Ведение MIS-C, ассоциированного с SARS-CoV-2, и чрезмерного воспаления в ходе COVID-19 у детей. Актуальные рекомендации American College of Rheumatology

Дата: 6 апреля 2021
Автор: Piotr Sawiec
Дополнительная информация

Сокращения: АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время, АСК — ацетилсалициловая кислота, BNP — натрийуретический пептид B, АКА — аневризмы коронарных артерий, СРБ — C -реактивный белок, ЭКГ — электрокардиограмма, ГКС — глюкокортикостероид(ы), в/в — внутривенно, ВВИГ — внутривенные иммуноглобулины, БК — болезнь Кавасаки, ЛДГ — лактатдегидрогеназа, п/к — подкожно СОЭ — скорость оседания эритроцитов, ОИТ — отделение интенсивной терапии, ПТВ — протромбиновое время, ACR — American College of Rheumatology, COVID-19 (coronavirus disease) — заболевание, вызванное SARS-CoV-2, MIS-C — мультисистемный воспалительный синдром у детей, Na — натрий, SARS- CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) — коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2

Введение

У большинства детей заболевание, вызванное коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2), протекает гораздо легче, чем у взрослых. По мере увеличения числа случаев появлялись сообщения о синдроме чрезмерной воспалительной реакции, в некоторых случаях напоминающем болезнь Кавасаки (БК) или синдром токсического шока у лиц, перенесших инфекцию SARS-CoV-2. У него было много названий, одним из которых является «мультисистемный воспалительный синдром ассоциированный с COVID-19 у детей» (paediatric inflammatory multisystem syndrome associated with COVID-19 [PIMS], а также multisystem inflammatory syndrome in children [MIS-C]). В данных рекомендациях рабочая группа American College of Rheumatology (ACR) приняла название MIS-C. По оценкам, MIS-C встречается у 1/100 000 человек в возрасте до 21 года.

В мае 2020 года ACR учредила рабочую группу по MIS-C и воспалительным синдромам, ассоциированным с COVID-19, из-за того, что их симптомы могут накладываться на симптомы некоторых ревматических заболеваний и воспалительных состояний сосудов, экстраполяции методов лечения, используемых при некоторых ревматических воспалительных заболеваниях, а также частого рассмотрения возможности использования иммуномодулирующей терапии, широко используемой в ревматологии.

В рабочую группу вошли 9 детских ревматологов, 2 ревматолога взрослых, 2 детских кардиолога, 2 детских инфекциониста и 1 специалист по детской интенсивной терапии из США и Канады. Эксперты были разделены на четыре группы, занимающиеся диагностикой, кардиологическим лечением, а также лечением MIS-C и чрезмерного воспаления в ходе COVID-19.

Рабочая группа не создавала новое определение случая (из-за множества уже существующих), делая упор на согласование оптимальной диагностической и терапевтической тактики. Для формулирования рекомендаций использовалась модифицированная процедура Delphi (2 цикла анонимного голосования и обсуждения в течение 2 вебинаров). Согласованность во мнениях была классифицирована как низкая, средняя или высокая, в зависимости от распределения голосов по числовой шкале, определяющей обоснованность каждого утверждения. Она указана в скобках после текста каждой рекомендации.

Первая версия рекомендаций была сформулирована на основе мнений экспертов и научных данных, собранных в базе данных PubMed, научной информации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), предупреждений о состоянии здоровья Centers for Disease Control and Prevention (CDC) и рекомендаций Royal College of Paediatrics and Child Health (RCPCH) уже в июне 2020 года, но из-за появления новой информации о заболевании — из-за значительного увеличения числа случаев — они были обновлены в ноябре 2020 года. Рабочая группа отметила очень ограниченное количество научных данных по ведению детей и их низкое качество. Многие выводы были сделаны путем экстраполяции данных исследований с участием взрослых.

MIS-C диагностика

Подавляющее большинство детей с COVID-19 имеют легкие симптомы и очень хороший прогноз. MIS-C — это редкое осложнение инфекции SARS-CoV-2 (высокая согласованность).

Поскольку MIS-C временно связан с инфекциями, вызванными SARS-CoV-2, решения относительно тактики должны приниматься на основе частоты встречаемости вируса в данной географической локализации, которая может со временем меняться (средняя согласованность).

 Подход к тестированию на наличие инфекции, вызванной SARS-CoV-2, будет меняться во время пандемии COVID-19, поэтому важно использовать рекомендуемые в настоящее время методы тестирования и учитывать частоту трансмиссии вируса в окружающей среде (средняя согласованность).

Очаги заболеваемости MIS-C обычно наблюдаются через 2–6 недель после пика заболеваемости COVID-19 в данном регионе, поэтому вероятность диагностирования MIS-C зависит от частоты и хронологии COVID-19. Частота встречаемости MIS-C неизвестна. По оценкам, заболевание встречается у 1/100 000 человек в возрасте до 21 года.

У детей, обследуемых на MIS-C, также следует учитывать другое инфекционное и неинфекционное заболевание (напр. злокачественное новообразование), которое могло бы быть причиной возникновения клинических симптомов (высокая согласованность).

MIS-C следует подозревать у детей, у которых имеются все перечисленные ниже симптомы:

1. Пролонгированная лихорадка >38°C — ключевой симптом MIS-C. Вероятно, что температура намного выше и сохраняется дольше, чем при других типичных детских заболеваниях.

2. Эпидемиологическая связь с инфицированием SARS-CoV-2 (соответствие ЛЮБОМУ из следующих критериев: положительный результат исследования на наличие SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции [ПЦР] или серологического теста, предшествующее заболевание, напоминающее COVID-19, или тесный контакт с лицами с подтвержденным или подозреваемым заболеванием COVID-19 за последние 4 недели).

3. Как минимум 2 клинических симптома, указывающих на диагноз:

а) сыпь (полиморфная, пятнисто-папулезная или петехиальная, но не везикулярная)

б) желудочно-кишечные симптомы (диарея, боль в животе или рвота)

в) отек кистей/стоп

г) изменения на слизистой оболочке полости рта (гиперемированные и/или потрескавшиеся губы, клубничный язык или покраснение слизистой оболочки рта и глотки)

д) конъюнктивит (двусторонний, без экссудации)

е) увеличение лимфатических узлов

ё) неврологические симптомы (изменение состояния сознания, энцефалопатия, очаговые дефицитарные неврологические симптомы, симптомы раздражения мозговых оболочек или отек диска зрительного нерва).

Пациентов, которые не соответствуют вышеуказанным критериям, следует направлять для дальнейшего диагностического тестирования на другие заболевания, продолжая при этом наблюдение за ними в направлении MIS-C, особенно в случае эпидемиологической связи с SARS-CoV-2. В указанных критериях не учитывались кардиальные симптомы, такие как дисфункция миокарда и проводимости.

Однако у пациентов, которые соответствуют этим критериям, также следует учитывать другие причины симптомов, поскольку MIS-C имеет много общих черт с различными заболеваниями, которые проявляются лихорадкой и поражениями кожи (включая инфекции, новообразования и воспалительные заболевания). Длительная необъяснимая лихорадка может привести к тому, что врачи будут уделять слишком много внимания MIS-C, в то время как при дифференциальной диагностике следует учитывать очень широкий спектр различных заболеваний.

После исключения наиболее частых причин симптомов следует провести дальнейшую диагностику в направлении MIS-C. Ее интенсивность зависит от выраженности симптомов. Авторы руководства рекомендуют запланировать двухэтапную тактику у пациентов с легкими симптомами, а в случае более тяжелых симптомов — провести полную диагностику.

Шок неясной этиологии требует полной диагностики в направлении MIS-C (исследования первой и второй линии).

В более легких случаях сначала проводятся исследования первой линии, которые обычно доступны в большинстве медицинских учреждений. К ним относятся: общий анализ крови, полная панель метаболических исследований (Na, K, CO2, Cl, мочевина, креатинин, глюкоза, Ca, альбумин, общий белок, АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза, билирубин, СОЭ, С-реактивный белок [СРБ] и ПЦР) и серологические тесты на наличие SARS-CoV-2 (дети с MIS-C имеют положительные результаты серологических тестов гораздо чаще [80–90 %], чем ПЦР [20–40 %], но рекомендуются оба теста; результаты должны быть проанализированы в контексте заболеваемости в локальной популяции). Исследования второй линии следует назначать, если результаты первого набора исследований вызывают беспокойство, к ним относятся: (1) СРБ ≥5 мг/дл или СОЭ ≥40 мм/ч А ТАКЖЕ (2) по крайней мере 1 из следующих параметров: абсолютный количество лимфоцитов <1000/мкл, количество тромбоцитов <150 000/мкл, Na <135 ммоль/л, нейтрофилия, гипоальбуминемия. В противном случае рекомендуется стандартный уход и постоянное наблюдение в направлении MIS-C. У большинства детей с MIS-C наблюдаются очень высокие показатели маркеров воспаления (СРБ часто >10 мг/дл и даже 20 мг/дл).

Исследования второй линии включают: определение концентрации натрийуретического пептида (BNP), тропонина Т, прокальцитонина (если доступно, также панель цитокинов [напр. часто повышенная концентрация ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-α]) и ферритина, а также протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), D-димер, фибриноген и лактатдегидрогеназа (ЛДГ), общий анализ мочи, определение концентрации триглицеридов, мазок крови, ЭКГ и эхокардиография. Если серологические тесты на наличие SARS-CoV-2 не были назначены как часть исследований первой линии, они должны быть выполнены на этом этапе (если это возможно, следует также определить антитела IgG, IgM и IgA).

Для MIS-C очень характерно увеличение концентрации D-димеров, ферритина (часто в диапазоне 500–2000 нг/дл), прокальцитонина и ЛДГ. Концентрация цитокинов также повышена, но их значение не должно влиять на метод применяемого лечения.

Пациентам, проходящим обследование в направлении MIS-C, могут потребоваться дополнительные диагностические исследования (не описанные выше), такие как визуализирующее исследование грудной клетки, брюшной полости и/или центральной нервной системы и люмбальная пункция (высока согласованность).

Дети в хорошем клиническом состоянии, со стабильными жизненно важными показателями и без серьезных отклонений от нормы при физикальном обследовании могут быть направлены на диагностические исследования в направлении MIS-C в амбулаторных условиях при условии обеспечения тщательного клинического наблюдения (средняя согласованность).

Многие пациенты в удовлетворительном состоянии, не имеющие тревожных субъективных и объективных симптомов, могут находиться под наблюдением амбулаторно при условии предоставления тщательного наблюдения. Состояние некоторых пациентов с MIS-C очень быстро ухудшается, но факторы риска тяжелого и прогрессирующего течения заболевания неизвестны.

У пациентов, которым проводят диагностику в направлении MIS-C, следует рассмотреть вопрос о госпитализации, особенно с такими симптомами, как (средняя или высокая согласованность):

1. аномальные параметры жизненно важных функций (тахикардия, учащенное дыхание)

2. респираторные нарушения любой степени тяжести

3. дифицитарные неврологические симптомы или изменения состояния сознания (в том числе незначительные симптомы)

4. индикаторы даже легкого поражения почек или печени

5. значительно повышенные показатели маркеров воспаления (СРБ ≥10 мг/дл)

6. аномальная запись ЭКГ, аномальные уровни BNP или тропонина T.

Пациенты с шоком, значительными респираторными нарушениями, неврологическими расстройствами (измененное состояние сознания, энцефалопатия, очаговые дефицытарные неврологические симптомы, симптомы раздражения мозговых оболочек или отек диска зрительного нерва), обезвоживанием или симптомами БК должны быть госпитализированы независимо от наблюдения в направлении MIS-C (высокая согласованность).

Дети с MIS-C, госпитализированные в стационар, нуждаются в опеке мультидисциплинарной бригады, включая детского ревматолога, кардиолога, гематолога и инфекциониста. В зависимости от наблюдаемых клинических симптомов также может потребоваться консультация других специалистов, в том числе детского невролога, гепатолога и гастроэнтеролога (средняя или высокая согласованность).

Сходства и различия между MIS-C и БК

Во время пандемии SARS-CoV-2 могут быть случаи возникновения БК, не связанные с SARS-CoV-2. Пациентам из этой группы должны быть предоставлены стандартные для этого заболевания процедуры диагностики и лечения (высокая согласованность).

MIS-C и БК, не связанные с инфекциями SARS-CoV-2, могут проявляться такими же клиническими симптомами, как: конъюнктивит, изменения во рту и глотке (гиперемированные и/или потрескавшиеся губы, клубничный язык), сыпь, отек и/или эритема ладоней и стоп, а также увеличение шейных лимфатических узлов (средняя или высокая согласованность).

Обзор литературы показывает, что только ¼–½ пациентов с MIS-C полностью соответствуют критериям диагностирования БК.

MIS-C можно отличить от БК, не связанной к SARS-CoV-2, по нескольким эпидемиологическим, клиническим и лабораторным характеристикам, которые перечислены ниже (средняя или высокая согласованность):

1. MIS-C чаще встречается у пациентов африканского, афро-карибского и латиноамериканского происхождения и реже у пациентов восточноазиатского происхождения. Неизвестно, отвечают ли за это генетические или биологические факторы, социально-экономические факторы, этническое распределение или структурное неравенство.

2. MIS-C относится к более широкому возрастному диапазону, для него характерны более выраженные симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта и нервной системы, он чаще связан с шоком и сердечной дисфункцией (аритмией и дисфункцией желудочков), чем БК. Форма шока встречается у <10 % людей с БК.

3.  Пациенты с MIS-C в момент возникновения симптомов обычно имеют более низкое количество тромбоцитов, более низкое абсолютное количество лимфоцитов и более высокую концентрацию СРБ, чем пациенты с БК.

Эпидемиологические исследования относительно MIS-C показывают, что у детей младшего возраста чаще возникают симптомы, напоминающие БК, а у детей старшего возраста - миокардит и шок (средняя согласованность).

Неизвестно, возникают ли аневризмы коронарных артерий (АКА) при MIS-C с другой частотой, чем при БК, но АКА могут развиваться у пациентов с MIS-C без признаков БК (средняя или высокая согласованность).

Кардиологическая тактика при MIS-C

Поражение сердца наблюдается у части пациентов с MIS-C в виде дисфункции левого желудочка, дилатации коронарных артерий или АКА и нарушений сердечной проводимости (часто атриовентрикулярная блокада I степени, которая иногда прогрессирует до II или III степени). Дисфункция клапана и перикардиальный выпот встречаются гораздо реже.

У пациентов с MIS-C с аномальными уровнями BNP и/или тропонина T на момент постановки диагноза следует контролировать значения этих лабораторных параметров до их нормализации (высокая согласованность).

Эти параметры могут быть полезны при выявлении пациентов с дисфункцией левого желудочка. Значительно повышенная концентрация BNP/NT-proBNP позволяет выявить пациентов с нарушением функции левого желудочка. Однако небольшое и временное увеличение этих параметров не указывает на поражение сердца. BNP — фактор острой фазы, концентрация которого увеличивается в ходе воспалительных заболеваний.

У пациентов с MIS-C ЭКГ следует проводить не реже, чем каждые 48 ч во время госпитализации и последующих контрольных посещений. В случае нарушения проводимости во время госпитализации необходим непрерывный телеметрический мониторинг, а во время наблюдения после выписки следует рассмотреть возможность холтеровского мониторирования ЭКГ (средняя или высокая согласованность).

Эхокардиография при постановке диагноза и во время последующего клинического наблюдения должна включать оценку функции желудочков/клапанов и перикардиального выпота, а также размеров коронарных артерий. Измерения должны быть соотнесены с поверхностью тела с использованием индекса z-score (высокая согласованность).

Важным параметром является объем левого желудочка и его систолическая функция, которые можно оценить на основе конечно-диастолического объема и фракции выброса (ФВ).

Эхокардиографию следует повторить как минимум через 7–14 дней и 4–6 недель после появления первых симптомов. В случае сердечных нарушений в острой фазе заболевания выполнение эхокардиографии может быть рассмотрено через год после постановки диагноза MIS-C. Эхокардиографию следует повторять чаще у пациентов с дисфункцией левого желудочка и/или АКА (средняя или высокая согласованность).

Через 2–6 месяцев после постановки диагноза MIS-C пациентам со значительной преходящей дисфункцией левого желудочка в острой фазе заболевания (фракция выброса левого желудочка <50 %) или стойкой дисфункцией левого желудочка может быть показана магнитно-резонансная томография сердца (МРТ). Исследование должно быть сосредоточено на оценке миокарда, включая функциональную оценку, T1/T2-взвешенных изображениях, T1-картировании и измерении внеклеточного объема, а также на изображении с поздним усилением гадолинием (высокая согласованность).

У большинства пациентов с MIS-C функция левого желудочка очень быстро улучшается, но долгосрочные осложнения воспаления в пределах миокарда (напр. фиброз или рубцевание) неизвестны, поэтому даны такие рекомендации, как выше.

Партнеры

Используя веб-сайты и мобильные приложения, администратором которых является Практическая Медицина, Вы соглашаетесь использовать файлы cookie, в соответствии с Вашими текущими настройками браузера, а также в соответствии с Политикой Медицины Практической о файлах cookie.