Daño hepático inducido por fármacos

Definición y etiopatogeniaArriba

El daño hepático inducido por fármacos (drug-induced liver injury, DILI) es un síndrome clínico causado por la acción tóxica sobre el hígado de un fármaco, preparado de hierbas o suplemento dietético. Como consecuencia, se desarrolla un daño hepático y un aumento de los parámetros bioquímicos de función hepática (ALT, ALP, bilirrubina). Puede ser causado por

1) hepatotoxicidad directa del fármaco: dependiente de dosis, predecible, relativamente frecuente (p. ej. paracetamol), en general de cuadro clínico característico, el tiempo desde la ingesta hasta la presentación de los síntomas es corto (horas o días), el fármaco o su metabolito dañan los hepatocitos y causan su necrosis

2) respuesta idiosincrásica a un fármaco o a su metabolito: impredecible, con incidencia baja (1/1000-100 000), puede producirse con casi cualquier fármaco y no depende de la dosis, tiene un curso variable, el tiempo desde la ingesta hasta el daño es más largo (incluso hasta varios meses), puede presentarse después de interrumpir el fármaco, llega a la necrosis de hepatocitos o a la colestasis; con la participación del sistema inmune (mecanismo alérgico; puede presentarse fiebre, exantema y artralgia), o bien de base no inmune (mecanismo metabólico; el metabolito del fármaco se une a las estructuras celulares, provocando muerte celular).

CUADRO CLÍNICOArriba

El cuadro clínico del DILI se asemeja a la insuficiencia hepática aguda o crónica. También puede ser asintomática.

El daño hepático agudo puede presentarse el 1.er día, días o meses después de la ingesta del fármaco. No hay manifestaciones características, y la única manifestación puede ser la elevada actividad de enzimas hepáticas en sangre. Algunos enfermos refieren fatiga, pérdida de apetito, aversión a los alimentos grasos, malestar en el área del hígado o en el epigastrio. La forma colestásica del DILI cursa con ictericia, acolia y prurito. En algunos enfermos también se presentan manifestaciones de reacción alérgica: aumento de la temperatura corporal, exantema, artralgia. Las características de daño hepático se presentan en un 60-100 % de los casos del síndrome de erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (EMESS). Algunos fármacos (amiodarona, metotrexato, tamoxifeno, 5-fluorouracilo, irinotecano) pueden causar DILI como forma clínica de esteatohepatitis.

Las manifestaciones del daño hepatocelular agudo en un 90 % de los casos ceden en 1-2 meses después de suspender el fármaco. La colestasis puede permanecer incluso hasta 6 meses.

El DILI recurrente se diagnostica cuando se presentan rasgos de daño hepático dependiente de otro fármaco que el que causó el daño hepático por primera vez.

DIAGNÓSTICOArriba

Exploraciones complementarias

1. Pruebas de laboratorio: en función de la forma, se presentan varias combinaciones

1) aumento de la actividad de aminotransferasas (ALT >AST; en la intoxicación por paracetamol con frecuencia ALT >6000 uds., incluso hasta 30 000 uds.) o de ALP, en la forma colestásica también de GGT

2) hiperbilirrubinemia: mixta (daño hepatocelular) o directa (forma colestásica)

3) eosinofilia periférica (reacciones de hipersensibilidad)

4) la prolongación del TP en >5 s sugiere desarrollo de insuficiencia hepática aguda.

2. Estudio morfológico: la biopsia hepática se realiza en casos dudosos y también para descartar otras causas de daño hepático, sobre todo la hepatitis autoinmune. Las alteraciones histológicas dependen de la forma clínica.

3. Pruebas de imagen: la ecografía debe realizarse en cada enfermo con sospecha de DILI, con el fin de descartar lesiones focales en el hígado y trastornos del flujo biliar. La TC o la CPRM puede estar indicada en la forma colestásica, con el fin de descartar la obstrucción de las vías biliares por litiasis o tumor (sobre todo cuando la ecografía no es concluyente).

Criterios diagnósticos

Lo esencial es descartar otras causas de daño hepático, sobre todo:

1) hepatitis A, B, C o D

2) obstrucción de las vías biliares

3) hepatopatía alcohólica

4) insuficiencia cardíaca o shock reciente

5) hepatitis autoinmune

6) enfermedad de Wilson

7) colangitis biliar primaria.

El DILI puede diagnosticarse, si se cumple 1 de los siguientes criterios

1) actividad de ALT ≥5 × LSN

2) actividad de ALP ≥2 × LSN (sobre todo con el aumento simultáneo de GGT y sin alteraciones óseas que puedan ser causa de la actividad elevada de ALP)

3) actividad de ALT ≥3 × LSN y bilirrubina total >2 × LSN.

Criterios diagnósticos de formas principales de daño hepático y pruebas empleadas en el diagnóstico diferencial →tabla 7.4-1.

TRATAMIENTOArriba

1. Suspender inmediatamente el fármaco que pueda ser la causa de hepatotoxicidad.

2. Actuación en la intoxicación por paracetamol →Paracetamol.

3. Tratamiento sintomático del prurito relacionado con colestasis →tabla 1.34-1.

4. Glucocorticoides: beneficiosos solamente en el daño hepático inducido por fármacos relacionado con reacciones inmunológicas.

5. Actuación en la insuficiencia hepática aguda →Insuficiencia hepática aguda.

TABLASArriba