Лечение MIS-C, ассоциированного с SARS-CoV-2, и чрезмерного воспаления в ходе COVID-19 у детей. Рекомендации American College of Rheumatology

Дата: 7 апреля 2021
Автор: Piotr Sawiec
Дополнительная информация

Сокращения: АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время, АСК — ацетилсалициловая кислота, АКА — аневризмы коронарных артерий, СРБ — C-реактивный белок, ЭКГ — электрокардиограмма, ГКС — глюкокортикостероид(ы), в/в — внутривенно, ВВИГ — внутривенные иммуноглобулины, БК — болезнь Кавасаки, ЛДГ — лактатдегидрогеназа, п/к — подкожно, СОЭ — скорость оседания эритроцитов, ОИТ — отделение интенсивной терапии, ПТВ — протромбиновое время, ACR — American College of Rheumatology, BNP — натрийуретический пептид B, COVID-19 (coronavirus disease) — заболевание, вызванное SARS-CoV-2, MIS-C — мультисистемный воспалительный синдром у детей, Na — натрий, SARS- CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) — коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2

Иммуномодулирующее лечение при MIS-C

Целью лечения MIS-C является стабилизация клинического состояния в случае возникновения опасных для жизни состояний и предотвращение долгосрочных осложнений. Нет научных данных для непосредственного сравнения различных терапевтических вмешательств при MIS-C. Рабочая группа сформулировала свои рекомендации (таблица) на основе опыта лечения пациентов с MIS-C и более качественных данных о других заболеваниях у детей с похожим течением.

Таблица. Интенсивность лечения в зависимости от тяжести течения MIS-C

 

симптомы шока и угрозы повреждения органов

нет симптомов шока или угрозы повреждения органов

лечение первой линии

ВВИГ 2 г/кг м. т. (в пересчете на должную м. т.; оценка пациента — см. рекомендации) А ТАКЖЕ метилпреднизолон 1-2 мг/кг м. т./24 ч в/в (или другие ГКС в эквивалентных дозах)

ВВИГ 2 г/кг м. т. (в пересчете на должную м. т.; оценка пациента — см. рекомендации)

у некоторых пациентов с MIS-C с тревожными симптомами (беспокоящий вид, значительно повышенный уровень BNP, необъяснимая тахикардия), но все еще без симптомов шока или поражения органов, на этом этапе можно рассмотреть применение ГКС в низких дозах (метилпреднизолон 1–2 мг/кг м. т./24 ч в/в [или другой ГКС в эквивалентных дозах])

интенсификация лечения в случае резистентности к лечению (персистирующая лихорадка и/или стойкое и значительное поражение органов-мишеней, несмотря на начальное лечение)

метилпреднизолон в дозе 10–30 мг/кг м. т./24 ч в/в (или другой ГКС в эквивалентных дозах) ИЛИ анакинра в высокой дозе

метилпреднизолон в дозе 1–2 мг/кг м. т./24 ч в/в (или другой ГКС в эквивалентных дозах; если ранее были назначены низкие дозы метилпреднизолона [или другого ГКС], то в качестве интенсификации лечения можно назначить метилпреднизолон в дозе 10–30 мг/кг/24 ч в/в) ИЛИ анакинра в высокой дозе

ГКС — глюкокортикостероид(ы), в/в — внутривенно, ВВИГ — внутривенные иммуноглобулины, MIS-C — мультисистемный воспалительный синдром у детей

 

У пациентов, обследуемых в направлении MIS-C, без угрожающих жизни симптомов перед началом иммуномодулирующей терапии следует дополнительно искать другие инфекционные и неинфекционные причины симптомов (средняя согласованность).

Это может помочь предотвратить использование потенциально вредных методов лечения у пациентов с заболеваниями, отличными от MIS-C.

Пациентам, обследуемым в направлении MIS-C, с угрожающими жизни симптомами может потребоваться иммуномодулирующая терапия до завершения полной диагностической оценки (высокая согласованность).

Рабочая группа рекомендует продолжить диагностическую процедуру параллельно с проводимым лечением.

По оценке специалистов, имеющих опыт диагностики и лечения MIS-C, некоторым пациентам с легкими симптомами может потребоваться только тщательное наблюдение без иммуномодулирующего лечения. Рабочая группа отметила неопределенность данных об эмпирическом введении внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ) в таких случаях для предотвращения АКА (средняя согласованность).

Одна публикация показывает, что 22 % пациентов с MIS-C выздоровели без иммуномодулирующего лечения.

Интенсивность иммуномодулирующей терапии у пациентов с MIS-C следует постепенно увеличивать, начиная с введения ВВИГ в качестве лекарственного средства первого выбора. ГК следует назначать как часть дополнительной терапии пациентам с тяжелой формой заболевания или при необходимости интенсификации лечения в случае резистентности к лечению (высокая согласованность).

Согласно литературным данным, оба лекарственных средства являются наиболее часто используемыми иммуномодулирующими средствами у пациентов с MIS-C. Однако до настоящего времени не проводилось качественных исследований, сравнивающих эффективность ВВИГ и ГКС в качестве монотерапии или в комбинации. Опубликованные данные очень скудны. Они предполагают, что раннее использование ВВИГ и ГКС может снизить риск госпитализации в ОИТ и сократить ее продолжительность. Многие выводы были сделаны на основании использования ВВИГ и ГКС у пациентов с БК и фульминантным миокардитом.

ВВИГ следует вводить пациентам с MIS-C, которые госпитализированы и/или соответствуют критериям диагноза БК (высокая согласованность).

Было высказано предположение, что у пациентов с БК во время пандемии COVID-19 чаще наблюдается резистентность к ВВИГ.

При лечении MIS-C следует использовать высокие дозы ВВИГ (обычно 2 г/кг м. т., в пересчете на должную м. т. [высокая согласованность]).

Перед началом терапии ВВИГ у пациентов с MIS-C необходимо оценить функцию сердца и статус гидратации. Пациентам с сердечной дисфункцией может потребоваться тщательное наблюдение и использование диуретиков во время введения ВВИГ (высокая согласованность).

Некоторым пациентам с сердечной дисфункцией ВВИГ можно вводить в отделенных дозах (1 г/кг м. т./24 ч в течение 2 дней [средняя согласованность]).

Пациентам с MIS-C в состоянии шока и/или с органной дисфункцией в качестве дополнительной терапии вместе с ВВИГ следует назначать ГКС в низкой или средней дозе (1–2 мг/кг м. т./24 ч [средняя согласованность]).

ГКС также можно применять у пациентов с тревожными симптомами, такими как плохое общее состояние, значительно повышенная концентрация BNP или необъяснимая тахикардия.

Пациентам, которые не ответили на ВВИГ и ГКС в низкой и средней дозе, можно рассмотреть возможность введения высоких доз ГКС в пульс-терапии в/в (10–30 мг/кг м. т./24 ч метилпреднизолона), особенно если назначаются высокие дозы лекарственного средства или несколько препаратов с положительным инотропным действием и/или вазопрессоров (средняя согласованность).

Было показано, что использование высоких доз ГКС безопасно у пациентов с БК и эффективно у небольшого числа пациентов с MIS-C в состоянии шока. Некоторые члены рабочей группы также отметили, что некоторые дети в состоянии шока, нуждающиеся в нескольких препаратах с положительным инотропным и/или вазопрессорным действием, лучше всего реагировали на высокие дозы ГКС в/в.

Пациентам с MIS-C, резистентным к лечению, несмотря на введение однократной дозы ВВИГ, не рекомендуется вводить вторую дозу препарата из-за риска перегрузки объемом и гемолитической анемии, связанной с высокими дозами ВВИГ (высокая согласованность).

По сравнению с пациентами с БК до пандемии COVID-19, пациентам с MIS-C требуются более высокие дозы ВВИГ из-за их более старшего возраста и величины тела. У них также чаще встречаются нарушения функции сердца и, следовательно, они подвергаются большему риску осложнений от лечения ВВИГ.

Использование ГКС в низкой или средней дозе (1–2 мг/кг м. т./24 ч) также может быть рассмотрено у пациентов с более легкой формой MIS-C, у которых лихорадка и симптомы не исчезли после приема однократной дозы ВВИГ (средняя согласованность).

Использование анакинры (>4 мг/кг м. т./24 ч в/в или п/к) может рассматриваться при лечении пациентов с MIS-C, резистентных к ВВИГ и ГКС, с признаками синдрома активации макрофагов и противопоказаниями к длительному применению ГКС [средняя согласованность]).

Рекомендация была основана на относительной безопасности анакинры у детей с синдромом чрезмерной воспалительной реакции и активной инфекции, опыте участников группы в ее применении при лечении MIS-C и нескольких отчетах о случаях MIS-C. Анакинра также эффективно использовалась при лечении небольшой группы пациентов с БК, резистентных к ВВИГ.

Было описано использование других биологических лекарственных средств, таких как инфликсимаб, для лечения MIS-C, но члены рабочей группы не использовали их в повседневной клинической практике.

Решение о снижении дозы лекарственного средства может быть принято после оценки ответа на иммуномодулирующую терапию на основании результатов множественных лабораторных и кардиологических исследований. Для снижения дозы иммуномодулирующих препаратов может потребоваться 2–3 недели и более (высокая согласованность).

Антитромбоцитарная и антитромботическая терапия при MIS-C

Публикации относительно MIS-C подчеркивают значительные нарушения каскада свертывания, симптомом которых является значительное повышение концентрации D-димеров и фибриногена, изменение количества тромбоцитов и высокая когезия сгустка. Эта информация, а также состояние гиперкоагуляции, наблюдаемое у взрослых пациентов с COVID-19, вызывают опасения по поводу повышенного риска тромбоза (хотя это не известно).

У пациентов с MIS-C следует использовать низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК) (3–5 мг/кг м. т./24 ч, макс. 81 мг/24 ч). Лечение следует продолжать до нормализации количества тромбоцитов и подтверждения отсутствия нарушений коронарных артерий ≥4 недель после постановки диагноза. АСК не следует применять у пациентов с активным кровотечением, значительным риском кровотечения и/или количеством тромбоцитов ≤80 000/мкл (средняя согласованность).

 Рабочая группа предлагает использовать низкие дозы АСК для антитромбоцитарного эффекта. Ее следует использовать до тех пор, пока количество тромбоцитов не нормализуется и не будет подтверждена нормальная картина коронарных артерий ≥4 недель после постановки диагноза.

Пациенты с MIS-C, с АКА и z-score макс. 2,5–10 должны получать АСК в низкой дозе, а пациенты с показателем z-score ≥10 — АСК в низкой дозе и антитромботически эноксапарин (концентрация фактора Ха 0,5–1,0) или варфарин (средняя или высокая согласованность).

Расширение коронарной артерии до показателя z-score >10 значительно увеличивает риск коронарного тромбоза и требует более интенсивной антитромботической тактики.

Пациенты с MIS-C с подтвержденным тромбозом или фракцией выброса <35 % должны получать эноксапарин в течение как минимум 2 недель после выписки из стационара (высокая согласованность).

Более тяжелая дисфункция левого желудочка связана с риском внутрисердечного тромбоза. Его степень неизвестна, поэтому рабочая группа дала рекомендации относительно среднетяжелой или тяжелой дисфункции левого желудочка.

Показанием к более длительному амбулаторному лечению эноксапарином является наличие АКА с z-score >10 (лечение в течение неопределенного периода времени), документально подтвержденный тромбоз (лечение в течение ≥ 3 месяцев в ожидании разрешения тромба) или стойкая среднетяжелая или тяжелая дисфункция левого желудочка (высокая согласованность).

У пациентов с MIS-C, которые не соответствуют указанным выше критериям, следует применять антитромбоцитарную и антитромботическую терапию в зависимости от индивидуального риска тромбоза (высокая согласованность).

Чрезмерная воспалительная реакция при COVID-19

У детей с множественными медицинскими проблемами и принимающих иммунодепрессанты, включая умеренные и высокие дозы ГКС, прогноз COVID-19 может быть хуже (средняя или высокая согласованность).

По разным данным, 40 % детей, поступивших в ОИТ по поводу COVID-19, имели задержку в развитии, генетическую аномалию или необходимость использования различных вспомогательных устройств (напр. трахеостомии), а 23 % принимали иммунодепрессанты или имели онкозаболевание. Данные о худшем прогнозе у пациентов с COVID-19, получавших ГКС, получены от взрослых, в то время как в группе детей, получающих иммуносупрессивную терапию, не было обнаружено повышенного риска тяжелого течения COVID-19.

Дети и взрослые, госпитализированные по поводу COVID-19, имеют схожие симптомы, включая лихорадку, симптомы со стороны верхних дыхательных путей, боль в животе и диарею (средняя согласованность).

Иммуномодулирующую терапию следует рассматривать у детей с тяжелыми респираторными симптомами, вызванными COVID-19, и любым из следующих состояний, таких как ОРДС, шок/дисфункция сердца, значительно повышенная концентрация ЛДГ, D-димеров, ИЛ-6, ИЛ-2R, СРБ и/или ферритина, снижение концентрации альбумина и снижение количества лимфоцитов и/или тромбоцитов (средняя или высокая согласованность).

Позиция основана в первую очередь на данных, полученных в исследованиях с участием взрослых. Однако меньшее количество исследований с участием детей также показало, что чрезмерная воспалительная реакция ухудшает прогноз COVID-19.

У пациентов с COVID-19 с чрезмерным воспалительным ответом ГКС являются лекарственными средствами  первого выбора в иммуномодулирующей терапии (высокая согласованность).

Нет данных клинических исследований, включающих детей. Позиция рабочей группы была основана на метаанализе нескольких рандомизированных контролируемых клинических исследований на взрослых.

Анакинра вероятно безопасна при лечении тяжелых инфекций у детей с чрезмерными воспалительными реакциями. У детей с COVID-19 с чрезмерной воспалительной реакцией, у которых была обнаружена резистентность к ГКС или противопоказания к их применению, следует рассмотреть возможность иммуномодулирующей терапии анакинрой (>4 мг/кг м. т./24 ч в/в или п/к). Может быть полезно завершить лечение анакинрой до инвазивной механической вентиляции легких (высокая согласованность).

Позиция рабочей группы основана на результатах исследований с участием детей с чрезмерной воспалительной реакцией в ходе сепсиса и с синдромами, протекающими с интенсивным воспалением, такими как ювенильный идиопатический артрит с системным началом и синдром активации макрофагов. У нас также есть сообщения о сериях случаев детей, болеющих COVID-19, но эти анализы не включали параллельную контрольную группу. Результаты рандомизированных контролируемых исследований у взрослых также не публиковались.

Детей с COVID-19, получающих анакинру, следует контролировать на предмет аномальных показателей функции печени (средняя согласованность).

Из-за отсутствия пользы тоцилизумаба у взрослых с пневмонией в ходе COVID-19, что подтверждено рандомизированными двойными слепыми плацебо-контролируемыми исследованиями, тоцилизумаб не рекомендуется большинству детей с COVID-19 с чрезмерной воспалительной реакцией. Кроме того, действие тоцилизумаба является длительным, что может помешать оказать помощь, если пациент отрицательно зареагирует на лекарственное средство (средняя или высокая согласованность).

Данные из первых публикаций (отчеты о серии случаев, когортные исследования) были неоднозначными. Напротив, результаты рандомизированного контролируемого исследования взрослых с умеренной и тяжелой формой COVID-19 не подтвердили снижение смертности через 28 дней. По этой причине рабочая группа не рекомендует использовать тоцилизумаб у большинства детей с COVID-19.

Доказательств в пользу использования других иммуномодулирующих лекарственных средств недостаточно. Их можно рассматривать в случае противопоказаний к применению ГКС и антагонистов ИЛ-1 или их неэффективности (средняя согласованность).

(В оригинале 119 позиций литературы.)

Литература

Партнеры

Используя веб-сайты и мобильные приложения, администратором которых является Практическая Медицина, Вы соглашаетесь использовать файлы cookie, в соответствии с Вашими текущими настройками браузера, а также в соответствии с Политикой Медицины Практической о файлах cookie.