Ведение опиоид-индуцированного запора. Обсуждение клинических рекомендаций American Gastroenterological Association

Дата: 1 марта 2021
Автор: Wojciech Leppert
Дополнительная информация

Сокращения: ЛС — лекарственное средство, ОИДК — опиоид-индуцированная дисфункция кишечника, ОИЗ — опиоид-индуцированный запор, AGA — American Gastroenterological Association, BFI (bowel function index) — индекс функции кишечника, ESAS — Edmonton Symptom Assessment System, ESMO —European Society for Medical Oncology, MASCC — Multinational Association of Supportive Care in Cancer, PAMORA (peripherally acting μ opioid receptor antagonists) — антагонисты μ-опиоидных рецепторов периферического действия

Введение

Опиоид-индуцированная дисфункция кишечника (ОИДК) включает: запор (опиоид-индуцированный запор — ОИЗ), гастроэзофагеальный рефлюкс, вздутие живота, боль в животе, тошноту и рвоту. Они связаны со значительным ухудшением качества жизни пациентов и, косвенно, также их семей.

ОИЗ является значительной клинической проблемой — он встречается у 40–80 % пациентов, получающих опиоиды по поводу умеренной и сильной боли, как у онкологических больных, так и у пациентов с болью неопухолевого генеза. ОИЗ может возникать также и у пациентов, получающих опиоиды по поводу острой боли, особенно послеоперационной. Возникновение ОИЗ или ОИДК приводит к тому, что пациенты принимают слишком малые дозы опиоидов, которые не обеспечивают контроля боли.1

Действие опиоидов на желудочно-кишечный тракт обусловлено активацией опиоидных рецепторов (μ, κ и δ), расположенных в нервных сплетениях кишечной стенки. ОИЗ обычно возникает в результате активации μ-рецепторов, расположенных в тонком кишечнике и проксимальном отделе и толстого кишечника, что усиливает непропульсивные, сегментарные спазмы тонкого и толстого кишечника, усиливает всасывание воды и, соответственно, обезвоживание кала. Также считается, что опиоиды повышают сенсорный порог (порог сенсорной чувствительности) прямой кишки и повышают тонус анального сфинктера. Более того, они подавляют выработку пищеварительных соков, ослабляют дефекационный рефлекс и повышают тонус сфинктеров пищеварительного тракта — пилоруса и илеоцекального клапана. Вероятно также центральное действие опиоидов, которое приводит к ОИЗ.3

Рекомендации American Gastroenterological Association (AGA) по ОИЗ, представленные в этой статье, были разработаны с использованием методологии GRADE и классифицированы как сильные [С] или условные [У], а качество данных, на которых они основывались, определено как высокое [В], среднее [Ср], низкое [Н] или очень низкое [ОН].2

Определение опиоид-индуцированного запора

ОИЗ определяется как запор, который возникает в результате приема опиоидов. Согласно римским критериям IV, ОИЗ диагностируется, когда запор появляется впервые или ухудшается после начала приема или изменения дозировки опиоидного анальгетика и имеет ≥2-х из следующих характеристик:

1) чрезмерные усилия (потуги) во время >25 % дефекаций

2) комковатый или твердый кал при >25 % дефекаций

3) чувство неполного опорожнения при >25% дефекаций

4) чувство препятствия в заднем проходе или прямой кишке во время >25 % дефекаций

5) необходимость мануальной помощи для облегчения дефекации (например. пальцевая эвакуация кала, поднятие тазового дна) во время >25 % дефекаций

6) <3-х самопроизвольных опорожнений кишечника в течение недели.4

В настоящее время больше внимания уделяется качественным критериям (изменение консистенции кала), а не только количественным критериям (уменьшение частоты опорожнений). Это особенно важно в контексте предотвращения ОИЗ и раннего внедрения эффективной терапевтической тактики.

Ведение в случае подозрения на опиоид-индуцированный запор

Тактику действий в случае подозрения на ОИЗ следует начинать со сбора детального анамнеза относительно питания и дефекации (частоты стула, консистенции кала, наличия признаков диссинергичной дефекации [напр. ощущение неполного опорожнения]), наличия симптомов "красных флажков" (кровь в кале или потеря массы тела), сопутствующих заболеваний и применяемых лекарственных средств (ЛС). Следует исключить другие причины запоров, такие как механическая непроходимость и нарушения обмена веществ.

В первую очередь следует рекомендовать модификацию образа жизни: увеличение количества употребляемой жидкости, регулярные физические упражнения умеренной интенсивности, которые переносятся пациентом, и попытки больного как можно скорее осуществить испражнения при возникновении позыва. Эффективной может быть замена опиоидного ЛС на другой из той же группы, но с меньшим потенциалом индукции запора. Пероральный или парентеральный морфин имеет более сильное констипационное действие, чем трансдермальные опиоиды (напр. фентанил, бупренорфин). Запор также реже встречается, когда агонист опиоидных рецепторов сочетают с антагонистом этих рецепторов, например комбинация оксикодона и налоксона.

Клиническая оценка

Для оценки запора и эффективности его лечения может быть использован индекс функции кишечника (BFI) — шкала, по которой пациент оценивает выраженность симптомов за последние 7 дней (в диапазоне от 0 до 100 баллов, 0 — отсутствие конкретного симптома, а 100 — его максимальная выраженность):5

1) трудности с опорожнением

2) чувство неполного опорожнения

3) выраженность запора.

Результат (средний балл по пунктам 1–3) ≥30 считается значительным запором.

При ОИЗ предлагается назначать ЛС пациентам с BFI ≥30 несмотря на тактику первой линии, т. е. применение нефармакологических рекомендаций и классических слабительных ЛС (они не влияют на механизм запора при ОИЗ).

Модифицированный опросник ESAS (Edmonton Symptom Assessment System) также может быть использован для оценки запора и качества жизни пациентов.6,7

Лечение

Возможные терапевтические варианты при ОИЗ включают классические слабительные ЛС, антагонисты μ-опиоидных рецепторов периферического действия (PAMORA), ЛС, увеличивающие кишечную секрецию, и селективные агонисты 5-HT4-рецепторов (табл.).

Таблица. Лекарственные средства (ЛС) для лечения опиоид-индуцированного запора (ОИЗ) и их механизмы действия

Группа слабительных ЛС

Примеры

Механизм действия

классические

осмотические

макрогол, лактулоза

накапливают воду в просвете кишечника и вызывают увеличение количества воды в кале и его размягчение

стимуляторы нервных сплетений кишечника

производные сенны, пикосульфат натрия, бисакодил

стимулируют нервные сплетения толстого кишечника, усиливают пропульсивную перистальтику и уменьшают всасывание воды из толстого кишечника

размягчающие каловые массы

докузат натрия

облегчает проникновение жира и воды внутрь каловых масс, что увеличивает объем кала и размягчает его

парафин

ингибирует реабсорбцию воды из кишечника, обволакивает слизистую оболочку кишечника и размягчает каловые массы

новые

антагонисты µ-опиоидных рецепторов периферического действия (PAMORA)

налдемедин

 налоксегол

 метилналтрексон

блокируют μ-опиоидные рецепторы в стенке кишечника, благодаря чему эффективно восстанавливают нормальную функцию нервной системы кишечника

стимуляторы кишечной секреции

любипростон

селективно активирует хлорные каналы 2-го типа в кишечнике, что увеличивает секрецию жидкости в просвет кишечника

селективные агонисты серотониновых 5‑HT4-рецепторов

прукалоприд

стимулирует 5-HT4-рецепторы, усиливая пропульсивную перистальтику толстого кишечника

 

Классические слабительные лекарственные средства

При ОИЗ использования классических слабительных ЛС рекомендуется как лечение первой линии [С/Ср].

Эти ЛС широко доступны (преимущественно отпускаются без рецепта), дешевые и в основном хорошо переносятся. Однако следует подчеркнуть, что они не влияют на патомеханизм ОИЗ. Рекомендации AGA подчеркивают, что научные данные об эффективности классических слабительных ЛС при ОИЗ ограничены. Проведенные исследования показывают, что макроголы и пикосульфат натрия эффективнее, чем лактулоза.8-10 Среди слабительных ЛС чаще всего рекомендуются осмотические ЛС, особенно макроголы в монотерапии или — при отсутствии эффекта — в комбинации с ЛС, стимулирующими нервные сплетения толстого кишечника (сенна, пикосульфат натрия и бисакодил, а также комбинированный препарат антраноидов [содержащий экстракт алоэ и коры крушины)]. Как и в рекомендациях European Society for Medical Oncology (ESMO) и Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC), использование ЛС, увеличивающий объем кала (клетчатки, напр. семян подорожника блошиного) не рекомендуется из-за ограниченной эффективности.11,12 Небольшой эффективностью также отмечаются ЛС, смягчающие каловые массы — действие которых заключается в увеличении количества воды и липидов в кале (детергенты, напр. докузат натрия), или ЛС, способствующих их скольжению (парафин), которые облегчают продвижение каловых масс в кишечнике.

PAMORA

В случае неэффективности классических слабительных ЛС при ОИЗ рекомендуется использовать налдемедин [С/В] или налоксегол [С/Ср], а также предлагается использование метилналтрексона [В/Н].

PAMORA — это блокаторы μ-опиоидного рецептора в кишечнике (не оказывают влияния на рецепторы центральной нервной системы, поскольку не проникают через гематоэнцефалический барьер). К ним относятся: налоксегол (пегилированная форма налоксона), налдемедин, метилналтрексон и альвимопан (не применяется при ОИЗ).

ESMO также рекомендует использовать PAMORA и комбинацию опиоида с налоксоном как метод лечения пациентов с ОИЗ, которые не реагируют на классические слабительные ЛС (предпочтение отдается осмотическим ЛС и  стимулирующим нервные сплетения толстого кишечника, в то же время не рекомендуются подорожник блошиный или другие ЛС, увеличивающие объем кала).11 Группа экспертов MASCC также рекомендует применять PAMORA пациентам с ОИЗ, которые не реагируют на терапию классическими слабительными ЛС.12

PAMORA отличаются между собой. Например, налдемедин, по сравнению с налоксоном и налоксеголом, характеризуется неконкурентной антагонистической активностью в отношении μ-опиоидного рецептора и более медленным связыванием и диссоциацией с этим рецептором, а также меньшей выраженностью индуцированной диареи.14 Альвимопан зарегистрирован в США исключительно для кратковременного (из-за побочных эффектов) лечения послеоперационной кишечной непроходимости и не применяется для лечения ОИЗ.

Будущие клинические исследования PAMORA позволят оценить эффективность и безопасность использования этой группы ЛС в паллиативной помощи. Примерно у нескольких десятков пациентов использование метилналтрексона привело к перфорации желудочно-кишечного тракта (в ряде случаев это привело к летальному исходу), однако не ясно, были ли наблюдаемые осложнения связаны с неправильным использованием ЛС и насколько важную роль сыграли сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта , которые привели к ослаблению стенок кишки ника. В проведенных на сегодня клинических исследованиях налоксегола и налдемедина такие серьезные побочные эффекты не наблюдались.

В дополнение к расходам на лечение, нужно учесть стоимость обременения пациентов и их опекунов неблагоприятными последствиями ОИДК (также расходы на лечение осложнений), а также возможность влияния PAMORA на патомеханизм ОИЗ и избегание необходимости проведения инвазивных процедур, таких как ректальные клизмы или мануальные вмешательства, необходимые в случае обтурации прямой кишки каловыми массами, которые невозможно удалить другими методами.

Другие методы ведения

Чтобы избежать ОИЗ, могут применяться опиоиды с меньшим констипационным действием: оксикодон с налоксоном или монотерапия налоксоном с пролонгированным высвобождением.15,16 Другим методом, особенно рекомендованным для пациентов с невропатической болью, является использование тапентадола, который «щадит» μ-рецепторы благодаря ограниченной аффинности к ним и одновременно активирует эфферентное звено подавления боли (норадренергический эффект).17 Среди опиоидов 2-й ступени анальгетической лестницы Всемирной организации здравоохранения, трамадол в основном применяется у пациентов с умеренно выраженной болью, а также обладает низкой аффинностью к μ-опиоидному рецептору. Может быть целесообразным заменить гидрофильный опиоид (морфин, оксикодон, гидроморфон) на липофильный (фентанил, бупренорфин, метадон) с более слабым периферическим действием на опиоидные рецепторы в желудочно-кишечной стенке.18

Следует отметить участие многих факторов, влияющих на риск развития ОИЗ у пациентов, которым предоставляется паллиативная помощь, а также важную роль обучения и немедикаментозной тактики действий.19 Также используются новые прокинетические ЛС, хотя из-за низкого качества данных в рекомендациях AGA нет ничего относительно использования любипростона (ЛС, повышающее секрецию в кишечнике, воздействуя на хлоридные каналы) или прукалоприда (агониста 5-HT4-рецепторов).20,21

Литература

Партнеры

Используя веб-сайты и мобильные приложения, администратором которых является Практическая Медицина, Вы соглашаетесь использовать файлы cookie, в соответствии с Вашими текущими настройками браузера, а также в соответствии с Политикой Медицины Практической о файлах cookie.