Рекомендации ESC 2020, посвященные фибрилляции предсердий — что нового, и что не изменилось

Дата: 7 июня 2021
Автор: Maria Trusz-Gluza
Дополнительная информация

Сокращения: АВК — антагонист витамина К, АСК — ацетилсалициловая кислота, Ж — женщины, M — мужчины, НОАК — новый оральный антикоагулянт не антагонист витамина К, СН — сердечная недостаточность, СРТ — сердечная ресинхронизирующая терапия, ФВЛЖ — фракция выброс левого желудочка, ФП — фибрилляция предсердий, ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство, ЭКГ — электрокардиограмма, ESC — European Society of Cardiology

Полный текст рекомендаций — ESC Scientific Document Group: 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association of Cardio‑Thoracic Surgery (EACTS). European Heart Journal, 2020; doi: 10.1093/eurheartj/ehaa612

Фибрилляция предсердий (ФП) является причиной одной из самых серьезных эпидемий среди болезней сердца. ФП посвящено большое количество клинических исследований и регистров, и их результаты меняют наше понимание этого заболевания. Отсюда необходимость постоянного обновления рекомендации по ведению ФП. Эксперты European Society of Cardiology (ESC) создавали такие документы каждые несколько лет, начиная с 2006 г., по 2010 г. (дополнение в 2012 г.), 2016 г. и закончив последним в 2020.1,2

Последний документ я оцениваю как не очень революционный. Сильно изменился состав Рабочей группы, которая подготовила рекомендации 2020, они получили новое графическое оформление и было разработано очень много дидактических алгоритмов. Дополнительно – и это правильно – были привлечены другие кроме кардиологов специалисты, особенно неврологи и кардиохирурги. Были сформированы многие рекомендации согласно ранее принятому правилу: рекомендуется (класс I), следует рассмотреть (класс IIa), можно рассмотреть (класс IIb) и не рекомендуется (класс III) (см. таблицу). В моем комментарии к этому документу хочу обратить внимание не только на важные новости и изменения, но и на некоторые контроверсии.

Таблица. Классификация рекомендаций и научных данных

класс (сила) рекомендаций

I

научные данные или широко принятый взгляд указывают на то, что диагностическая или терапевтическая тактика является полезной и эффективной (что означает: рекомендуется/показана)

II

научные данные или взгляды относительно пригодности или эффективности определенной диагностической или терапевтической тактики противоречивы

 IIa

научные данные или взгляды говорят о пользе или эффективности определенной диагностической или терапевтической тактики (что означает: необходимо рассмотреть возможность применения)

 IIb

научные данные или широко принятый взгляд указывают на то, что определенная диагностическая или терапевтическая тактика не является полезной или эффективной, а в некоторых случаях может быть вредной (что означает: не рекомендуется)

III

научные данные или широко принятый взгляд указывают на то, что определенная диагностическая или терапевтическая тактика не является полезной или эффективной, а в некоторых случаях может быть вредной (что означает: не рекомендуется)

уровень доказательности данных

A

данные, полученные из многочисленных рандомизированных исследований или метаанализа

B

данные, полученные из одного рандомизированного исследования или крупных исследований без рандомизации

C

согласованное мнение экспертов или данные, полученные из малых исследований или из ретроспективных исследований или реестров

Общие замечания

Основная идея новых рекомендаций — интегрированное ведение ФП для улучшения прогноза и качества жизни пациента. Эксперты советуют после подтверждения диагноза ФП провести тщательную характеристику аритмии согласно правилу 4S, оценивая:

1) риск инсульта

2) выраженность симптомов

3) частоту эпизодов ФП, их продолжительность и спонтанное разрешение

4) субстрат аритмии (сопутствующие заболевания, факторы риска сердечно-сосудистые заболевания, кардиомиопатия предсердий).

Лечение пациентов с ФП должно быть последовательным в соответствии со стратегией ABC, то есть следует предотвращать тромбоэмболические осложнения (А), контролировать симптомы, регулируя частоту желудочкового ритма и/или восстанавливая синусовый ритм и поддерживая его (B), а также лечить сопутствующие заболевания и устранять факторы риска (С). В 2020 году были опубликованы результаты анализа данных из Европейского реестра ФП (EORP-AF) относительно прогноза у пациентов в зависимости от соблюдения принципов ABC.3 Было обнаружено, что у тех, кого вели в соответствии с этими принципами, комбинированная конечная точка (эпизод тромбоэмболии, острый коронарный синдром или смерть от сердечно-сосудистых причин), смерть от сердечно-сосудистых причин, а также смерть от любой причины встречались значительно реже, чем у других больных.

Диагностика и поиск ФП

Впервые были четко определены критерии клинического диагноза ФП. Они выполняются, когда обнаруживаются электрокардиографические отклонения (отсутствие зубца P, волна фибрилляции, полная нерегулярность) на ЭКГ в 12 отведениях или одноканальной записи ритма продолжительностью не менее 30 секунд (рекомендация I/B). Обнаружение быстрых предсердных возбуждений продолжительностью лишь несколько секунд недостаточно для диагностирования ФП.

Был повышен класс рекомендации с IIb до IIa для систематического поиска ФП у людей ≥75 лет или с высоком риском инсульта. У нас есть широкий набор инструментов для этого — от записи ЭКГ методом Холтера в течение нескольких дней, многодневного неинвазивного мониторинга до имплантируемых регистраторов сердечного ритма.

Серьезной проблемой в повседневной практике стали различные интеллигентные устройства мониторинга например рекреационных занятий, создающие возможность оценки многих параметров, включая сердечный ритм. Создатели рекомендаций однозначно предостерегают от того, чтобы слишком быстро делать выводы на основе таких измерений. Их ошибочная интерпретация может вызвать у пациента беспокойство и привести к ложному диагнозу ФП и ненужному лечению. Необходимо верифицировать диагноз, поставленный на основании показателей таких устройств.

Оценка тромбоэмболического риска и профилактика тромбоэмболических осложнений

По-прежнему рекомендуется использовать шкалу CHA2DS2-VASc для оценки тромбоэмболического риска (I/A). Однако были уточнены определения некоторых факторов риска из этой шкалы. К сердечной недостаточности (СН), за которую присваивается 1 балл, добавлена ​​гипертрофическая кардиомиопатия. Категория «сосудистое заболевание» была дополнена ангиографически значимой коронарной болезнью. Это очень важное заявление, поскольку до сих пор велись дискуссии о том, является ли фактором риска только перенесенный инфаркт миокарда или также коронарная болезнь в целом.

Восстановлена ​​важность использования шкалы HAS-BLED как наиболее полезной для практиков в оценке риска кровотечений (IIa/B), которая была исключена в предыдущем издании рекомендаций. Был оставлен и даже расширен обширный список модифицируемых и немодифицируемых факторов риска кровотечений. Немного изменен алгоритм принятия решения об антикоагуляции. У пациентов с умеренным или тяжелым митральным стенозом или механическим клапаном по-прежнему рекомендуется прием антагонистов витамина K (АВК) (I/A). У остальных пациентов с ФП было однозначно определено, что основой решения является оценка по шкале CHA2DS2-VASc, а не так, как это было сформулировано в рекомендациях 2016 года (возможно, по ошибке) — количество факторов риска. Больным с количеством баллов 0 (для мужчин [M]) или 1 (для женщин [Ж]) по-прежнему не показана антикоагулянтная терапия (I/A), однако они требуют более частых контрольных осмотров и повторения стратификации риска (который может динамически меняться) с целью подтверждения правильности принятого решения. Первый контроль лучше всего провести через 4–6 месяцев. Рекомендация по постоянной антикоагуляции была сохранена у пациентов с количеством баллов ≥2 (M) или ≥3 (Ж) (I/A). У больных с промежуточным баллом (1 [M] или 2 [Ж]) необходимо – как и считалось ранее – рассмотреть возможность применения антикоагуляции (IIa/B) с учетом индивидуальной характеристики и предпочтений пациентов.

Было признано, это также является новостью, что для профилактики инсульта у пациентов с ФП, которым необходима антикоагулянтная терапия, предпочтительны пероральные антикоагулянты не антагонисты витамина К (НОАК) (I/A). Аналогичные рекомендации (о предпочтении НОАК) применимы к различным особым ситуациям: больные после ишемического инсульта, после внутричерепного кровоизлияния (если будет назначена антикоагулянтная терапия), готовящиеся к кардиоверсии или абляции ФП, а также с ФП и острым или хроническим коронарным синдромом, перенесшие чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ).

Как и в рекомендациях 2016 г., однозначно исключено использование ацетилсалициловой кислоты (АСК) в монотерапии или в комбинации с клопидогрелом, с целью профилактики инсульта (III/A), независимо от существующего риска его возникновения.

Не повышены (по отношению к документу 2016 г.) классы рекомендаций по имплантации окклюдера ушка левого предсердия, хотя этого можно бы ожидать. Использование этого метода пока можно только рассматривать у пациентов с однозначным противопоказанием к антикоагулянтной терапии (IIb/B). Такое решение вызывает удивление, поскольку в документе экспертов European Heart Rhythm Association (EHRA) и European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) с 2019 г. показания к применению этого метода шире. Они даже включали пациентов с высоким риском инсульта, которые отказываются от постоянного применения перорального антикоагулянта.

Было предложено несколько новых алгоритмов для антикоагулянтной терапии в различных подгруппах пациентов с ФП и особых ситуациях. Один из них касается принципов антикоагулянтной профилактики у пациентов, перенесших кардиоверсию ФП. Ранее считалось, что если ФП точно длится <48 ч, то кардиоверсия может быть проведена после начала антикоагуляции гепарином (с недавних пор после начала антикоагуляции с помощью НОАК). В настоящее время эксперты считают, что принятие решения сложнее и более комплексное, если у больного имеются факторы риска тромбоэмболических осложнений. Они решили, что такая тактика оправдана в основном у пациентов с ФП продолжительностью <12 ч без предшествующей тромбоэмболии или с ФП продолжительностью 12–48 ч с оценкой по шкале CHA2DS2-VASc ≤1 (M) или ≤2 (Ж) баллов. Были предложены также некоторые модификации принципов антикоагулянтной терапии после кардиоверсии. Авторы рекомендаций считают, что у пациентов с ФП продолжительностью точно ≤24 ч можно отказаться от 4 недель антикоагуляции после нормализации ритма (IIb/C), что является новым по сравнению с предыдущими рекомендациями.

У пациентов с ФП, отобранных к абляции, следует рассмотреть продолжение антикоагулянтной терапии с применением НОАК или – возможно – АВК с сохранением эффективной антикоагуляции до проведения процедуры. После абляции, как и раньше, рекомендуется использовать лечение антикоагулянтами не менее 8 недель. Принципы дальнейшего лечения по-прежнему зависят от уровня риска, оцениваемого по шкале CHA2DS2-VASc, и не изменились. Мы ожидаем результатов проводимых клинических исследований, посвященных этому вопросу.

Контроль желудочкового ритма

Эксперты отмечают разнонаправленность важности контроля желудочкового ритма, который является:

1) основой начальной терапии у всех пациентов с ФП

2) терапией первой линии у бессимптомных пациентов или больных с минимальными симптомами

3) обязателен, если попытки сохранить синусовый ритм неэффективны или когда риск, связанный с восстановлением синусового ритма, перевешивает преимущества.

Сохранен принцип, что при первой попытке терапевтическая цель — достичь частоты ритма желудочков <110/мин (т. е. легкий контроль). Во многих других рекомендациях (напр. канадских), граница устанавливается ниже (<100/мин) — вероятно это оправдано, если правильно интерпретировать результаты исследования RACE II, которые послужили основой для этого меньшего целевого значения. Согласно действующим рекомендациям ESC интенсификацию лечения (для достижения более низкого целевого значения) следует применить, когда сохраняются симптомы, дисфункция левого желудочка, а также (что однозначно подчеркивалось) когда невозможно достичь почти 100 % бивентрикулярной стимуляции у пациентов с имплантированной системой ресинхронизации (СРТ).

Выбор лекарственного средства для контроля желудочкового ритма должен зависеть от величины фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), как было рекомендовано еще в предыдущем документе. На этот раз рекомендации относительно пациентов с ФВЛЖ ≥40 % были изменены — этим пациентам не рекомендуется применение дигоксина. Это несколько не соответствует результатам клинического исследования RATE AF, результаты которого были представлены во время конгресса ESC 2020 (в тот же день, что и рекомендации по ФП).4 В этом исследовании был сделан вывод о том, что у пожилых пациентов с постоянной ФП и СН, но с сохраненной ФВЛЖ, эффекты лечения дигоксином были не хуже, а по некоторым параметрам даже лучше чем у тех, кто получал бисопролол. Также стоит обратить внимание на информацию, не указанную в рекомендациях: у пациентов, лечившихся β-блокатором (в отличие от пациентов, принимавших верапамил или дилтиазем) более высокая доза лекарственного средства не приводит к соответственно более высокому снижению частоты желудочкового ритма.

Было сохранено очень правильное высказывание, что при длительном лечении пациентов с постоянной ФП не должны использоваться антиаритмические лекарственные средства (I или III класса) для контроля частоты ритма [III/A]; это также относится к амиодарону. К сожалению, в повседневной практике тактика вопреки этому принципу не редкость.

Борьба за восстановление и сохранение синусового ритма

Восстановление и поддержание синусового ритма — еще одна стратегия лечения пациентов с ФП. Был сохранен принцип, что кандидатами на лечение с помощью этой стратегии являются пациенты со вторичными по отношению к аритмии симптомами. Был создан алгоритм, облегчающий принятие такого решения. Включена возможность того, что у некоторых пациентов симптомы могут быть неоднозначными (возможно, независимые от ФП) или что пациент считает себя – возможно, ошибочно – бессимптомным. Поэтому у таких пациентов возможно стоит выполнить только одну кардиоверсию. Если мы окончательно придем к выводу, что мы имеем дело с пациентом с симптомами (а симптомы зависят от ФП), мы должны проанализировать множество факторов, которые могут способствовать выбору решения о проведении стратегии контроля ритма. Это: младший возраст, первый эпизод ФП или короткий анамнез ФП, тахиаритмическая кардиомиопатия, нормальный или умеренно увеличенный объем левого предсердия, отсутствие сопутствующих заболеваний или болезни сердца либо незначительное количество таких заболеваний, контроль желудочкового ритма, который трудно получить, ФП, вызванная острым заболеванием или – что очень важно – выбор пациента. Параллельно с публикацией обсуждаемых рекомендаций на конгрессе ESC 2020 были представлены результаты важного рандомизированного контролируемого исследования EAST-AFNET4.5 В нем было обнаружено, что более ранее предпринятая борьба за синусовый ритм (с помощью лекарств или абляции) по сравнению с обычным лечением (в основном контроль частоты желудочкового ритма) ассоциируется с меньшим риском сердечно-сосудистых событий.

Возможно экстренное восстановление синусового ритма с помощью фармакологической или электрической кардиоверсии. Руководствуясь результатами исследования RACE 7, была принята возможность отсрочки кардиоверсии даже на 48 ч из-за большой в случае пароксизмальной ФП вероятности самопроизвольного восстановления синусового ритма. Для фармакологической кардиоверсии рекомендуется такие же, как и раньше, антиаритмические лекарственные средства. К сожалению, несмотря на большое количество польских публикаций, посвященных эффективной и безопасной кардиоверсии с применением антазолина, это лекарственное средство по-прежнему не было включено. Была сохранена возможность проведения фармакологической кардиоверсии самим пациентом с помощью так называемой таблетки в кармане (IIa/B).

Мнение экспертов о постоянном использовании антиаритмических лекарственных средств для поддержания синусового ритма не изменилось. Сохранились общеизвестные, но заслуживающие напоминания принципы, что:

1) эффективность антиаритмических лекарственных средств при ФП умеренная

2) антиаритмические лекарственные средства не устраняют рецидивов ФП, а только уменьшают их частоту

3) проаритмия и внесердечные побочные эффекты встречаются часто

4) при принятии терапевтических решений необходимо уделять больше внимания безопасности терапии, чем ожидаемой эффективности.

Более подробные правила выбора конкретного лекарственного средства аналогичны содержащимся в предыдущих рекомендациях, то есть учитывают три клинические ситуации:

1) отсутствие структурного заболевания сердца или наличие структурного заболевания сердца с минимальной степенью выраженности

2) коронарная болезнь, выраженный порок клапана или СН с сохраненной ФВЛЖ (это новость)

3) СН.

Список антиаритмических лекарственных средств очень скромный и включает пропафенон, соталол и амиодарон. К тому же был значительно снижен класс рекомендаций относительно соталола (с I до IIb). Объясняется это риском проаритмического действия соталола. Насколько я знаю, в последнее время не было новых публикаций, в большей степени предостерегающих от такой угрозы. Применяя соталол, помните, что это лекарственное лекарство практически почти полностью выводится почками в неизмененном виде. Отсюда необходимость ограничения дозы или отказ от приема соталола у пациентов с нарушениями функции почек. К сожалению, эксперты не избежали ошибки, заявив, что препарат противопоказан, когда CrCl <30 мл/мин, и в другом месте (в той же таблице) — при <50 мл/мин.

Хотя амиодарон не новое лекарственное средство, но все еще существует много споров о его дозировке. В обсуждаемых рекомендациях ESC эксперты еще раз рекомендуют очень интенсивное (хотя и более мягкое, чем в рекомендациях 2016 г.) лекарственное насыщение, т. е. дозу 600 мг в сутки в течение 4 недель, и только затем уменьшение до 200 мг в сутки. В актуальной инструкции производителя по применению лекарственного средства рекомендуется доза 600 мг в сутки только в течение недели.

К сожалению, у нас до сих пор нет нового антиаритмического лекарственного средства для лечения пациентов с ФП. Интересно, почему еще более уменьшена или фактически проигнорирована роль β-блокаторов в реализации стратегии борьбы за синусовый ритм. Их использование ранее рекомендовалось у пациентов с адренергической ФП, как и после любого первого эпизода ФП. Стоит напомнить что у нас есть результаты рандомизированного исследования, проведенного у пациентов после кардиоверсии, у которых например метопролол длительного действия был более эффективным в поддержании синусового ритма, чем плацебо (51 % против 40 %, 46 % против 26 %).6,7

Изменились показания к транскатетерной абляции ФП, но это не означает, что они значительно расширились. Основные показания, т. е. рекомендации класса I, по-прежнему относятся к пациентам с симптоматической ФП, у которых по крайней мере один антиаритмический препарат I или III класса оказался неэффективным или плохо переносится. В текущих рекомендациях это рекомендация касается не только пациентов с пароксизмальной ФП, но и также пациентов с персистирующей ФП, особенно если у них отсутствуют серьезные факторы риска рецидива аритмии после абляции. Это новое понятие включает: значительно увеличенный объем левого предсердия, пожилой возраст, длительную ФП, почечную дисфункцию и другие факторы сердечно-сосудистого риска. Также рекомендуется (рекомендация класса I, увеличена сила рекомендации по сравнению с рекомендациями 2016 г.) выполнение абляции пациентам с высокой вероятностью дисфункции левого желудочка вследствие тахиаритмии. Абляцию можно рассматривать как метод первого выбора: при пароксизмальной ФП показания такие же, как в предыдущих рекомендациях (IIa/B); они также были расширены на персистирующую ФП, но рекомендация менее сильная (IIb/C), и условием является отсутствие вышеперечисленных факторов риска рецидива после абляции. Новыми являются еще 2 показания в классе IIa/B, в соответствии с которым следует рассмотреть абляцию:

1) если β-блокаторы, используемые для контроля симптомов рецидивов пароксизмальной или персистирующей ФП, не дают результата или не переносятся

2) у отдельных пациентов с СН со сниженной ФВЛЖ, чтобы улучшить выживаемость и уменьшить риск госпитализации по поводу СН.

Сохранено ранее введенное показание к абляции у пациентов с брадикардией, зависимой от ФП, или симптоматическими паузами после разрешения ФП — во избежание имплантации кардиостимулятора (IIa/C).

Рекомендации были разработаны совместно с экспертами European Association for Cardio‑Thoracic Surgery (EACTS). Поэтому хирургической абляции ФП было уделено много внимания. Отбор для такой процедуры должен выполняться бригадой в составе кардиолога с опытом лечения аритмий, электрофизиолога и кардиохирурга, выполняющего процедуры абляции ФП. Хирургическая абляция должна рассматриваться у симптомных пациентов с пароксизмальной или персистирующей ФП, рефрактерной к применению антиаритмических лекарственных средств, в основном после неудачной катетерной абляции, или когда вероятность отсутствия эффекта от такой процедуры высокая (IIa/B). Это должна быть малоинвазивная процедура.

Контроль сопутствующих заболеваний и факторов риска

Всем пациентам с ФП рекомендуется выявление факторов риска и сопутствующих заболеваний, а также соответствующая тактика в отношении этих факторов и заболеваний (I/B). В качестве основных процедур эксперты рекомендуют хороший контроль артериального давления у пациентов с ФП и артериальной гипертензией для снижения риска рецидивов ФП, риска инсульта и кровотечения (I/B). Рекомендации относительно корректировки других факторов риска, таких как ожирение, злоупотребление алкоголем, низкая физическая активность и обструктивное апноэ сна относятся к более низкому классу (IIa, B или C).

Особые ситуации

В текущих рекомендациях ESC описаны многие особые ситуации, связанные с наличием ФП, и тактика ведения таких случаев. Относится это в т. ч. к СН, порокам клапанов сердца, хронической болезни почек, заболеванию периферических сосудов, эндокринным заболеваниям и заболеваниям желудочно-кишечного тракта и др. Из-за длинного списка этих ситуаций, ограниченной структуры документа, а часто отсутствия достаточных знаний по данной теме, информации, содержащейся в этой главе, часто недостаточно.

На основе результатов клинических исследований, оценивающих антикоагулянтную (дабигатран в RE-DUAL PCI; ривароксабан в PIONEER-AF; апиксабан в AUGUSTUS; эдоксабан в ENTRUST-AF PCI и метаанализа этих исследований) и антитромбоцитарную терапию у пациентов с ФП и различными формами коронарной болезни, были сформулированы вполне четкие рекомендации в этом отношении. Если у пациента риск тромбоза стента небольшой, есть опасения, связанные с риском кровотечения и проведено ЧКВ без осложнений — рекомендуется раннее прекращение приема АСК (≤1 нед.) и продолжение использования антикоагулянта с ингибитором P2Y12 (в основном клопидогрелом) до 12 месяцев в случае острого коронарного синдрома или до 6 месяцев при хроническом коронарном синдроме (I/B). Тройную терапию продолжительностью >1 недели, но ≤1 месяца следует рассмотреть, когда риск тромбоза стента выше риска кровотечения (IIa/C). Стоит подчеркнуть, что приведенные выше рекомендации в значительной степени согласуются с рекомендациями ESC по хроническим коронарным синдромам 2019 года и инфаркту миокарда без подъема сегмента ST 2020 года.

 

Резюме

Обсуждаемые рекомендации ESC, безусловно, не относятся к революционным. Однако они содержат много новых рекомендаций, а, прежде всего, новые алгоритмы, которые упорядочивают принципы ведения различных ситуаций, в которых сложно принимать решения.

Для оценки тромбоэмболического риска по-прежнему рекомендуется использовать шкалу CHA2DS2-VASc, для оценки риска кровотечения был возвращена шкала HAS-BLED, у пациентов с оценкой по шкале CHA2DS2-VASc 1 балл (M) или 2 балла (Ж) показания к антикоагуляции остались в классе IIa, а антикоагулянтами, которым отдается предпочтение, в большинстве клинических ситуаций являются НОАК.

В контроле частоты желудочкового ритма по-прежнему первой целью является <110/мин, а рекомендуемые лекарственные средства почти не изменились.

В стратегию контроля ритма внесены некоторые изменения. Как и ранее она предназначена для пациентов с симптомами, но можно предложить пациенту кардиоверсию, чтобы подтвердить, что он бессимптомный. Введена возможность отсроченной кардиоверсии в ожидании самопроизвольного восстановления синусового ритма. По-прежнему не принято популярную в Польше кардиоверсию с использованием антазолина. К сожалению, новые антиаритмические лекарственные средства не были введены, были значительно ограничены показания для соталола и были практически полностью «потеряны» β-блокаторы.

Показания к абляции ФП были расширены, но незначительно. Она рекомендуется не только при неэффективности антиаритмических лекарственных средств I и III классов, но также ее следует рассмотреть при неэффективности применении β-блокаторов для контроля частоты желудочкового ритма, а также у пациентов с СН со снижением ФВЛЖ для улучшения выживаемости и снижения риска госпитализации.

Литература
Смотрите также

Партнеры

Используя веб-сайты и мобильные приложения, администратором которых является Практическая Медицина, Вы соглашаетесь использовать файлы cookie, в соответствии с Вашими текущими настройками браузера, а также в соответствии с Политикой Медицины Практической о файлах cookie.