Диагностика и лечение тяжёлой и трудно поддающейся лечению астмы. Практические рекомендации из клинических протоколов Global Initiative for Asthma (GINA) 2019

Дата: 4 ноября 2019
Автор: Filip Mejza
Дополнительная информация

Сокращения: ГКС — глюкокортикостероид(ы), КТВР — компьютерная томография высокого разрешения; НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты; ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких; FeNO — концентрация оксида азота в выдыхаемом воздухе; LABA (long‑acting beta‑agonist) — β2-агонист длительного действия; LAMA (long‑acting muscarinic antagonist) — антихолинергическое ЛС длительного действия; SABA (short‑acting β2‑agonist) — β2-агонист короткого действия

 Вступление

В клинических рекомендациях Global Initiative for Asthma (GINA) 2019 согласовано следующие определения:

1) неконтролируемая астма — астма с соответствием ≥1-му из ниже перечисленных критериев:

a) плохой контроль над симптомами (частые симптомы или необходимость частого применения ингаляционных ЛС в режиме «по потребности», ограничения жизненной активности вследствие астмы, симптомы астмы заставляют больного просыпаться ночью);

б) частые обострения (≥2/год), требующие применения пероральных глюкокортикостероидов (ГКС), или тяжелые обострения, требующие госпитализации (≥1/год);

2) трудно поддающаяся лечению астма — астма, которая остается неконтролируемой, несмотря на лечение 4-ой или 5-й ступени GINA (средняя или высокая доза ингаляционного ГКС и второе контролирующее ЛС или пероральный ГКС — рис. 1), или требующая такого лечения с целью сохранения хорошего контроля над симптомами и снижения риска обострений;

3) тяжелая астма (подкатегория астмы, которая трудно поддается лечению) — астма, которая остается неконтролируемой, несмотря на соблюдение больным оптимизированного лечения максимальной интенсивности и достижение контроля над сопутствующими факторами, которые могли бы обострять заболевание, или которая обостряется после снижения высоких доз ЛС.

Рисунок -1. Ступени лечения астмы согласно GINA 2019

Астма трудно поддающаяся лечению и тяжелая астма составляют соответственно 17 % и 3,7 % случаев астмы у взрослых больных. Тяжелая астма значительно ухудшает качество жизни больных из-за выраженной симптоматики и частых, непредсказуемых и тяжелых обострений заболевания. Не менее значимыми являются побочные эффекты применяемых ЛС, особенно пероральных ГКС, применение которых ассоциируется в частности с увеличением массы тела и повышенным риском развития сахарного диабета, остеопороза и катаракты.

 Тактика у больных с подозрением на тяжелую астму

1. Подтверждение диагноза астмы: подробный анамнез и объективное обследование играют основную роль для определения наличия у больного типичной для астмы симптоматики. В зависимости от клинической ситуации и доминирующих симптомов при дифференциальной диагностике необходимо учесть:

1) у пациентов с одышкой — хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, низкий уровень физической выносливости;

2) у пациентов с кашлем — индуцированную обструкцию гортани, хронический риносинусит со стеканием секрета по задней стенке глотки, гастроэзофагеальный рефлюкс, бронхоэктазы, кашель, вызванный употреблением ингибиторов АПФ;

3) у пациентов, которые жалуются на свистящее дыхание — ожирение, ХОБЛ, трахеобронхомаляцию и индуцированную обструкцию гортани.

Необходимо провести спирометрию с пробой с бронхолитиками для подтверждения вариабельности бронхообструкции. Если результат пробы с бронхолитиками отрицательный, следует оценить необходимость повторения исследования при наличии у больного симптомов. Если результат спирометрии в норме, можно рассмотреть возможность проведения оценки вариабельности пиковой скорости выдоха, а если больной может отменить бронхолитические ЛС — провокационной пробы.

2. Оценка факторов, которые могут усиливать симптомы, увеличивать риск обострений или ухудшать качество жизни больных. К указанным факторам относятся:

1) техника ингаляции ингаляционных ЛС (ошибки совершают до 80 % больных). Во время каждого контрольного осмотра нужно попросить пациента продемонстрировать, каким образом он применяет ингаляционный препарат;

2) соблюдение пациентом рекомендованного лечения (является неоптимальным даже у 2-х из 3-х больных). Можно дополнительно спросить пациента о том, насколько часто он употребляет ЛС (напр. сколько раз в неделю), а также попытаться определить потенциальные проблемы, которые вызывают трудности при лечении, например высокую цену ЛС или опасения пациента в связи с  вероятностью появления нежелательных эффектов при употреблении определенных ЛС;

3) сопутствующие заболевания, в частности гастроэзофагеальный рефлюкс, ожирение, хронический риносинусит, синдром обструктивного апноэ сна;

4) факторы риска, которые подлежат модификации, а также пусковые факторы развития симптомов — курение, воздействие факторов внешней среды, контакт с аллергенами у лиц с аллергией (наличие аллергии необходимо оценить с помощью кожных тестов или исследования специфических IgE), применение некоторых ЛС, в частности β-блокаторов или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП);

5) злоупотребление β2-агонистами короткого действия (SABA) — использование ≥3-х упаковок в год ассоциируется с повышенным риском пребывания в отделении неотложной медицинской помощи (независимо от наличия симптоматики), а использование ≥12-ти упаковок/год — с повышенным риском смерти;

6) побочные эффекты применяемых ЛС (особенно пероральных ГКС и ингаляционных ГКС), появление которых ухудшает соблюдение больным рекомендаций врача;

7) беспокойство, снижение настроения, социальные проблемы.

3. Оптимизация лечения астмы:

1) обучение больного и разработка с его участием детального плана тактики действий при астме;

2) оптимизация фармакологического лечения — оценить технику ингаляции ЛС, рассмотреть необходимость назначения дополнительных ЛС, например β2-агониста длительного действия (LABA), тиотропия, антилейкотриенового ЛС (если до сих пор не применялись). У больных, у которых наблюдаются обострения астмы, следует применить ингаляционный ГКС с формотеролом в одном ингаляторе, содержащем оба ЛС — как для систематического лечения, так и в режиме «по потребности», поскольку такое лечение снижает риск обострений;

3) рассмотреть необходимость применения нефармакологических методов — напр. отказ от курения (необходим у всех больных), физическая активность, снижение массы тела у больных с избыточным весом/ожирением, вакцинация против гриппа, очищение дыхательных путей от накопившегося секрета;

4) лечение сопутствующих заболеваний, имеющих негативное влияние на астму, а также достижение контроля/устранения факторов риска, которые поддаются модификации;

5) оценить возможность пробного лечения высокой дозой ингаляционного ГКС, если это не было сделано ранее.

4. Если через 3–6 месяцев после оптимизации лечения в дальнейшем наблюдается неконтролируемая астма, необходимо диагностировать тяжелую астму и направить больного к специалисту.

5. Если через 3–6 месяцев после оптимизации лечения астма является полностью контролируемой, необходимо попытаться уменьшить интенсивность лечения. В первую очередь следует уменьшить дозу перорального ГКС или отменить его, в дальнейшем постепенно проводить отмену других дополнительных ЛС, a в конце уменьшить дозу ингаляционного ГКС (но никогда нельзя проводить его отмену!). Если после правильно проведенной деэскалации лечения происходит потеря контроля над астмой или обострение заболевания, следует диагностировать тяжелую астму, направить больного к специалисту и вернуться к предыдущему эффективному лечению.

Тактика у больных с тяжелой астмой

Тактика при тяжелой астме прежде всего зависит от фенотипа заболевания, который необходимо оценить при лечении высокой дозой ингаляционного ГКС или минимальной эффективной дозой перорального ГКС (лучше перед назначением перорального ГКС), поскольку указанные ЛС быстро нивелируют признаки воспаления 2-го типа. Воспаление 2-го типа происходит при участии в частности ИЛ 4, ИЛ 5 и ИЛ 13, выделяемых в результате контакта с аллергеном, или вызывается вирусами, бактериями или ирритантами, которые стимулируют продукцию ИЛ 25, ИЛ 33 и тимусного стромального лимфопротеина клетками эпителия дыхательных путей. Наблюдается у около 50 % больных тяжелой астмой, а у остальных в воспалительном процессе доминируют в том числе нейтрофилы. Необходимо определить, соответствует ли больной критериям резистентного к лечению (резидуального) воспаления дыхательных путей 2-го типа (табл. 1). Дальнейшие шаги включают в частности:

1) повторную детальную диагностику сопутствующих заболеваний и оценку возможности альтернативного диагноза. В зависимости от клинической ситуации необходимо оценить целесообразность проведения исследований:

a) визуализирующих — например рентгенографии грудной клетки, компьютерной томографии высокого разрешения [КТВР] грудной клетки, томографии околоносовых пазух, эхокардиографии;

б) лабораторных — морфология периферической крови, C реактивный белок, IgG, IgA, IgM, IgE, преципитирующие антитела к Aspergillus, антитела к цитоплазме нейтрофилов (ANCA), NT proBNP;

в) для выявления аллергических заболеваний — кожные пробы, специфические IgE в сыворотке крови;

г) функциональных исследований дыхательной системы, в том числе трансфер-фактора для оксида углерода (TLCO);

2) оценку показаний для психосоциальной поддержки и предоставление ее в случае необходимости;

3) рассмотреть целесообразность мультидисциплинарной опеки;

4) приглашение пациента участвовать в реестре больных или клиническом исследовании.

Критерии воспаления дыхательных путей 2-го типаa

число эозинофилов в периферической крови ≥150/мкл

FeNO ≥20 ppb

число эозинофилов в мокроте ≥2 %

клинические признаки усиления астмы после контакта с аллергеном

необходимость применения перорального ГКСб

a Достаточно соответствия 1-му критерию.

б У больных, употребляющих пероральный ГКС, исследование FeNO и числа эозинофилов в периферической крови необходимо повторить трижды, во время применения перорального ГКС в минимальной дозе, достаточной для достижения контроля над астмой (прием перорального ГКС сам по себе не является критерием воспаления дыхательных путей 2-го типа, однако у многих больных, которые принимают эти ЛС, наблюдается Th2-зависящее воспаление, признаки которого подавляются ГКС — примечание редактора)

При несоответствии больного критериям воспаления дыхательных путей 2-го типа необходимо повторно обратить внимание на основные вопросы, связанные с лечением тяжелой астмы:

1) рассмотреть возможность альтернативного диагноза;

2) оценить технику применения ингаляционных ЛС;

3) оценить эффективность лечения значимых сопутствующих заболеваний и наличие побочных эффектов применяемых ЛС;

4) рекомендовать больному избегать воздействия факторов, усугубляющих астму, в частности табачного дыма, аллергенов, ирритантов.

Кроме этого необходимо:

1) оценить необходимость дополнительной диагностики — исследование индуцированной мокроты, КТВР, бронхоскопия;

2) в очередной раз оптимизировать дополнительное лечение — оценить целесообразность применения антихолинергического ЛС длительного действия (LAMA), макролидного антибиотика, перорального ГКС в низкой дозе и отменить ЛС, которые не приносят улучшения;

3) рассмотреть необходимость проведения бронхиальной термопластики.

В случае подтверждения у больного соответствия критериям воспаления дыхательных путей 2-го типа, несмотря на применение ингаляционного ГКС в высокой дозе, необходимо:

1) провести объективную оценку соблюдения пациентом рекомендаций, например на основе информации, действительно ли пациент воспользовался выписанным рецептом, или применяя ингалятор с электронным счетчиком доз, или определив концентрацию преднизона в крови;

2) при клинической оценке/дифференциальной диагностике следует особенно учесть вероятность аллергического бронхолегочного аспергиллеза, заболевания дыхательных путей, которое обостряется нестероидными противовоспалительными препаратами (аспириновой астмы), хронического синусита, атопического дерматита;

3) рассмотреть возможность пробного увеличения дозы ингаляционного ГКС на 3–6 месяцев;

4) обсудить возможность применения таргетной биологической терапии.

В случае недоступности таргетной биологической терапии необходимо:

1) рассмотреть возможность увеличения дозы ингаляционного ГКС, если это не было сделано ранее;

2) рассмотреть возможность назначения дополнительных небиологических ЛС (LABA, тиотропий, антилейкотриеновое ЛС, макролидных антибиотиков);

3) рассмотреть возможность назначения перорального ГКС (при этом нужно помнить о профилактике осложнений пероральной глюкокортикотерапии);

4) отменить неэффективные дополнительные ЛС.

Применение биологической терапии необходимо рассмотреть у больных, у которых, несмотря на применение ингаляционного ГКС в высокой дозе и/или перорального ГКС, наблюдаются обострения астмы и выявлены биомаркеры аллергии (в таких случаях можно применить омализумаб) или эозинофильного воспаления (показания к применению меполизумаба, бенрализумаба, реслизумаба или дупилумаба). У больного необходимо оценить соответствие критериям включения в программу клинических испытаний ЛС, выбрать оптимальное ЛС с учетом предиктивных факторов хорошего ответа на лечение, его стоимость, частоту и способ введения ЛС, а также пожелания больного (табл. 2). Биологическую терапию следует применять в течение 4-х месяцев, после чего необходимо оценить ответ. При наличии сомнений в эффективности такого лечения необходимо продолжить пробный период до 6–12 месяцев.

Таблица 2. Биологические ЛС, которые используются при астме

Группа ЛС

Доступные ЛС

Дозировка

Критерии включения

Предикторы хорошего ответа

Побочные эффекты

антитела к IgE

омализумаб

п/к каждые 2–4 нед.

аллергия на ингаляционные аллергены, подтвержденная с помощью кожных проб или выявления специфических IgE;
соответственно высокая концентрация IgE в сыворотке крови и масса тела (в зависимости от локальных критериев);
определенное количество обострений астмы (в зависимости от локальных критериев)

число эозинофилов в крови ≥260/мкл
FeNO ≥20 ppb;
наличие проявлений астмы после экспозиции к аллергенам;
дебют заболевания в детском возрасте

реакции в месте инъекции;

анафилаксия у ≈0,2 % больных

антитела к ИЛ‑5 или рецептору ИЛ‑5

меполизумаб

бенрализумаб



реслизумаб

100 мг п/к каждые 4 нед.

30 мг п/к каждые 4 нед., после 3-х доз каждые 8 нед.

3 мг/кг м. т. в/в каждые 4 нед.

определенное количество обострений астмы (в зависимости от локальных критериев);
число эозинофилов в крови выше установленного порогового значения

высокое количество эозинофилов в крови
многочисленные обострения в течение последнего года;
дебют заболевания во взрослом возрасте;
полипы носа,
прием пероральных ГКС

реакции в месте инъекции;
редко анафилаксия;
риск побочных эффектов обычно подобный, как у больных, употребляющих плацебо

антитела к рецептору ИЛ‑4

дупилумаб

200 или 300 мг п/к каждые 2 нед. (300 мг при наличии сопутствующего умеренного или тяжелого атопического дерматита)

соответствующее количество обострений астмы (в зависимости от локальных критериев);
число эозинофилов в крови и концентрация FeNO выше установленного порогового значения
или
необходимость применения пероральных ГКС

высокое количество эозинофилов в крови
высокая концентрация FeNO

реакции в месте инъекции;
транзиторная эозинофилия в периферической крови

При отсутствии ответа на биологическую терапию ее необходимо прекратить и, возможно, оценить целесообразность применения другого биологического ЛС (при условии, что больной отвечает соответствующим критериям) и повторно оценить ответ на лечение через 4 месяца. Если больной в дальнейшем не отвечает на биологическую терапию, необходимо отменить второе биологическое ЛС и повторно:

1) провести дифференциальную диагностику, оценить технику применения ингаляционных ЛС, соблюдение больным рекомендаций, сопутствующие заболевания, побочные эффекты применяемых ЛС и предложить больному психологическую поддержку (при наличии показаний);

2) оценить фенотип заболевания на основе результата исследования индуцированной мокроты, провести соответствующие дополнительные исследования (следует учесть проведение бронхоскопии) и рассмотреть целесообразность применения дополнительных терапевтических методов (макролидных антибиотиков, пероральных ГКС в низкой дозе, бронхиальной термопластики);

3) отменить все неэффективные ЛС (нельзя проводить отмену ингаляционного ГКС!).

При наличии у больного хорошего ответа на биологическую терапию, следует:

1) систематически каждые 3–6 месяцев контролировать ответ больного на лечение, учитывая симптомы заболевания, наличие обострений, респираторный статус, побочные эффекты применяемых ЛС, стоимость лечения и удовлетворение пациента;

2) оценить необходимость модификации пероральной фармакотерапии — снижение дозы/отмену перорального ГКС, а в дальнейшем отмену других дополнительных ЛС;

3) оценить необходимость модификации ингаляционной фармакотерапии — снижение дозы ЛС через 3–6 месяцев от начала их применения (однако необходимо сохранить по крайней мере среднюю дозу ингаляционного ГКС);

4) систематически оценивать показания к продолжению биологической терапии.

После достижения контроля над астмой следует постоянно стремиться к оптимизации лечения, систематически оценивая технику применения ингаляционных ЛС, соблюдение больным рекомендаций, контроль над значимыми сопутствующими заболеваниями, социально-эмоциональные потребности больного и сохраняя контакт между пульмонологом и семейным врачом, который ведет больного.

Рисунок -2. Алгоритм тактики при тяжелой астме согласно рекомендациям GINA 2019

Партнеры

Используя веб-сайты и мобильные приложения, администратором которых является Практическая Медицина, Вы соглашаетесь использовать файлы cookie, в соответствии с Вашими текущими настройками браузера, а также в соответствии с Политикой Медицины Практической о файлах cookie.