Ремдесивир — еще один вариант лечения для пациентов с тяжелым течением COVID-19 в Европе

Дата: 18 мая 2020
Автор: Karolina Przeździecka

 

Ремдесивир, антивирусное лекарственное средство (ЛС), первоначально разработанное для лечения пациентов с геморрагической лихорадкой Эбола, в настоящее время дает большие надежды на эффективную и безопасную этиологическую терапию COVID-19. Он был активен против коронавирусов SARS и MERS in vitro (в культуре клеток) и в исследованиях на животных. Исследования in vitro также подтвердили его ингибирующую активность в отношении SARS-CoV-2, а механизм этого действия заключается в блокировании вирусной РНК-полимеразы (см. ниже).

Как сообщается на сайте Gilead Sciences, организации, ответственной за разработу и исследования этого ЛС, в настоящее время в мире проводится 6 рандомизированных клинических исследований относительно применения ремдесивира у пациентов со среднетяжелым или тяжелым течением COVID-19. Поскольку не все пациенты могут участвовать в этих исследованиях, как производитель ЛС, так и соответствующие административные органы в отдельных странах предпринимают шаги, чтобы разрешить использование ремдесивира в соответствии с программой «применение из соображений гуманности» (compassionate use). По просьбе 4 стран Европейского союза (ЕС), выпущенной в конце марта этого года, Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP), занимающийся научной оценкой ЛС от имени ЕМА (European Medicines Agency — Европейского агентства по лекарственным средствам), выпустил 2 апреля этого года рекомендации по условиям применения ремдесивира при лечении пациентов с COVID-19 в рамках программы «применение из соображений гуманности» (compassionate use) в государствах-членах ЕС.

Что такое программа «применение из соображений гуманности»?

Эта программа позволяет применить у пациента — при соответствии строгим условиям — ЛС, которое еще не было допущено к обороту. Правовой, общей базой для этой программы является ст. 83 Регламента № 726/2004 Европейского Парламента и Совета. В соответствии с этим, ЛС, которое будет использоваться в соответствии с этой программой, должно быть в процессе получения разрешения к обороту или на этапе клинических исследований. На этом этапе, хотя доклинические исследования и ранние фазы клинических исследований были, в основном, завершены, полный профиль безопасности и эффективности, а также оптимальный режим дозирования могут быть еще неизвестны. Такое ЛС в рамках программы «применение из соображений гуманности» доступно только группе пациентов с опасным для жизни, длительным или сильно изнурительным заболеванием, у которых другие уже зарегистрированные ЛС не могут быть применены или неэффективны. Согласно рекомендациям EMA для программы «применение из соображений гуманности», она не может заменить клинические исследования, необходимые для надежной оценки эффективности и безопасности ЛС. Поэтому сначала следует попытаться включить пациента в соответствующее клиническое исследование, а программу «применение из соображений гуманности» рассмотреть только при отсутствии возможности включить пациента в исследование.

Решение разрешить использование данного ЛС в соответствии с этой программой принимается индивидуально каждым из государств-членов ЕС, но оно должно информировать об этом EMA. Агентство по просьбе изготовителя или заинтересованного государства через свой орган — CHMP выдает рекомендации относительно применения, распространения и показаний к применению ЛС в такой программе. Каждое государство-член ЕС должно подготовить свою собственную правовую основу для функционирования программы «применение из соображений гуманности» , а затем принять во внимание все имеющиеся мнения о конкретной терапии, которая должна быть одобрена для применения в ее рамках (мнения, выданные органами ЕМА, не являются правовыми положениями).

Основные рекомендации CHMP для ремдесивира

У кого можно применять? В рамках программы «применение из соображений гуманности» ремдесивир можно рассматривать у пациентов (дети в возрасте ≥12-ти лет весом ≥40 кг или взрослые), которые нуждаются в инвазивной искусственной вентиляции легких из-за COVID-19 (лабораторно подтвержденого результатом исследования ПЦР, а также ожидая его результата, но с подтвержденным контактом с лицом, у которого диагностировано COVID-19). Дополнительные критерии отбора: рСКФ ≥30 мл/мин и активность АЛТ в ≤5 раз выше верхней границы нормы. Безопасность и эффективность лечения у детей в возрасте до 12 лет не установлены. Из-за отсутствия данных об использовании у беременных женщин применение ремдесивира в этой группе популяции не рекомендуется.

Противопоказания: гиперчувствительность к любому компоненту препарата, полиорганная недостаточность, применение >1 препарата вазопрессора при лечении септического шока (разрешено давать ремдесивир пациентам, получающим 1 препарат вазопрессора в низкой или средней дозе из-за применения седации или миорелаксантов при искусственной вентиляции легких), почечная недостаточность (рСКФ <30 мл/мин), диализная терапия или постоянная вено-венозная гемофильтрация, АЛТ >в 5 раз выше верхней границы нормы, а также участие в любом клиническом исследовании или экспериментальном лечении COVID-19. Ремдесивир не следует применять вместе с другими ЛС с известной гепатотоксичностью.

Дозировка, длительность лечения, способ применения. ЛС следует использовать только в условиях стационара. Ремдесивир выпускается в виде порошка для приготовления концентрата или в виде готового концентрата для приготовления раствора для внутривенной инфузии продолжительностью от 30 до 120 минут. Рекомендуется доза 200 мг в первый день терапии, затем 100 мг/сут в течение 9-ти дней. При возникновении анафилактической реакции следует немедленно прекратить инфузию, назначить соответствующее лечение и прекратить терапию ремдесивиром.
Коррекция дозировки не требуется при легких или умеренных нарушениях почечной либо печеночной функции или у пожилых пациентов.

Мониторинг лечения. Во время лечения ремдесивиром следует регулярно выполнять соответствующие лабораторные исследования, включая оценку биохимических параметров функции печени. РСКФ также следует регулярно контролировать, особенно у пациентов с нарушениями почечной функции, диагностированными еще до начала лечения ремдесивиром. В случае рСКФ <30 мл/мин следует рассмотреть вопрос о прекращении применения ЛС и тщательно контролировать пациентов, пока рСКФ не вернется к исходному уровню или не будет установлена ​​причина такого изменения параметра.

Побочные эффекты, лекарственные взаимодействия и предупреждения касательно его применения. Полный профиль безопасности ремдесивира еще не известен, но известен риск гепатотоксичности, связанной с его применением. До настоящего времени в клинических исследованиях наблюдалось преходящее увеличение активности АЛТ и АСТ (как после однократной дозы 225 мг ремдесивира, так и после применения 150 мг/сут в течение 14-ти дней), сопровождаемые умеренным, преходящим удлинением ПТВ у некоторых пациентов, но без клинически значимого влияния на МНО или других симптомов со стороны печени.

В клинических исследованиях, проведенных до настоящего момента, не наблюдалось признаков нефротоксичности при приеме ремдесивира в виде однократной дозы до 225 мг или в дозе 150 мг 1 ×/сут в течение 14 дней. Нет данных о проникновении ремдесивира в грудное молоко и его влиянии на фертильность человека.

Хотя исследования in vitro показывают, что ремдесивир является субстратом CYP2C8, CYP2D6 и CP3A4, клинические исследования относительно взаимодействия с другими лекарственными средствами, включая те, которые используются для лечения COVID-19, до сих пор не проводились.

Фармакологические характеристики ремдесивира

Ремдесивир (также называемый GS-5734) является аналогом аденозина с противовирусной активностью. Это пролекарство, которое превращается внутри клеток в соединение, обозначаемое GS-441524, и быстро метаболизируется до активного метаболита — фармакологически активного трифосфата (GS-443902; см. рисунок). GS-443902, являясь структурным аналогом АТФ, используется вместо него вирусной РНК-полимеразой, что блокирует ее активность и приводит к преждевременному прекращению синтеза РНК-цепи и, в последствии, к ингибированию репликации вируса.

В исследованиях, проведенных до настоящего момента, in vitro (в культуре клеток) или у животных ремдесивир был эффективен против многих РНК-вирусов, в том числе из семейства Coronaviridae (таких как SARS-CoV, MERS-CoV или штаммы вирусов летучих мышей, способных инфицировать человеческие эпителиальные клетки дыхательных путей), Paramyxoviridae (таких как вирусы Нипах, РСВ и Хендра) и Filoviridae (напр. вирусы геморрагической лихорадки Эбола и Марбург). Данные об активности ремдесивира в отношении SARS-CoV-2 в настоящее время ограничены несколькими наблюдениями in vitro и являются результатом экстраполяции результатов исследований аналогичных коронавирусов SARS и MERS.

Ремдесивир все еще является эксперементальным ЛС и находится в стадии исследований. Первоначально разработанный для лечения геморрагической лихорадки Эбола, он оказался неэффективным во время эпидемии этого заболевания в Демократической Республике Конго в 2019 году. Его профиль безопасности не был определен, и его эффективность не была подтверждена ни при одном показании. Он также не допущен к обороту ни в одной стране.

Рисунок -1. Химические структуры: A – ремдесивир (пролекарство); B – GS-441524 (промежуточный метаболит); C – активный метаболит GS-443092 (Amirian S.E., Levy J.K.: Current knowledge about the antivirals remdesivir [GS-5734] and GS-441524 as therapeutic options for coronaviruses”, One Health, 2020; 9 1001282)

 

Литература

Партнеры

Используя веб-сайты и мобильные приложения, администратором которых является Практическая Медицина, Вы соглашаетесь использовать файлы cookie, в соответствии с Вашими текущими настройками браузера, а также в соответствии с Политикой Медицины Практической о файлах cookie.