Антимикробная профилактика у пациентов с иммунодефицитом, связанным с онкологическим заболеванием. Обсуждение рекомендаций American Society of Clinical Oncology i Infectious Diseases Society of America

Дата: 14 мая 2020
Автор: Bogdan Ochrem, Weronika Rymer
Дополнительная информация

 

Сокращения: ВПГ — вирус простого герпеса, ГКС — глюкокортикостероид(ы), МДС — миелодиспластический синдром, ОМЛ — острый миелоидный лейкоз, ТГСК — трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, ASCO — American Society of Clinical Oncology, G‑CSF (granulocyte colony‑stimulating factor) — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, GvHD (graft‑versus‑host disease) — болезнь трансплантат против хозяина, IDSA — Infectious Diseases Society of America, PJP (pneumocystis jiroveci pneumonia) — пневмоцистная пневмония

Введение

Цитотоксическая химиотерапия, а также лечение трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) увеличивают риск инфицирования у онкологических больных, особенно во время нейтропении. Риск развития инфекции увеличивается вместе с глубиной и продолжительностью нейтропении — она ​​наиболее высока сразу после ТГСК и после химиотерапии, вызывающей ремиссию острого лейкоза. Лихорадка часто является единственным симптомом инфекции, хотя у пациентов с глубокой нейтропенией инфекция может протекать без температуры или с низкой температурой тела. Профилактика и соответствующее лечение нейтропенической лихорадки имеют важное значение для таких пациентов, поскольку частота серьезных осложнений (напр. гипотензия, острая почечная недостаточность, дыхательная недостаточность, сердечная недостаточность) в ходе нейтропенической лихорадки составляет 25–30 %, в то время как летальность достигает 11 %, а в случае сепсиса и септического шока до 50 %.

Помимо тяжести и продолжительности нейтропении, другие факторы могут также способствовать развитию иммунодефицита и риска инфицирования у этой группы пациентов. К ним относятся: повреждение слизистых оболочек и кожи (посредством использования катетеров, мукозита), тип применяемого лечения, нарушения обмена веществ (сахарный диабет, уремия), болезнь трансплантат против хозяина (GvHD), нарушения микробиома и инфекции, вызванные вирусами, которые модифицируют иммунную систему.
Эти рекомендации посвящены профилактике инфекций у пациентов, получающих лечение по поводу онкозаболеваний, в состоянии иммуносупрессии или с повышенным риском развития инфекций. Определения лихорадки и нейтропении, принятые авторами рекомендаций, приведены в рамке.
Авторы рекомендаций подчеркнули, что они не являются исчерпывающим источником информации о профилактике инфекций у онкологических больных. Кроме того, данные рекомендации могут потребовать модификации у пациентов с множественными (≥2) хроническими сопутствующими заболеваниями.

Рекомендации

1. У пациентов, принимающих лечение по поводу онкозаболевания, риск нейтропенической лихорадки должен систематически оцениваться на основе факторов риска, связанных с состоянием больного, видом онкологического заболевания и лечением (таблица).

Таблица. Факторы риска нейтропенической лихорадки у больных, леченных химиотерапией по поводу онкозаболевания

характеристика больного

 – возраст ≥65-ти лет

 – общее состояние согласно ECOG ≥2

 – концентрация альбумина в плазме <35 г/л

 – состояние после нейтропенической лихорадки после первого курса химиотерапии

 – наличие сопутствующих заболеваний

новообразование

 – диагноз: острый лейкоз, миелодиспластический синдром, лимфомы высокой степени злокачественности

 – стадия течения ≥2

 – отсутствие ремиссии

онкологическое лечение

– дозы цитостатиков: антрациклины ≥90 мг/м2, цисплатин ≥100 мг/м2, ифосфамид ≥9 мг/м2, циклофосфамид ≥1 г/м2, этопозид ≥500 мг/м2, цитарабин ≥1 г/м2

– применение высоких доз в короткие промежутки времени

– антрациклин + таксан + циклофосфамид или гемцитабин (рак молочной железы)

– применение >85 % от общей запланированной дозы

– мукозит желудочно-кишечного тракта ≥3 степени по NCI или полости рта ≥2 баллов по шкале OMAS

– тяжесть и продолжительность цитопении: глубокая длительная нейтропения, лимфопения <700/мкл, моноцитопения <150/мкл

2. Антибиотикопрофилактика с использованием фторхинолонов рекомендуется пациентам с высоким риском развития нейтропенической лихорадки или глубокой, длительной нейтропении (у большинства пациентов с острым миелоидным лейкозом [ОМЛ], миелодиспластическим синдромом [МДС] или после ТГСК с миелоабляционным кондиционированием).

Комментарий: Антибиотикотерапия должна использоваться в течение ожидаемой продолжительности нейтропении. Тем не менее, профилактическая антибактериальная терапия не рекомендуется пациентам с низким риском глубокой длительной нейтропении, а также когда может быть осуществлена ​​эффективная профилактика с помощью гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF). При ТГСК, которой предшествует кондиционирование сниженной интенсивности, от совместимого родственного донора, антибиотикопрофилактика фторхинолонами может принести определенную пользу.

Рекомендация использовать фторхинолоны вместо котримоксазола для профилактики бактериальных инфекций была сохранена из-за более низкого риска побочных эффектов. Цефподоксим можно применять у пациентов с непереносимостью или аллергией на фторхинолоны.

Эксперты также обратили внимание на риск развития лекарственной устойчивости и селекции в кишечном микробиоме не только грамотрицательных бактерий, устойчивых к используемым антибиотикам, но также Clostridioides difficile и энтерококков. Важно помнить о симптомокомплексах, связанных с заражением этими патогенами, и принимать соответствующие меры в случае их возникновения.

Колонизация желудочно-кишечного тракта грамотрицательными палочками, устойчивыми к фторхинолонам и продуцирующими β-лактамазы с расширенным спектром активности, является фактором риска развития бактериемии в ходе мукозита желудочно-кишечного тракта. Резистентность к фторхинолонам может быть причиной неэффективной эмпирической антибактериальной терапии и повышения летальности. Пороговая частота встречаемости устойчивых к фторхинолонам штаммов Escherichia coli, выше которой профилактика фторхинолонами имеет ограниченную эффективность, не была определена.

Внимание было также обращено на предупреждения, опубликованные в 2016 и 2018 годах Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), о серьезных побочных эффектах, связанных с использованием фторхинолонов, таких как повреждение сухожилий, мышц, суставов, периферических нервов и центральной нервной системы, гипогликемия и аневризма аорты.

3. Рутинное применение антибиотикопрофилактики у пациентов с солидными опухолями и лимфомами не рекомендуется, если существует низкий риск глубокой длительной нейтропении, в том числе в ситуации, когда профилактическое применение G‑CSF эффективно уменьшает глубину и сокращает продолжительность нейтропении.

Комментарий: было обнаружено снижение частоты инфекций в этой группе пациентов, применяющих антибиотикопрофилактику, но потенциальные побочные эффекты (см. комментарий к рекомендации 2) перевешивают потенциальные преимущества этого подхода. Профилактика фторхинолонами может быть рекомендована для некоторых пациентов с солидными опухолями или лимфомами, если ожидается, что глубокая нейтропения продлится >7-ми дней и нет возможности использовать G-CSF.

4. У пациентов с высоким риском развития нейтропенической лихорадки или с риском возникновения глубокой длительной нейтропении (напр. у большинства пациентов с ОМЛ, МДС или после ТГСК) в период нейтропении рекомендуется противогрибковая профилактика пероральным производным триазола или эхинокандином парентерально.

Комментарий: следует различать риск возникновения инвазивного кандидоза и заражения плесневыми грибами. Если пациент принадлежит к популяции, в которой риск инвазивного кандидоза составляет >10 % (в т. ч., при мукозите III или IV стадии у пациентов с глубокой длительной нейтропенией), используется производное триазола или эхинокандин. Производное триазола, активное в отношении плесневых грибов (напр. позаконазол, вориконазол, изавуконазол), назначают, если риск инвазивного аспергиллеза составляет >6 %, то есть у пациентов с ОМЛ или МДС с нейтропенией и во время иммуносупрессивного лечения GvHD. Флуконазол активен против некоторых дрожжевых грибов, но не против плесневых грибов.

Рутинная противогрибковая профилактика не рекомендуется для пациентов с солидными опухолями с низким риском глубокой длительной нейтропении, а также в тех случаях, когда использование G-CSF эффективно уменьшает глубину и сокращает продолжительность нейтропении.

5. Антибиотикопрофилактика с применением котримоксазола рекомендуется пациентам, проходящим химиотерапию в соответствии с протоколами с риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci (PJP), составляющим >3,5 %.

Комментарий: профилактика PJP рекомендуется у онкологических пациентов, получавших глюкокортикостероиды (ГКС) в дозах, соответствующих преднизону ≥20 мг/сут, в течение ≥1 месяца, или получавших аналоги пуринов. Она также рекомендуется для пациентов после ТГСК в период после миелоидной реконституции, особенно в случае иммуносупрессивной терапии GvHD. У пациентов с гиперчувствительностью или непереносимостью котримоксазола можно использовать дапсон, пентамидин в форме аэрозоля или атоваквон.
Не было определено, нуждаются ли в профилактике PJP пациенты во время лечения ингибиторами фосфатидилинозитол-3-киназы (напр. идалалисиб, копанлисиб) или во время длительного лечения ГКС из-за иммунных осложнений после использования ингибиторов иммунных контрольных точек или другой иммунотерапии.

6. Профилактика нуклеозидным аналогом (например, ацикловиром) рекомендуется ВПГ-серопозитивным пациентам во время аллогенной ТГСК или химиотерапии, вызывающей ремиссию острой лейкемии.

Комментарий: Профилактика должна применяться у пациентов с серологическими маркерами перенесенной ВПГ-инфекции до момента восстановления лейкоцитов и регресса мукозита и дольше у пациентов с частыми рецидивами ВПГ-инфекции или с GvHD. Лечение ацикловиром можно продолжать в течение года в качестве профилактики заражения вирусом ветряной оспы и опоясывающего герпеса.

7. У пациентов с высоким риском реактивации вируса гепатита В рекомендуется лечение нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (например, энтекавиром или тенофовиром).

8. Ежегодная вакцинация против гриппа (инактивированной вакциной) рекомендуется для всех пациентов, проходящих химиотерапию по поводу онкозаболевания, всех членов их семьи, людей, контактирующих с пациентом дома, и работников здравоохранения.

Комментарий: Оптимальное время вакцинации относительно плана химиотерапии не установлено. Серологический ответ на вакцинацию может быть наилучшим между циклами химиотерапии (>7-ми дней после введения последнего лекарственного средства) или >2-х недель до начала химиотерапии. Вероятно, что у пациентов после ТГСК ответ на вакцинацию наилучший через 6 месяцев после ТГСК. Для людей в возрасте старше 65-ти лет авторы руководства рекомендуют использовать высокодозную вакцину, которая содержит в 4 раза большую дозу антигена по сравнению со стандартными вакцинами. Другие прививки, рекомендованные пациентам с иммунодефицитом при онкозаболевании, подробно обсуждаются в отдельных рекомендациях IDSA.

9. Все работники здравоохранения должны соблюдать принципы гигиены рук и респираторной гигиены (при кашле), чтобы снизить риск передачи патогенных микроорганизмов воздушно-капельным путем и во время прямого или косвенного контакта в медицинских учреждениях.

10. Пациентам с нейтропенией, вызванной амбулаторным лечением онкозаболевания, следует избегать длительного контакта с окружающей средой с высокой концентрацией спор грибов в воздухе (напр. в местах строительства или разрушения зданий, интенсивного воздействия почвы во время работы в саду, копания или ремонта).

Комментарий: Исследования по использованию воздушных фильтров, защитных масок, смены обуви, нейтропенических диет (приготовленная пища, избегание употребления сырых фруктов, овощей, рыбы и мягких сыров) и пищевых добавок не показали их эффективности в профилактике инфекций.

Определения лихорадки и нейтропении, принятые в рекомендациях

лихорадка — температура, измеренная в ротовой полости, ≥38,3°C (однократное измерение) или ≥38,0°C (сохраняющаяся в течение 1 ч)

нейтропения — количество нейтрофилов <1000/мкл

нейтропения тяжелая — количество нейтрофилов <500/мкл

нейтропения глубокая — количество нейтрофилов <100/мкл

нейтропения длительная — нейтропения сохраняющаяся ≥7 дней

 

Партнеры

Используя веб-сайты и мобильные приложения, администратором которых является Практическая Медицина, Вы соглашаетесь использовать файлы cookie, в соответствии с Вашими текущими настройками браузера, а также в соответствии с Политикой Медицины Практической о файлах cookie.