Тактика при антифосфолипидном синдроме у взрослых. Резюме рекомендаций European League Against Rheumatism 2019

Дата: 18 мая 2020
Автор: Lidia Ostanek
Дополнительная информация

Сокращения: АВК — антагонист витамина К, аКЛ — антитела к кардиолипину, АСК — ацетилсалициловая кислота, АФА — антифосфолипидные антитела, АФС — антифосфолипидный синдром, ВА — волчаночный антикоагулянт, в/в — внутривенно, ГКС — глюкокортикостероид(ы), КАФС — катастрофический АФС, МНО — международное нормализованное отношение, НМГ — низкомолекулярный гепарин, НОАК — новый оральный антикоагулянт не антагонист витамина К, НФГ — нефракционированный гепарин, СКВ — системная красная волчанка, ELISA (enzyme‑linked immunosorbent assay) — иммуноферментный тест, EULAR — European League Against Rheumatism, GAPSS — Global Antiphospholipid Syndrome Score, GPL — единица измерения аКЛ (Ед./мл) класса IgG, IgG — иммуноглобулин G, IgM — иммуноглобулин M, ISTH — International Society on Thrombosis and Haemostasis, MPL — единица измерения аКЛ (Ед./мл) класса IgM

Введение

Антифосфолипидный синдром (АФС) является системным аутоиммунным заболеванием с различными сосудистыми и акушерскими проявлениями, связанными с тромботическими и воспалительными механизмами, запускаемыми антифосфолипидными антителами (АФА). Обычно проявляется венозным тромбозом и эмболией, инсультами, привычными ранними выкидышами и поздними потерями беременности. АФС диагностируется при соответствии ≥1 клиническому критерию и ≥1 лабораторному критерию (таблица 1).1 Он может быть вторичным, т. е. связанным с другим аутоиммунным заболеванием, чаще всего системной красной волчанкой (СКВ), или первичным.

Таблица 1. Модифицированные критерии антифосфолипидного синдромаa

клинические критерии

 

1) тромбоз сосудов — ≥1 инцидент тромбоза в артериях, венах (за исключением тромбоза поверхностных вен) или капиллярах в пределах любой ткани или органа, подтвержденного визуализирующим, доплеровским или гистологическим исследованием; в гистологической картине при имеющихся тромботических изменениях не должно быть воспаления сосудистой стенки

2) акушерская патология

a) ≥1 смерть плода с физиологическим морфологическим телосложением в сроке после 10-ой нед. беременности (физиологическая морфология плода задокументирована с помощью УЗИ или непосредственного обследования)

или

б) ≥1 преждевременные роды новорожденного с физиологическим морфологическим телосложением в сроке до 34-ой нед. беременности в связи с преэклампсией, эклампсией или тяжелой плацентарной недостаточностью

или

в) ≥3 спонтанных выкидыша невыясненной этиологии в сроках до 10-ой нед. беременности, с исключением причин, связанных с анатомическими изменениями или гормональными нарушениями у матери и хромосомными изменениями у обоих родителей

лабораторные критерии

 

1) в плазме присутствует волчаночный антикоагулянт (ВА), обнаруженный ≥2-кратно с интервалом в ≥12 недель, методами, рекомендованными International Society on Thrombosis and Haemostasis (разд. VII.C.1).

2) наличие в сыворотке или плазме антител к кардиолипину (аКЛ) класса IgG или IgM, в средней или высокой концентрации (т. е. >40 GPL или MPL, или >99. центилей), выявленных ≥2-кратно с интервалом ≥12-недели стандартизированным методом ELISA.

3) анти-β2-ГП-I антитела присутствуют в сыворотке или плазме крови (в титре >99. центилей) обнаружены ≥2-кратно с интервалом в ≥12 нед., стандартизированным методом ELISA

Интерпретация: антифосфолипидный синдром диагностируется, если присутствуют ≥1 клинический критерий и ≥1 лабораторный критерий.

a Данные критерии не следует применять, если клинические симптомы заболевания возникли в период <12 недель или >5 лет с момента выявления АФА.

на основе: J. Thromb. Haemost., 2006; 4: 295–306

Чтобы улучшить качество медицинской помощи пациентам с АФС, группа, созданная European League Against Rheumatism (EULAR), разработала 3 общих принципа и 12 рекомендаций по профилактике и лечению АФС у взрослых. Для каждой рекомендации (в данной статье в квадратных скобках) указаны ее сила и качество данных, на которых она основывалась, в соответствии с классификацией, представленной в таблице 2.2

Таблица 2. Классификация достоверности данных и силы рекомендаций

Классификация качества данных согласно Oxford Centre for Evidence-Based Medicine 2011 Levels of Evidence

Категории достоверности данных

Лечение/профилактика/этиология/вредное воздействие

Факторы риска/прогноз

1a

данные систематических обзоров исследований с рандомизацией

данные систематических обзоров когортных исследований

1b

данные отдельных, высокого качества исследований с рандомизацией

данные отдельных когортных исследований (высокого качества)

2a

данные систематических обзоров когортных исследований

данные систематических обзоров ретроспективных когортных  исследований или исследований с рандомизацией

2b

данные когортных исследований или исследований с рандомизацией низкого качества

данные ретроспективных когортных  исследований или исследований с рандомизацией

2c

данные исследований с клинически значимыми конечными точками

данные исследований с клинически значимыми конечными точками

3a

данные систематических обзоров исследований  методом "случай-контроль"

 

3b

данные исследований методом "случай-контроль"

 

4

данные из описаний серии случаев (и низкого качества когортных исследований и исследований методом "случай-контроль")

данные из описаний серии случаев (и низкого качества прогностических когортных исследований)

5

мнение группы экспертов

мнение группы экспертов

Степени силы рекомендаций

A

общие результаты исследований, включенных в 1-ю категорию

B

общие результаты исследований, включенных в 2-ю или 3-ю категорию, или экстраполяция результатов исследований, включенных в категорию 1

C

результаты исследований, включенных в 4-ю категорию или экстраполяция результатов исследований, включенных в 2-ю или 3-ю категорию

D

данные 5-й  категории или очень противоречивые или сомнительные результаты исследований, включенных в любую категорию достоверности данных

Определения профиля риска

Средние и высокие титры АФА и профили АФА с высоким и низким риском тромботических осложнений были пересмотрены.

Средние и высокие титры антифосфолипидных антител:

1) антитела к кардиолипину (аКЛ) класса IgG и/или IgM присутствуют в сыворотке или плазме в титрах >40 IgG (GPL) или >40 единиц IgM (MPL), или >99-ого центиля, определенные стандартизированным тестом ELISA

2) антитела к β2-гликопротеину I (анти-β2-ГП-I) класса IgG и/или IgM присутствуют в сыворотке или плазме в титрах >99-ого центиля, определенные стандартизированным тестом ELISA.

Профиль АФА высокого риска:

1) наличие волчаночного антикоагулянта (ВА) подтвержденное не менее 2‑х раз, с интервалом минимум 12‑ти недель (определения в соответствии с рекомендациями International Society on Thrombosis and Haemostasis [ISTH]) или

2) наличие 2 типов АФА в любой комбинации, или

3) наличие всех 3 типов АФА (ВА + аКЛ + анти-β2-ГП-I), или

4) сохраняющееся присутствие АФА в высоких титрах.

Профиль АФА низкого риска: изолированное присутствие аКЛ или анти-β2-ГП-I в низких титрах, особенно если результат положительный только временно.

Общие принципы

1. Определение факторов, связанных с высоким риском тромботических или акушерских осложнений, имеет решающее значение при лечении пациентов с АФС. Основным фактором риска является профиль высокого риска АФА, а также высокий балл по шкале GAPSS.3 Дополнительными факторами риска для клинических событий являются: сосуществование других системных аутоиммунных заболеваний, особенно СКВ, тромбоз в анамнезе и/или акушерские осложнения АФС, а также наличие традиционных факторов риска сердечно-сосудистых осложнений. 4-6

2. Следует соблюдать рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний для населения в целом. Рекомендуется проведение скрининговых исследований и соответствующее лечение при наличии факторов риска венозной тромбоэмболии. В ситуациях высокого риска, таких как операция, длительная иммобилизация или послеродовой период, рекомендуется использовать низкомолекулярный гепарин (НМГ) в профилактической дозе.

3. Всех пациентов, принимающих антагонисты витамина К (АВК), следует проинформировать о необходимости соблюдать принципы этой терапии, контролировать МНО и о взаимодействии АВК с другими лекарственными средствами и продуктами питания. Это особенно относится к пациентам, которые начинают лечение с применением АВК и мост-терапии гепарином в периоперационном периоде. Женщины с АФС должны получать информацию об использовании противозачаточных средств, планировании беременности и гормональной терапии в постменопаузе.7 Важны консультации о правильной диете для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты с АФС, в том числе принимающие пероральные антикоагулянты, должны быть физически активными.

Рекомендации

Первичная профилактика

1. Для бессимптомных носителей АФА, которые не соответствуют сосудистым или акушерским критериям классификации АФС, с профилем АФА высокого риска, с или без традиционных факторов риска, рекомендуется профилактическое лечение низкой дозой (75–100 мг/сут) ацетилсалициловой кислотой (АСК) [2a/В].

2. У пациентов с СКВ без тромбоза или осложнений беременности в анамнезе:

1) с профилем АФА высокого риска — профилактическое лечение низкой дозой АСК [2a/B]

2) с профилем АФА низкого риска — можно рассмотреть вопрос о профилактическом лечении АСК в низких дозах [2b/C].

3. У небеременных женщин с акушерским АФС в анамнезе, с или без СКВ, после анализа соотношения преимуществ и риска осложнений (тромбоз против геморрагических осложнений), рекомендуется профилактическое лечение АСК в низких дозах. При принятии решений следует учитывать профиль АФА, сопутствующие традиционные факторы риска, а также непереносимость или противопоказания к использованию АСК [2b/B].8,9

Вторичная тромбопрофилактика

1. У больных с достоверным диагнозом АФС и первым эпизодом венозного тромбоза:

1) после начальной терапии нефракционированным гепарином (НФГ) или НМГ и мостовой терапии (гепарин + АВК) рекомендуется лечение с помощью АВК с целевым МНО 2–3 [1b/B]

2) из-за высокого риска рецидивирующего тромбоза у «три-позитивных» пациентов (т.е. при наличии всех трех типов АФА) ривароксабан не следует применять; пероральные антикоагулянты, которые не являются антагонистами витамина К (НОАК), могут рассматриваться у пациентов, не способных достичь целевое МНО, несмотря на соблюдение принципов применения АВК или с противопоказаниями к АВК (аллергия или непереносимость) [5/D] 10,11

3) при неспровоцированном венозном тромбозе антикоагулянтную терапию следует продолжать в течение более длительного периода (> 3–6 месяцев) [2b/B]

4) при спровоцированном венозном тромбозе лечение следует продолжать столько же, сколько и у пациентов без АФС. Более длительная антитромботическая терапия может рассматриваться у пациентов с профилем АФА высокого риска при повторных определениях или при наличии других факторов риска рецидивирующего тромбоза [5/D].

2. У пациентов с достоверным диагнозом АФС и рецидивирующим венозным тромбозом, несмотря на лечение АВК (МНО 2–3):

1) следует рассмотреть необходимость информирования пациента о соблюдении принципов лечения АВК и частых измерений МНО [5/D]

2) если было достигнуто целевое значение МНО 2–3, следует рассмотреть возможность добавления низкой дозы АСК, увеличения целевого значения МНО до 3–4 или замену АВК на НМГ [4–5/D].

3. У пациентов с достоверным диагнозом АФС и первым эпизодом артериального тромбоза:

1) рекомендуется лечение АВК — более полезное, чем лечение только низкими дозами АСК [2b/C]

2) рекомендуется лечение АВК с МНО 2–3 или 3–4 с учетом риска геморрагических осложнений и рецидива тромбоза у данного пациента. Лечение АВК с МНО 2–3 плюс низкая доза АСК также может рассматриваться [4/C]. 12-14

4. У «три-позитивных» пациентов с артериальным тромбозом НОАК не следует использовать из-за высокого риска рецидива тромбоза [5/D].15

5. У пациентов с рецидивирующим артериальным тромбозом, несмотря на соответствующее лечение АВК, после учета всех других возможных причин, следует рассмотреть увеличение целевого МНО до 3–4, добавление низкой дозы АСК или переход на НМГ. Поддерживающая терапия с противомалярийным препаратом или статином также может рассматриваться [4–5/D].16,17

Акушерский АФС

1. У женщин с высоким уровнем АФА без тромбозов или осложнений беременности в анамнезе (независимо от диагноза СКВ), следует рассмотреть низкие дозы АСК во время беременности [5/D].18

2. У женщин с АФС и осложнениями беременности в анамнезе (без тромбоза) независимо от сопутствующей СКВ:

1) в анамнезе ≥3 самопроизвольных выкидышей в сроке до 10-ой недели беременности, или замершая беременность в сроке ≥10-ой недели беременности — во время беременности рекомендуется комбинация низких доз АСК и гепарина в профилактической дозе [2b/B]; лечение низкими дозами АСК следует начинать до зачатия, а НМГ (предпочтителен из практических соображений) или НФГ следует добавлять сразу после подтверждения беременности.

2) в анамнезе преждевременные роды в сроке до 34-ой недели беременности из-за эклампсии, тяжелой преэклампсии или подтвержденной плацентарной недостаточности — рекомендуется лечить АСК в низких дозах или, принимая во внимание индивидуальный профиль риска, в сочетании с гепарином в профилактической дозе [2b/B]

3) в анамнезе акушерские осложнения, но не отвечающие клиническим критериям акушерского AФC (2 спонтанных выкидыша в сроке <10-ой недели беременности или роды в сроке ≥34-ой недели беременности из-за тяжелой преэклампсии или эклампсии) — в зависимости от индивидуального профиля риска пациента (профиль АФА, сопутствующая СКВ, предыдущие беременности закончились рождением живого ребенка, дополнительные факторы риска потери беременности или тромбоза), низкие дозы АСК в монотерапии или в сочетании с гепарином [4/D]

4) у женщин, получающих гепарин в профилактической дозе во время беременности, следует рассмотреть возможность продолжения этой терапии в течение шести недель после родов, чтобы снизить риск тромбоза [4/C].

3. У женщин, отвечающих критериям акушерского АФС, с рецидивирующими осложнениями беременности, несмотря на прием АСК в низкой дозе и гепарина в профилактической дозе, можно рассмотреть увеличение дозы гепарина до терапевтической [5/D] или добавление гидроксихлорохина [4/D] или преднизолона в малых дозах в I триместре беременности [4/D].19,20 В исключительных случаях можно рассмотреть применение иммуноглобулинов внутривенно [5/D].

4. У женщин с АФС с тромбозом в анамнезе во время беременности рекомендуется сочетание низких доз АСК и гепарина в терапевтической дозе [4/C]. Из-за тератогенного эффекта варфарина рекомендуется заменить АВК на НМГ, как только беременность будет подтверждена, предпочтительно в сроке до 6-ой недели беременности.21

Катастрофический АФС

1. Наиболее распространенными факторами, вызывающими катастрофический АФС (КАФС), являются: прекращение антитромботической терапии у пациента с ранее диагностированным АФС или инфекции и хирургические вмешательства, поэтому рекомендуется проводить раннюю диагностику и лечение инфекций и избегать прерывания или снижения интенсивности (более низкое МНО) антикоагуляции, особенно в периоперационный период [4/D].

2. Комбинированная терапия с ГКС, гепарином и плазмаферезом или иммуноглобулинами в/в22 рекомендуется в качестве лечения первой линии. В то же время необходимо лечение для устранения фактора, вызывающего КАФС (напр. инфекции, гангрены или злокачественной опухоли) [5/D].

3. При резистентн ом к лечению КАФС могут рассматриваться ритуксимаб (деплеция В-лимфоцитов) или экулизумаб (ингибирование активности комплемента) [4/D].

Литература

Партнеры

Используя веб-сайты и мобильные приложения, администратором которых является Практическая Медицина, Вы соглашаетесь использовать файлы cookie, в соответствии с Вашими текущими настройками браузера, а также в соответствии с Политикой Медицины Практической о файлах cookie.