Критерии классификации и лечения системной красной волчанки. Резюме рекомендаций European League Against Rheumatism 2019

Дата: 20 апреля 2020
Автор: Maria Majdan
Дополнительная информация

Сокращения: ACR — American College of Rheumatology, ANA (anti‑nuclear antibodies) — антиядерные антитела, EULAR — European League Against Rheumatism, PGA (Physician Global Assessment) — общая врачебная оценка, SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) — индекс активности заболевания при СКВ, SLICC — Systemic Lupus Collaborating Clinics, ВН — волчаночный нефрит, ГКС — глюкокортикостероид(ы), СКВ — системная красная волчанка, СКФ — скорость клубочковой фильтрации, ЦНС — центральная нервная система

Введение

Критерии классификации системной красной волчанки (СКВ) уже были подготовлены трижды, в 1982, 1997 и 2012 годах.1-3

Критерии классификации СКВ, опубликованные EULAR и ACR в 2019 году, должны помочь диагностировать заболевание на более раннем этапе. 4-9

Критерии классификации системной красной волчанки согласно EULAR / ACR 2019

Новые критерии классификации СКВ должны выполнять несколько основных задач:

1) диагностировать заболевание у людей с истинной аутоиммунной СКВ

2) не диагностировать СКВ при заболеваниях, имитирующих СКВ, таких как вирусные инфекции, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, гематологические заболевания, первичный антифосфолипидный синдром, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитико-уремический синдром

3) количественно определить значение (весомость) отдельных симптомов

4) позволить диагностировать заболевание на более ранней стадии (еще до периода тяжелых изменений органов)

5) позволить диагностировать СКВ у детей.

Критерием включения является, по меньшей мере, однократное обнаружение у пациента антинуклеарных антител (ANA), определяемых путем непрямой иммунофлюоресценции на клетках HEp-2 (или эквивалентный тест) в титрах ≥1: 80. Критерии сгруппированы в 7 клинических категорий и 3 иммунологические категории (таблица 1). Большинство категорий содержат несколько симптомов заболевания, которым присваивается конкретное числовое значение (количество баллов) в зависимости от клинической значимости данного симптома. Для расчета общего количества баллов у данного пациента из каждой категории выбирается симптом с наибольшим количеством баллов (достаточно, чтобы он когда-либо имел место; не обязательно на момент оценки). Другие причины клинических симптомов, не связанные с СКВ, должны быть исключены — в том числе другие системные заболевания соединительной ткани, инфекции, новообразования, лекарственные эффекты, заболевания кроветворной системы и кожные заболевания. Валидация новых критериев показала их схожую чувствительность (96,1 % против 96,7 %) и бóльшую специфичность (93,4 % против 83,7 %) по сравнению с критериями 2012 г. 6,8,9

Пациент может быть диагностирован как пациент с СКВ, если у него есть антинуклеарные антитела (ANA) с титром ≥1: 80 на HEp-2 или в эквивалентном тесте, а сумма баллов ≥10, при этом хотя бы один симптом относится к клинической категории.

Таблица 1. Критерии классификации системной красной волчанки согласно EULAR/ACR 8,9

Критерий включения

антинуклеарные антитела (ANA) в титрах ≥1:80 на HEp‑2 или в эквивалентном тесте (когда-либо)

если отсутствуют — СКВ не диагностируется

если присутствуют — применить дополнительные критерии

Дополнительные критерии

1) не засчитывается, если есть иное объяснение симптома, чем СКВ

2) достаточно проявления симптома хотя бы один раз

3) классификация данного случая как СКВ требует наличия по крайней мере одного симптома клинической категории и в общей сложности ≥10 баллов

4) симптомы (критерии) не обязательно должны возникать одновременно

5) из каждой категории учитывается только один симптом с наибольшим количеством баллов

Категории

Баллы

клинические

 

конституциональные

 – лихорадка

 

2

гематологические

 – лейкопения

 – тромбоцитопения

 – аутоиммунный гемолиз

 

 3

 4

 4

нейро-психиатрические

 – делирий

 – психоз

 – судороги

 

 2

 3

 5

кожно-слизистые

 – нерубцовая алопеция

 – изъязвления ротовой полости

 – подострая кожная или дискоидная красная волчанка

 – острая кожная красная волчанка

 

 2

 2

 4

 6

серозные оболочки

– плевральный или перикардиальный выпот

– острый перикардит

 

 5

 6

скелетно-мышечные

 – воспаление ≥2 суставов

 

 6

почечные

 – протеинурия >0,5 г/24 ч

биопсия почки:

 – класс II или V ВН

 – класс III или IV ВН

 

 4

 

 8

10

иммунологические

 

антифосфолипидные антитела

 – антикардиолипиновые или анти‑β2GP1 или волчаночный антикоагулянт

 

 2

система комплемента

 – снижение концентрации C3 или C4

 – снижение концентрации C3 и C4

 

 3

 4

СКВ-специфические антитела

 – анти‑dsDNA или

 – анти‑Sm

 

 6

 6

СКВ — системная красная волчанка, ВН — волчаночный нефрит

 

Лечение системной красной волчанки в соответствии с рекомендациями EULAR 2019

В дополнение к новым критериям классификации, в 2019 году были также опубликованы обновленные рекомендации EULAR относительно лечения СКВ.10 Предыдущие рекомендации, охватывающие все методы лечения различных форм СКВ, были опубликованы в 2008 году.11 Позднее были опубликованы рекомендации по тактике при нейропсихиатрической волчанке12 и волчаночной нефропатии,13, 14 а также ведении беременных с СКВ.15 Текущие рекомендации основаны на обзоре литературы за 2007–2017 гг. с использованием модифицированного метода Дельфи. 10 Для каждой рекомендации указана (в данной статье в квадратных скобках) ее сила и качество данных, на которых она основывалась, согласно классификации, представленной в таблице 2.

Таблица 2. Классификация достоверности данных и силы рекомендаций

Классификация качества данных согласно Oxford Centre for Evidence-Based Medicine 2011 Levels of Evidence

Категории достоверности данных

Лечение/профилактика/этиология/вредное воздействие

Факторы риска/прогноз

1a

данные систематических обзоров исследований с рандомизацией

данные систематических обзоров когортных исследований

1b

данные отдельных, высокого качества исследований с рандомизацией

данные отдельных когортных исследований (высокого качества)

2a

данные систематических обзоров когортных исследований

данные систематических обзоров ретроспективных когортных  исследований или исследований с рандомизацией

2b

данные когортных исследований или исследований с рандомизацией низкого качества

данные ретроспективных когортных  исследований или исследований с рандомизацией

2c

данные исследований с клинически значимыми конечными точками

данные исследований с клинически значимыми конечными точками

3a

данные систематических обзоров исследований  методом "случай-контроль"

 

3b

данные исследований методом "случай-контроль"

 

4

данные из описаний серии случаев (и низкого качества когортных исследований и исследований методом "случай-контроль")

данные из описаний серии случаев (и низкого качества прогностических когортных исследований)

5

мнение группы экспертов

мнение группы экспертов

Степени силы рекомендаций

A

общие результаты исследований, включенных в 1-ю категорию

B

общие результаты исследований, включенных в 2-ю или 3-ю категорию, или экстраполяция результатов исследований, включенных в категорию 1

C

результаты исследований, включенных в 4-ю категорию или экстраполяция результатов исследований, включенных в 2-ю или 3-ю категорию

D

данные 5-й  категории или очень противоречивые или сомнительные результаты исследований, включенных в любую категорию достоверности данных

Основополагающие принципы

1. СКВ — полиорганное заболевание, редко ограниченное одним органом или несколькими органами, диагностируемое по клиническим признакам при наличии характерных серологических нарушений.

2. Уход за пациентами с СКВ является междисциплинарным, основанным на совместных решениях пациента и врача. Следует учитывать индивидуальные, медицинские и социальные расходы.

3. Лечение СКВ, которая угрожает функционированию органа или жизни, включает начальный период высокоинтенсивной иммуносупрессивной терапии для контроля активности заболевания, после чего следует более длительный период поддерживающего лечения (менее интенсивного) для удержания ремиссии и предотвращения обострений.

Основными целями лечения СКВ являются:

1) длительная выживаемость пациента

2) профилактика органных повреждений

3) улучшение качества жизни, связанного со здоровьем.

Лечение должно привести к полной ремиссии (к сожалению, это редко удается), определяемой как состояние без клинической активности заболевания после прекращения приема глюкокортикостероидов (ГКС) и иммуносупрессантов.

Низкая активность заболевания определяется как SLEDAI ≤3 во время лечения гидроксихорохином или SLEDAI ≤4 и PGA ≤1 во время лечения ГКС ≤7,5 мг/сут (в расчете на преднизон [преднизолон]) и хорошо переносимой иммуносупрессией.

Частичная почечная ремиссия — это снижение протеинурии на ≥50 % до субнефротических уровней и креатининемия, превышающая исходный уровень не более чем на 10 % в течение 6–12 месяцев; если протеинурия составляет <500 мг/сут, почечная ремиссия считается полной, но для ее достижения требуется более длительное лечение, часто продолжающееся 12–24 месяца.

Рекомендации

Цели лечения

1. Целью лечения СКВ должна быть ремиссия или низкая активность заболевания [2b/B] и предотвращение обострений [2b/B] во всех органах, достигаемые при самой низкой дозе ГКС.

2. Обострения СКВ можно лечить в зависимости от степени поражения органов путем увеличения дозы принимаемых лекарств (ГКС, иммуномодулирующих препаратов), их замены или добавления новых [2b/C].

Фармакологическое лечение

Фармакологическое лечение, рекомендуемое при СКВ без поражения почек — таблица 3.

Таблица 3. Фармакологическое лечение, рекомендованное при СКВ без поражения почек согласно рекомендаций EULAR 2019

Степень тяжести заболевания

Лечение 1-й линии

Лечение 2-й линииa

легкая степень

(общие симптомы, легкий артрит, поражение  ≤9 % поверхности кожи, количество тромбоцитов 50 000–100 000/мкл, SLEDAI ≤6, симптомы C или ≤1 симптом B по BILAG)

  – ГОХ [A]

  – ГКС п/о или в/м [A]

  – ГОХ [A]

  – ГКС п/о или в/м [A]

  – МТ или АЗА [B]

средняя степень

(артрит, поражение 9–18 % поверхности кожи, кожный васкулит занимает  ≤18 % поверхности кожи, количество тромбоцитов 20 000–50 000/мкл, серозит, SLEDAI 7–12,  ≥2 симптома B по BILAG)

  – ГОХ [A]

  – ГКС п/о или в/в [A]

  – МТ или АЗА [B]

  – ИК [B]

  – ММФ [B]

  – ГОХ [A]

  – ГКС п/о или в/в [A]

  – БЛМ [A]

  – ИК [C]

  – ММФ[C]

тяжелая степень

(тяжелое поражение жизненно важных органов [почек, ЦНС, костного мозга, легких, брыжеечных артерий], количество тромбоцитов <20 000/мкл, острый гемофагоцитарный синдром, признаки тромботической тромбоцитопенической пурпуры, SLEDAI >12, ≥1 симптом A по BILAG)

  – ГОХ [A]

  – ГКС п/о или в/в [A]

  – ММФ[C]

  – ЦФ [C]

  – ГОХ [A]

  – ГКС п/о или в/в [A]

  – ЦФ [C]

  – РТМ

a применяется при невосприимчивости к лечению 1-й линии

АЗА – азатиоприн, БЛМ – белимумаб, ИК – ингибитор кальциневрина, ЦФ – циклофосфамид, ГКС – глюкокортикостероид, ГОХ - гидроксихлорохин, ММФ – микофенолата мофетил, MT– метотрексат, РТМ – ритуксимаб

Гидроксихлорохин

1. При отсутствии противопоказаний гидроксихлорохин рекомендуется всем пациентам с СКВ [1b/A],  в дозе ≤5 мг/кг/сут [3b/C].

2. Если у пациента нет факторов риска повреждения сетчатки, офтальмологический осмотр (оценка поля зрения и/или оптическая когерентная томография) следует проводить при назначении, через 5 лет, а затем каждый год [2b/B].

ГКС

1. Дозы и способы введения ГКС зависят от типа и степени поражения органов [2b/C].

2. Введение метилпреднизолона в/в (обычно 250–1000 мг/сут в течение 1–3 дней) обеспечивает очень быстрый терапевтический эффект и позволяет применять более низкую начальную дозу пероральных ГКС и ее более быстрое снижение [3b/C].

3. При хроническом лечении дозу ГКС следует снизить до <7,5 мг/сут (в пересчете на преднизон[преднизолон]) и, по возможности, прекратить прием препарата [1b/B].

4. Быстрое применение иммуномодулирующего препарата может способствовать снижению дозы и отмене ГКС [2b/B].

Иммуносупрессивные препараты

1. У пациентов, не реагирующих на гидроксихлорохин (в монотерапии или в комбинации с ГКС), а также у пациентов, у которых доза ГКС не может быть снижена до приемлемой для поддерживающего лечения (то есть <7,5 мг / сут), следует рассмотреть возможность добавления иммуномодулирующего/иммуносупрессивного препарата — метотрексата [1b/B], азатиоприна [2b/C] или микофенолата мофетила [2a/B].

2. В случае угрозы потери функции органа иммуномодулирующее/иммуносупрессивное лекарственное средство можно применить с самого начала лечения [2b/C].

3. Циклофосфамид может быть использован при тяжелом поражении органов или угрозе смерти от СКВ, а также в качестве спасательного лечения у пациентов, не реагирующих на другие иммуносупрессивные препараты [2b/C].

Комментарий: Циклофосфамид используется при наиболее тяжелых формах СКВ, особенно при поражении почек и нервной системы. Обычно этот препарат вводится в схеме Euro Lupus для индукции ремиссии волчаночного нефрита (ВН) — 500 мг в/в каждые 2 недели до общей дозы 3 г. У молодых женщин, которые хотят сохранить фертильность, индукция ремиссии ВН обычно начинается с микофенолата мофетила и только в случае неэффективности следует поменять его на циклофосфамид.

Следует помнить, что эффективность циклофосфамида и микофенолата мофетила при ВН можно оценить только после определенной продолжительности терапии, обычно через несколько месяцев (см. выше — определение почечной ремиссии).

Биологические препараты

1. У пациентов, которые не реагируют в достаточной степени на стандартную терапию (гидроксихлорохин и ГКС ± иммуносупрессант), то есть с персистирующей активностью заболевания, которая не позволяет снизить дозу ГКС, и/или с частыми рецидивами, следует рассмотреть возможность добавления белимумаба [1a/A].

2. В случае рефрактерной болезни, угрожающей функции органа или непереносимости стандартных иммуносупрессантов или противопоказаний к их применению, может рассматриваться терапия ритуксимабом [2b/C].

Комментарий: Белимумаб, единственный зарегистрированный биологический препарат для лечения СКВ, особенно полезен для пациентов с хронически активной формой заболевания, серологически богатой — со множественными аутоантителами (например, высоким титром анти- dsDNA; а также с низким уровнем С3 и С4), с поражением кожи, суставными изменениями, хронической усталостью. Он не используется при тяжелых формах с поражением органов. В наиболее тяжелых, невосприимчивых к доступному лечению формах СКВ (напр. с поражением почек, центральной нервной системы (ЦНС), при тяжелых гематологических формах заболевания) мы используем ритуксимаб вне зарегистрированных показаний.

Лечение специфических поражений органов

Поражение кожи

1. Актуальными препаратами для лечения поражений кожи при СКВ являются местные препараты (ГКС, ингибиторы кальциневрина) [2b/B], противомалярийные препараты (гидроксихлорохин, хинакрин) [1a/A] и/или ГКС системно [4/C].

2. Метотрексат [3a/B], ретиноиды [4/C], дапсон [4/C] или микофенолата мофетил [4/C] могут быть назначены пациентам, не реагирующим на лечение или требующим высоких доз ГКС.

Нейропсихиатрическая волчанка

1. Подтверждение связи (или ее отсутствия) нейропсихических симптомов с СКВ имеет первостепенное значение,  в этом могут помочь выполнение визуализирующих исследований ЦНС, исследование спинномозговой жидкости, оценка факторов риска (зависимости типа и времени появления нейропсихических симптомов от начала СКВ, возраста пациента, не-неврологической активности СКВ, наличия антифосфолипидных антител) и исключение других мешающих факторов [2b/C].

2. Лечение нейропсихиатрической волчанки включает применение ГКС или иммуносупрессанта для симптомов, которые, как считается, связаны с воспалением [1b/A], и антитромбоцитарного или антикоагулянтного препарата для тромбоза или симптомов, связанных с наличием антифосфолипидных антител [2b/C].

Гематологические расстройства

1. Острое лечение волчаночной тромбоцитопении включает в себя высокие дозы ГКС (включая в/в введения метилпреднизолона) [4/C] и/или иммуноглобулин G в/в [4/С].

2. Иммуносупрессант/щадящий ГКС, такой как микофенолата мофетил [2b/C], азатиоприн [2b/C] или циклоспорин [4/C], могут использоваться для поддержания ответа.

3. Рефрактерные случаи можно лечить ритуксимабом [3a/C] или циклофосфамидом [4/C].

Поражение почек

1. Раннее выявление признаков поражения почек, а при их наличии биопсия почки имеет важное значение для достижения оптимальных результатов лечения [2b/B].

2. Для начального (индукционного) лечения рекомендуется использовать микофенолата мофетил [1a/A] или циклофосфамид в низких дозах [2a/B] из-за лучшего соотношения эффективности и побочных эффектов.

3. У пациентов с высоким риском почечной недостаточности (сниженная скорость клубочковой фильтрации [СКФ], фиброзные полулуния, фибриноидный некроз, атрофия канальцев/ интерстициальный фиброз при гистологическом исследовании) может использоваться аналогичное лечение, но также возможно применение циклофосфамида в высоких дозах. [1b/A].

4. Для поддерживающей терапии следует использовать микофенолата мофетил [1a/A] или азатиоприн [1a/A].

5. В случае стабильной функции почек или ее улучшения, но неполного ответа со стороны почек (персистирующая протеинурия 0,8–1 г/24 ч после >1 года иммуносупрессивного лечения), показана повторная биопсия с определением преобладающего процесса (активного или хронического) поражения почек [4/С].

6. Микофенолата мофетил можно сочетать с низкими дозами ингибитора кальциневрина при тяжелом нефротическом синдроме [2b/C] или неполном почечном ответе [4/C], если нет неконтролируемой артериальной гипертензии, высокого индекса хронизации при биопсии почки и/или снижения СКФ.

Коморбидность

Антифосфолипидный синдром

1. Антифосфолипидные антитела следует определять у всех пациентов с СКВ [1а/А].

2. Первичную профилактику с использованием антитромбоцитарного препарата [2a/C] можно применить у пациентов с СКВ с профилем антифосфолипидных антител высокого риска, особенно при наличии других факторов риска развития атеросклероза или тромбоза с учетом риска кровотечения.

3. При вторичной профилактике (тромбоз в анамнезе, осложнения при беременности или потеря беременности) лечение должно быть таким же, как при первичном антифосфолипидном синдроме [1b/B].
Комментарий: в случае «трипозитивности» и высокого тромботического риска используется хроническая антикоагуляция, что следует учитывать, особенно в случае рефрактерного ВН.

Инфекции

1. Пациенты с СКВ должны быть обследованы на наличие общих и связанных с болезнью факторов риска инфекций, таких как пожилой возраст или синдром старческой астении [- /D], сахарный диабет [-/D], поражение почек [2b/B], иммуносупрессивная или биологическая терапия [1b - 2b/BC] и использование ГКС [1a/A].

2. Рекомендуется использовать общие методы профилактики (в том числе прививки) и ранней диагностики и лечения инфекций/сепсиса [-/D].

Сердечно-сосудистые заболевания

1. Пациенты с СКВ должны регулярно проходить оценку на наличие общих [1b/B-C] и связанных с болезнью факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая персистирующее активное заболевание [1b/B], длительную продолжительность заболевания [1b/A], средние или высокие титры антифосфолипидных антител [1b/A], поражение почек [1b/B] (особенно стойкая протеинурия и/или СКФ <60 мл/мин) и хроническое применение ГКС [1b/B].

2. В зависимости от индивидуального сердечно-сосудистого риска пациентам с СКВ может проводиться профилактика, как и в общей популяции, включая низкие дозы ацетилсалициловой кислоты [2b/D] и/или гиполипидемических препаратов [2b/D].

Литература

Партнеры

Используя веб-сайты и мобильные приложения, администратором которых является Практическая Медицина, Вы соглашаетесь использовать файлы cookie, в соответствии с Вашими текущими настройками браузера, а также в соответствии с Политикой Медицины Практической о файлах cookie.