Enfermedad de Wilson

DEFINICIÓN Y ETIOPATOGENIAArriba

Enfermedad genética, en la que, a consecuencia de un defecto —de herencia autosómica recesiva— en la proteína trasportadora de cobre, localizada en la membrana de los hepatocitos, llega a la alteración de la eliminación de cobre por vía biliar y su acúmulo en el hígado, cerebro, riñones y córnea, lo que conlleva el daño de estos órganos. El defecto se debe a una mutación del gen ATP7B localizado en el cromosoma 13 (se conocen >500 mutaciones, y la mayoría de los enfermos son heterocigotos compuestos, es decir, presentan 2 mutaciones diferentes).

CUADRO CLÍNCO E HISTORIA NATURALArriba

Los primeros síntomas suelen aparecer a la edad de 5-40 años, raramente (en ~3 %) más tarde, y son inespecíficos. El cuadro clínico es muy variado y puede abarcar varios sistemas y órganos. La enfermedad no tratada avanza, lleva al desarrollo de cirrosis hepática. Puede aparecer una insuficiencia hepática aguda, que sin trasplante hepático urgente se caracteriza por una mortalidad muy alta. El diagnóstico y el tratamiento precoz disminuye los síntomas (p. ej. se produce la remisión de las alteraciones oculares) y previene las complicaciones.

1. Alteraciones hepáticas. En ~50 % de los enfermos, con mayor frecuencia en niños y adolescentes (pueden preceder las manifestaciones neurológicas en ~10 años): hepatomegalia, esteatosis hepática, hepatitis aguda o crónica (similar a la hepatitis viral aguda o a la autoinmune), cirrosis hepática con síntomas de hipertensión portal, insuficiencia hepática aguda (con mayor frecuencia en mujeres jóvenes, frecuentemente acompañada de anemia hemolítica con prueba de antiglobulina directa [de Coombs]; se caracteriza por ictericia importante, coagulopatía, elevada concentración sérica de cobre, actividad levemente aumentada de aminotransferasas y reducción de la actividad de ALP en plasma, así como una insuficiencia hepática aguda rápidamente progresiva; la mortalidad sin tratamiento llega al 95 %).

2. Alteraciones neurológicas: en un 40-50 % de los enfermos; acinesia y rigidez como en el síndrome de Parkinson, temblor (movimientos típicamente groseros e irregulares de los segmentos proximales de las extremidades), ataxia, distonías (desde las focales hasta las generalizadas muy graves; a veces es el primer síntoma de la enfermedad), disartria.

3. Alteraciones psíquicas: ~10 % de los enfermos; trastornos de la personalidad (cambios de ánimo, problemas en la escuela o en el trabajo, comportamiento impulsivo), trastornos afectivos, psicosis, deterioro cognitivo.

4. Cambios en otros órganos y sistemas: alteraciones oculares (anillo de Kayser-Fleischer [consistente en depósitos de cobre en la membrana de Descemet, que se ven en la exploración del limbo corneoescleral con la lámpara de hendidura de color dorado-marrón; en ~95 % de los enfermos con manifestaciones neurológicas, en ~50 % de los enfermos con alteraciones hepáticas; no es patognomónico de la enfermedad de Wilson], catarata [a consecuencia de la acumulación de cobre por debajo de la cápsula del cristalino]), anemia hemolítica (~15 % de los enfermos) con resultado negativo de la prueba de Coombs y con ictericia, síndrome de Fanconi, miocardiopatía, alteraciones del ritmo, osteomalacia, osteoporosis, artritis, pancreatitis, retraso puberal, infertilidad, amenorrea, abortos habituales, hipotiroidismo o hipoparatiroidismo.

DIAGNÓSTICOArriba

La enfermedad de Wilson debe sospecharse en cada enfermo con daño hepático, manifestaciones neurológicas o psiquiátricas de etiología incierta, en un enfermo con insuficiencia hepática y anemia hemolítica, así como en los familiares de 1.er grado de las personas con la enfermedad de Wilson.

Exploraciones complementarias

1. Pruebas de laboratorio

1) análisis de sangre: actividad de aminotransferasas en suero aumentada (casi en todos los enfermos), concentración de ceruloplasmina en suero disminuida (en la mayoría de los enfermos es <200 mg/l; si es <50 mg/l sugiere fuertemente la enfermedad de Wilson, pero una concentración normal no la descarta), concentración de cobre total en suero disminuida (en general <1 mg/l)

2) análisis de orina: en ~80 % de los enfermos la eliminación urinaria de cobre en 24 h es >100 µg (>1,6 µmol); es el mejor tamizaje, útil en el diagnóstico de la enfermedad y la vigilancia del tratamiento

3) cantidad de cobre en la biopsia hepática: ≥250 μg/g (4 µmol/g) de tejido seco en >90 % de los enfermos; alta sensibilidad en el diagnóstico de la enfermedad, pero valores aumentados se presentan también en síndromes colestásicos

4) pruebas genéticas que detectan varias mutaciones presentes en exones 8, 13, 14 i 15 del gen ATP7B.

2. Pruebas de imagen: en la ecografía, TC y RMN, dependiendo del estadio de la enfermedad, se observan hepatomegalia o rasgos de hipertensión portal (esplenomegalia). En la RMN y en TC se describen alteraciones en los núcleos de los ganglios basales en enfermos con síntomas neurológicos.

3. Examen histológico de biopsia hepática. Alteraciones no características: esteatosis hepática (con frecuencia erróneamente se diagnostica NAFLD), características de hepatitis (como en la hepatitis autoinmune), fibrosis y cirrosis hepática.

Criterios diagnósticos

Anillo de Kayser-Fleischer (su ausencia no excluye la enfermedad), concentración de ceruloplasmina en suero <200 mg/l y eliminación urinaria de cobre aumentada >100 μg/d en personas con manifestaciones de daño hepático, acompañadas de manifestaciones neurológicas o psiquiátricas. Si se sospecha la enfermedad de Wilson y no se cumplen estos criterios → evaluar la cantidad de cobre en la biopsia hepática. Las pruebas genéticas confirman en diagnóstico. Después de establecer el diagnóstico de la enfermedad de Wilson realizar pruebas a los familiares de 1.er grado.

Diagnóstico diferencial

otras enfermedades neurológicas, esteatosis hepática no alcohólica, hepatitis viral aguda y crónica (VHB, VHC), hepatitis autoinmune, daño hepático inducido por fármacos

TratamientoArriba

1. Indicar la abstinencia de alcohol y que se evite la ingesta de alimentos con alto contenido en cobre, como nueces, chocolate, soja, setas, hígado o mejillones.

2. En todos los enfermos se debe utilizar la farmacoterapia de forma indefinida (también durante el embarazo).

1) Tratamiento inicial —agente quelante de cobre— penicilamina VO 250-500 mg/d, aumentar en 250 mg cada 4-7 días hasta una dosis de 1,5-2,0 g/d dividida en 4 tomas (tener cuidado por los numerosos efectos adversos). Está indicada la suplementación de vitamina B6 25-50 mg/d. Durante el embarazo disminuir la dosis del fármaco quelante en un 25-50 % (un fármaco mejor tolerado que la penicilamina es la trietilentetramina [trientina] VO 1-2 g/d).

2) Tratamiento de mantenimiento, como complemento en asociación con el fármaco quelante o como tratamiento único en los enfermos asintomáticos que no toleran fármacos quelantes o que no pueden tomarlos por efectos adversos: zinc VO 75-250 mg/d en 2-3 dosis divididas (inhibe la absorción del cobre en el tracto digestivo; durante el embarazo la misma dosificación).

3. El trasplante hepático está indicado en la insuficiencia hepática aguda con un índice pronóstico ≥11 (→tabla 7.8-1) y en cirrosis hepática descompensada resistente al tratamiento. Después del trasplante hepático, los enfermos no requieren más tratamiento de la enfermedad de Wilson.

SEGUIMIENTOArriba

Tras iniciar el tratamiento quelante, primero cada 1-2 meses, luego 2 × año. Es necesario realizar pruebas de control de forma regular: anamnesis y exploración física, hemograma con fórmula leucocitaria, parámetros de función hepática y renal, concentración de cobre y ceruloplasmina en suero y eliminación urinaria de cobre en 24 h (1 × año).

TABLASArriba