Заболевания щитовидной железы. Резюме 2019/2020

Дата: 2 ноября 2020
Автор: Andrzej Lewiński
Дополнительная информация

Примечание: обзор публикации охватывает период с 10.03.2019 по 06.03.2020

Сокращения: анти-ТТГр — антитела к рецептору ТТГ, АТ-ТПО антитела к тироидной пероксидазе, ГКС — глюкокортикостероид(ы), ДРЩЖ — дифференцированный рак щитовидной железы, ДТЗ — диффузный токсический зоб, ИВТ — иммунная восстановительная терапия, ИТК — ингибиторами тирозинкиназы, ЛС — лекарственное средство, МРЩЖ —медуллярный рак щитовидной железы, СГ — субклинический гипотериоз, ТАБ — тонкоигольная аспирационная биопсия, ТТГ — тиреотропный гормон, FT4 — тироксин, FT3 — трийодтиронин, L-T4 — левотироксин, PTC (papillary thyroid cancer) —папиллярная карцинома щитовидной железы, RAI (radioactive iodine) — радиойодтерапия; лечение радиоактивным йодом

Нарушение функции щитовидной железы у беременных

Дисфункция щитовидной железы во время беременности связана с риском выкидыша, преждевременных родов и других осложнений у плода и матери. В рекомендациях American Thyroid Association рекомендуется проводить скрининг на заболевания щитовидной железы только у беременных из групп повышенного риска.1 В 2019 году группа американских авторов предложила популяризировать исследование концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) и проводить его не только у всех беременных женщин при первом акушерском посещении, но и при планировании беременности.2 Американский документ не рекомендует расширять диагностику или лечение пациентов с уровнем ТТГ в диапазоне 0,1–4,0 мМЕ/л.2

Стоит обратить внимание на публикацию Ghassabian и соавт.3, которые обнаружили, что в первом триместре беременности воздействие твердых частиц с диаметром частиц <2,5 мкм (PM2,5) было связано с более высокой частотой возникновения гипотироксинемии в ключевой период развития головного мозга во время беременности. Эта публикация важна для глобальной оценки состояния здоровья в эпоху высокого загрязнения воздуха.

Субклинический гипотиреоз

Интересные рекомендации содержатся в руководствах по лечению субклинического гипотиреоза (СГ), основанных на последних клинических исследованиях, включающих в общей сложности более чем 2000 пациентов.4 Было обнаружено, что введение левотироксина (L-T4) взрослым пациентам с СГ не приносит пользы с точки зрения качества жизни и возникновения клинических симптомов, связанных с заболеванием щитовидной железы, таких как усталость, депрессивные симптомы, или индекса массы тела (ИМТ). Авторы указывают, что повышенная концентрация ТТГ может быть результатом стресса, болезни или преклонного возраста, и часто возвращается к норме в контрольных определениях. Поэтому не рекомендуется лечить СГ при уровне ТТГ <20 мМЕ/л.

Однако специалисты подчеркивают, что эти рекомендации не относятся к женщинам, планирующим беременность, и беременным; они также могут не применяться (данных для создания рекомендации недостаточно) к людям со значительными клиническими симптомами, в возрасте <30 лет и женщинам с повышенным риском незапланированной беременности.4 В группах, в которых рекомендуется лечение (или, по крайней мере, рассмотрение его использования), к сожалению, не было людей с повышенным уровнем антител к тироидной пероксидазе (АТ-ТПО). У этих пациентов не следует ожидать восстановления нормальной функции щитовидной железы и, на мой взгляд, не следует ждать развития значимых симптомов или повышения концентрации ТТГ >20 мМЕ/л.

Аналогичные выводы были сделаны и авторами исследования лечения СГ у людей старше 80 лет.5 На основании 2 клинических исследований с участием 251 пациента было обнаружено, что лечение СГ по сравнению с плацебо в этой возрастной группе не уменьшало тяжесть симптомов, связанных с заболеванием щитовидной железы, или усталость. Следовательно, L-T4 не следует рутинно применять у пациентов с СГ старше 80 лет.5 В последние годы наблюдается четкая тенденция не начинать лечение СГ в группах, которые не включают женщин, планирующих беременность, беременных и кормящих женщин, и особенно избегать лечения у пожилых людей, часто с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Дисфункция щитовидной железы в результате восстановительной терапии иммунной системы

Дисфункция щитовидной железы все чаще является результатом побочных эффектов новых методов лечения, особенно если они влияют на иммунную систему. В 2019 году эксперты European Thyroid Association (ETA) опубликовали рекомендации по лечению дисфункции щитовидной железы, связанной с использованием иммунной восстановительной терапии (ИВТ).6 Этот вопрос касается в основном пациентов с рассеянным склерозом, получавших алемтузумаб, но также некоторых пациентов, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) в ходе инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), после трансплантации костного мозга (ТКМ) или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Диффузный токсический зоб (ДТЗ) — наиболее частая дисфункция щитовидной железы у пациентов, получавших алемтузумаб или ВААРТ. Тиреоидит и гипотиреоз встречаются реже. Гипотиреоз чаще всего наблюдается у людей, подвергающихся ТКМ/ТГСК, возможно, как следствие радиационного поражения. ДТЗ, вызванный алемтузумабом, характеризуется высокой вариабельностью фаз гипертиреоза и гипотиреоза, наличие которых зависит от доминирующих антител к рецептору ТТГ (анти-ТТГр; активирующие против ингибирующих); идиопатический гипотиреоз чаще всего вызван наличием ингибирующих антител анти-ТТГр. Эксперты рекомендуют определять уровень ТТГ в сыворотке до начала ИВТ, а также определять уровни свободного тироксина (FT4) и свободного трийодтиронина (FT3) у пациентов с отклонениями от нормы концентрации ТТГ. Существовавшее ранее или текущее заболевание щитовидной железы не являются противопоказанием к ИВТ, хотя применение препарата требует тщательного наблюдения. Активная орбитопатия при ДТЗ  и заболевание сердца, которое вместе с гипертиреозом может быть связано с высоким риском, являются противопоказаниями к ИВТ. Перед началом ИВТ рекомендуется лечить или контролировать эти заболевания.

После использования ИВT следует оценить концентрацию ТТГ и, оптимально, FT4. Если концентрация ТТГ оказывается низкой (0,1–0,39 мМЕ/л), исследования следует повторить через месяц, если она повышена — через 2 недели с измерением FT4, а если она <0,1 мМЕ/л — исследования следует повторить через 2 недели с определением концентраций FT3 и FT4. Контроль пациентов с нормальным уровнем ТТГ в сыворотке после лечения алемтузумабом должен осуществляться каждые 3 месяца в течение 4 лет после последнего приема препарата. Беременные или планирующие беременность женщины должны проходить обследование ежемесячно. Показанием для определения ТТГ вне временных рамок мониторинга, конечно же, является появление клинических симптомов, указывающих на дисфункцию щитовидной железы. В случае гипотиреоза следует определить концентрацию АТ-ТПО и рецепторам ТТГ (анти-ТТГР). В случае нарушения функции щитовидной железы лечение следует начинать немедленно только в случае значительных клинических симптомов и в группах повышенного риска (беременность, сердечно-сосудистые заболевания). У остальных пациентов лечение следует начинать только тогда, когда дисфункция щитовидной железы сохраняется более 3 месяцев.
Лечением первого выбора при гипертиреозе является прием антитиреоидных ЛС в течение 12–18 месяцев. В случае частой смены доминирующих антител (активирующих и ингибирующих) следует рассмотреть возможность использования метода «блокируй и замещай», заключающегося в применении тиреостатика в дозе, которая эффективно блокирует синтез гормонов щитовидной железы, и восполнении L-T4, что позволяет поддерживать эутиреоз.6

Если пациенты, у которых нет повышенной концентрации анти-ТТГр, страдают гипотиреозом, который требует лечения, следует использовать L-T4 и контролировать уровни ТТГ и FT4 каждые 3 месяца, а если концентрация анти-ТТГр повышена — следует оценивать функцию щитовидной железы каждый месяц (первые 6 месяцев, затем реже). После одного года лечения может быть рассмотрена попытка отменить L-T4, особенно если концентрация анти-ТТГр повышена или доза L-T4 <50 мкг/день.6
Влияние лекарств на возникновение дисфункции щитовидной железы подробно обсуждалось Henry Burch в „New England Journal of Medicine”.7 Следует упомянуть о других новых ЛС, действующих на иммунную систему. Ингибиторы иммунных контрольных точек, включая ингибиторы цитотоксического Т-лимфоцитарного антигена 4 (CTLA-4) и рецептора запрограммированной смерти 1 типа (PD-1), могут вызывать различные эндокринные нарушения. Гипофизит чаще встречается у пациентов, принимающих ингибиторы CTLA-4, а первичная дисфункция щитовидной железы - у пациентов, принимающих ингибиторы PD-1. Ипилимумаб (ингибитор CTLA-4) может вызывать деструктивный гипофизит, приводя к разной степени вторичному гипотиреозу, надпочечниковой недостаточности и гипогонадотропному гипогонадизму. Гонадотропная и тиреотропная функция гипофиза восстанавливаются почти у половины пациентов, в то время как кортикотропная функция в большинстве случаев остается необратимо нарушенной7.
Первичная дисфункция щитовидной железы встречается у 5–10 % пациентов, получавших ингибиторы CTLA-4, у 10–20 % пациентов, получающих ингибиторы PD-1 (в основном ниволумаб), и более чем у 20 % пациентов, получающих ЛС из обеих групп. У большинства пациентов, получающих противоопухолевую терапию этими ЛС, развивается безболезненный тиреоидит с преходящим тиреотоксикозом с последующим гипотиреозом.7 ДТЗ встречается редко. Тиреотоксикоз обычно возникает через 4–8 недель после начала терапии, но может возникать в течение 2 недель при комбинированной терапии или до 18 недель при монотерапии ингибитором CTLA-4. Фаза тиреотоксикоза часто протекает в легкой форме (может быть незамеченной) и проходит самостоятельно в течение 3–10 недель. Тяжелый тиреотоксикоз встречается очень редко. Гипотиреоз развивается через 10–20 недель после начала лечения и часто бывает стойким. При дисфункции щитовидной железы не следует прекращать противоопухолевую терапию, но следует назначить типичное лечение7.

ЛС, которые могут повлиять на результаты исследований гормонов щитовидной железы

Также стоит упомянуть о проблеме ложных результатов исследований гормонов в результате приема некоторых лекарств. Амиодарон, в дополнение к общеизвестным нарушениям функции щитовидной железы, может вызывать гормональную комбинацию, предполагающую наличие опухоли, секретирующей ТТГ, или синдрома резистентности к гормонам щитовидной железы, поскольку он иногда увеличивает уровни FT4 при концентрации ТТГ, близкой к верхней границе нормы. Однако концентрация Т3 (но не FT3) тогда приближается к нижней границе нормы. Биотин, в свою очередь, может вызывать гормональный фон, типичный для первичного гипертиреоза. Несмотря на широкое использование биотина, это явление редко наблюдается, поскольку оно появляется (и в незначительной степени) только при дозах >10 мг/сут и часто возникает в интенсивной форме только при дозах >300 мг/сут. Такие дозы содержатся только в препарате QizenDay (MD1003), который в некоторых странах применяется у пациентов с прогрессирующим рассеянным склерозом. Карбамазепин и оксикарбамазепин могут влиять на результаты исследований гормонов, которые предполагают наличие первичного гипотиреоза; подобная картина может быть вызвана и фенитоином. С другой стороны, у пациентов, получающих гепарин или эноксапарин, иногда наблюдаются результаты, предполагающие наличие тиреотропной опухоли с повышенной концентрацией гормонов щитовидной железы с нормальным уровнем ТТГ в сыворотке крови7.

Принципы диагностики и лечения рака щитовидной железы

Диагностика и лечение рака щитовидной железы были предметом нескольких руководств, опубликованных в 2019 году. Наиболее важными из них являются рекомендации European Society for Medical Oncology (ESMO).8 Что касается дифференцированного рака щитовидной железы (ДРЩЖ), была дана классификация групп риска для сохранившегося заболевания или его рецидива, основанная строго на системе, включенной в рекомендации American Thyroid Association (ATA) 2015 г.9 со значительными модификациями.

Одним из наиболее важных является выделение в группе низкого риска неинвазивного фолликулярного новообразования с признаками папиллярной карциномы ядра (NIFTP) как отдельной категории, а не как неинвазивный инкапсулированный вариант фолликулярной папиллярной карциномы щитовидной железы (PTC). PTC с сопутствующими мутациями в генах BRAFV600E и TERT были дополнительно включены в категорию высокого риска. Авторы представили тактику действий при ДРЩЖ, диагностированном на основании ТАБ – обратили внимание на возможность использования, в том числе, активного наблюдения за пациентами с цитологически диагностированным ДРЩЖ в очаге размером <1 см, при отсутствии факторов риска, особенно если пациенту >50 лет, поскольку риск значительного прогрессирования в течение 10 лет оценивается примерно в 6 %. На мой взгляд, вопрос о возрасте 50 лет является спорным, и следует учитывать ожидаемую продолжительность жизни пациента из-за других заболеваний. Тогда можно будет непосредственно соотнести 10-летний риск прогрессирования с возрастом пациента. Авторы также обсудили рекомендацию лобэктомии у пациентов с ДРЩЖ низкого риска. Они не отрицают обоснованность такой процедуры, но указывают, что она может быть связана с несколько более высоким риском местного рецидива у некоторых пациентов.8

Среди множества алгоритмов действий на отдельных стадиях лечения ДРЩЖ есть также алгоритм лечения распространенного ДРЩЖ, устойчивого к радиоактивному йоду (RAI). У таких пациентов, если заболевание прогрессирует и/или проявляется клиническими симптомами и возникают множественные патологические изменения, следует использовать ленватиниб или сорафениб. Во 2-ой фазе клинических исследований при этом показании включены другие ЛС: акситиниб, кабозатиниб, мотесаниб, нинтеданиб, пазопаниб, сунитиниб и вандетаниб.

В рекомендации также включен алгоритм лечения редкого, но прогностически неблагоприятного анапластического рака щитовидной железы. В наиболее распространенной ситуации — неоперабельность опухоли и наличие отдаленных метастазов — рекомендуется пройти тест на мутацию BRAFV600E. У пациентов с подтвержденной мутацией может использоваться комбинированная терапия дабрафенибом и траметинибом.8

В разделе, посвященном медуллярному раку щитовидной железы (МРЩЖ), было отмечено, что при применении кабозантиниба пациентам с мутацией RETM918T или с мутацией RAS достигаются лучшие результаты лечения (выживаемость без прогрессирования), чем у пациентов с МРЩЖ «дикого типа».8

Лечение распространенного рака щитовидной железы, устойчивого к RAI, является настолько важной клинической проблемой, что ETA опубликовала первые на данный момент отдельные рекомендации по этому вопросу.10 Эта проблема затрагивает <5 % всех случаев фолликулярно-клеточного рака щитовидной железы, но даже 60–70 % дающих отдаленные метастазы. Резистентное к RAI заболевание — это неопластическое заболевание с патологическими изменениями, визуализируемыми при радиологических исследованиях при полном отсутствии захвата RAI при однофотонной эмиссионной томографии в сочетании с компьютерной томографией (ОФЭКТ-КТ), выполняемой после применения высокой активности 131I и надлежащей подготовки, т. е. при высокой концентрации ТТГ и соблюдение диеты с низким содержанием йода. Авторы подчеркнули, что решение об отказе от лечения RAI у пациента без поглощения в исследовании ОФЭКТ-КТ или со смешанным поглощением (присутствует в некоторых, но не во всех опухолевых очагах) или с прогрессированием заболевания, несмотря на поглощение, должна принимать многопрофильная команда. Молекулярное исследование опухолевой ткани может быть полезно для отбора к таргетной терапии, используемой вне зарегистрированных показаний, в случае недоступности клинических исследований. Лечение ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) не излечивает заболевание и должно рассматриваться только у пациентов с RAI-резистентным прогрессирующим раком щитовидной железы, в случае, когда его не применение может значительно ухудшить здоровье пациента в ближайшем будущем. Перед началом такой терапии всегда следует рассмотреть возможность местного лечения. Основными побочными эффектами ИТК, применяемых по этому показанию (сорафениб и ленватиниб), являются: артериальная гипертензия, диарея, снижение массы тела, слабость, анорексия, тошнота, гингивит и/или воспаление слизистой оболочки, ладонно-подошвенная эритродизестезия, экзантема, алопеция, увеличение концентрации ТТГ в крови.10

Лечения RAI у пациентов с ДРЩЖ также касается совместная позиция ATA, European Association of Nuclear Medicine, Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging и ETA.17 Эксперты предполагают подозревать RAI-резистентный рак щитовидной железы также при отсутствии поглощения 131I в исследовании, проведенном через несколько дней после его введения, когда поглощение присутствует только в некоторых очагах опухоли и когда происходит метастатическое прогрессирование, несмотря на введение общей активности 131I >22,2 ГБк (600 мКи).
Также подчеркивается, что все специалисты должны унифицировать и четко понимать цели лечения 131I у пациентов с ДРЩЖ. Остаточная абляция используется для разрушения остатков ткани щитовидной железы для облегчения дальнейшего мониторинга заболевания, а адъювантное лечение — для уничтожения возможных очагов ДРЩЖ, которые могут остаться после операции удаления всех ранее диагностированных очагов рака, для предотвращения рецидива заболевания и повышения выживаемости без прогрессирования заболевания. Лечение сохранившегося заболевания, в свою очередь, уничтожает очаги заболевания, о которых нам известно, что они не были удалены во время операции. В этой ситуации введение 131I может привести к излечению пациента за счет разрушения очагов сохранившегося заболевания или может быть паллиативным лечением, направленным на остановку прогрессирования заболевания и продление жизни. Для отбора пациента к лечению 131I, необходимо тщательное послеоперационное определение стадии заболевания.11

Спорное хирургическое лечение болезни Хашимото

Существует чрезвычайно противоречивое исследование, описывающее рандомизированное клиническое исследование, в котором приняло участие 150 людей с болезнью Хашимото,  которые сообщали о клинических симптомах, несмотря на достижение эутиреоза во время лечения.12 Было установлено, что люди, которые подверглись тиреоидэктомии и получили L-T4, значительно лучше оценивали свое общее состояние здоровья по сравнению с контрольной группой, получавшей L-T4. Однако не учитывалось, что хирургическое лечение, проводимое для снижения тяжести симптомов, может вызвать впечатляющий эффект плацебо и что используемый инструмент оценки качества жизни (опросник SF-36) полностью основан на субъективных ощущениях пациента. К результатам этой публикации следует относиться с большой осторожностью, и ни при каких обстоятельствах они не должны использоваться в качестве основы для рекомендации хирургического лечения в таких случаях при отсутствии других показаний.

Литература

Партнеры

Используя веб-сайты и мобильные приложения, администратором которых является Практическая Медицина, Вы соглашаетесь использовать файлы cookie, в соответствии с Вашими текущими настройками браузера, а также в соответствии с Политикой Медицины Практической о файлах cookie.