hipertiroidismo subclínico

g

      No hay indicaciones            Método complementario           Método empleado            Método de preferencia            Método contraindicado

a Con el fin de prevenir la exacerbación de la orbitopatía se administran glucocorticoides VO, habitualmente prednisona a dosis de 0,3-0,5 mg/kg/d (p. ej. 30 mg/d) durante 1 mes, a continuación reducir gradualmente la dosis para suspender el fármaco a los 3 meses.

b Tras la cirugía del cáncer de tiroides en general es necesario administrar 131I.

c El tratamiento con 131I también se acepta en caso de sospecha de neoplasia folicular en la PAAF, en ausencia de rasgos clínicos de malignidad. El riesgo de cáncer en un nódulo solitario autónomo es de un 2 % (hay que distinguirlo de un área autónoma en el bocio multinodular tóxico).

d Según el tipo; en el tipo I a menudo está indicado añadir perclorato de sodio, en el tipo II se administran principalmente glucocorticoides.

e Diferenciarlo de la tirotoxicosis inducida por el embarazo que rara vez requiere tratamiento.

f Se necesitan dosis menores; en el 1.er trimestre puede usarse PTU.

g Solamente si las indicaciones para cirugía se deben a la compresión o diagnóstico del bocio maligno.

BB — β-bloqueante, 131I — tratamiento con yodo radioactivo, Cir — cirugía de la glándula tiroides, PTU — propiltiouracilo, T — tionamidas (metimazol como fármaco de elección).

Fig. 2-1. Causas de hipertiroidismo

Fig. 2-3. Algoritmo terapéutico de la enfermedad de Graves-Basedow