Ремдесивир в лечении COVID-19 — рекомендации ВОЗ

Дата: 19 января 2021
Автор: Magdalena Rot, Agnieszka Wroczyńska
Дополнительная информация

Данные рекомендации составляют еще одну часть руководящих принципов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), обновляемых по мере развития знаний об инфекции, вызванной SARS-CoV-2, отвечающих на вопрос: каково значение отдельных лекарств, используемых у пациентов с COVID-19? Последняя версия этих рекомендаций от 20 ноября 2020 г. включает условную рекомендацию по ремдесивиру и была опубликована после объявления ВОЗ результатов исследования SOLIDARITY, которые пока доступны в виде нерецензированной статьи на medRxiv (препубликация). ВОЗ предлагает не применять ремдесивир для лечения пациентов с COVID-19. Эта рекомендация является условной и отличается от текущих рекомендаций американских National Institutes of Health, Infectious Diseases Society of America.

Авторы рекомендаций ВОЗ подчеркивают, что, несмотря на условную рекомендацию не использовать ремдесивир у пациентов с COVID-19, они поддерживают проведение дальнейших рандомизированных клинических исследований для оценки важности этого препарата в клинической практике, особенно тех, которые повысят достоверность оценки эффекта для отдельных подгрупп пациентов, выделенных в зависимости от клинического течения COVID-19.

На кого распространяются рекомендации?

Эти рекомендации относятся к лечению госпитализированных пациентов с COVID-19.

Для некоторых лекарств (например, глюкокортикоидов) рекомендации могут различаться в зависимости от тяжести течения COVID-19, и международная группа, разрабатывающая рекомендации («Группа»), использовала определения степени тяжести течения, адаптированные из классификации ВОЗ на основании клинических показателей.

 

Критическое течение COVID-19: наличие диагностических критериев острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), сепсиса, септического шока или других заболеваний, обычно требующие поддержания жизненных функций с помощью таких мер, как механическая вентиляция (инвазивная или неинвазивная) или применения сосудосуживающих препаратов.

Тяжелое течение COVID-19: наличие хотя бы одного из следующих симптомов:

· сатурация крови кислородом при дыхании атмосферным воздухом <90 %

· частота дыхания: >30/мин у взрослых и детей >5 лет; ≥60/мин у детей <2-го месяца жизни; ≥50 у детей в возрасте 5–11-го месяца жизни; и ≥40 у детей 1-5 лет

· симптомы тяжелой дыхательной недостаточности (задействование вспомогательных мышц, затруднения при произнесении полных предложений, усиленное втяжение межреберных промежутков у детей, стонание, центральный цианоз) или другие тревожные симптомы.

COVID-19 со среднетяжелым или легким течением: отсутствие симптомов, соответствующих критериям COVID-19 тяжелого или критического течения.

Рекомендации по применению лекарственных средств. Ремдесивир

 

Госпитализированные пациенты с COVID-19 вне зависимости от степени тяжести течения

Условная рекомендация

Мы предлагаем скорее не применять ремдесивир у пациентов, получающих стандартную помощь.

Данные, на основании которых было принято решение

Польза и вред                                             

Вероятно отсутствие или незначительная польза по сравнению со стандартным лечением

По мнению «Группы», нет доказательств того, что ремдесивир имеет преимущества с точки зрения конечных точек, важных для пациентов, таких как снижение летальности, необходимость применения искусственной вентиляции легких или период времени до клинического улучшения. Однако из-за низкой степени уверенности в том, что полученные результаты отражают реальный эффект, особенно с точки зрения летальности, они не указывают на неэффективность ремдесивира, а скорее на недостаточное количество данных, чтобы подтвердить его влияние на улучшение клинически значимых конечных точек. Проведенные исследования не показали повышенного риска серьезных побочных явлений у пациентов, получавших ремдесивир. Однако, учитывая, что количество серьезных побочных явлений часто недооценивается и из-за потенциальной возможности пропустить редкие побочные явления - даже в крупных рандомизированных клинических исследованиях - требуется дальнейший контроль безопасности ремдесивира.

Анализ подгрупп показывает, что ремдесивир может повышать летальность у пациентов с COVID-19 в критическом состоянии и потенциально снижать ее у пациентов с легким, среднетяжелым и тяжелым течением. Однако после оценки общей достоверности результатов, полученных в этих подгруппах (с использованием инструмента ICEMAN), «Группа» сочла их недостаточными для сформулирования рекомендаций для этих подгрупп. На это решение также повлияла низкая степень уверенности в том, что данные о пользе и вреде отражают фактические эффекты ремдесивира из-за риска систематических ошибок и низкой точности оценки эффектов в проанализированных исследованиях.

 

Уверенность в оценке эффекта                   

Низкая

Доступные данные получены из систематического обзора и сетевого метаанализа 4 рандомизированных исследований. Данные были собраны о 7333 госпитализированных пациентах с COVID-19 различного течения, а «Группе» были предоставлены интересовавшие ее результаты. «Группа» оценила достоверность оценки эффекта ремдесивира для всех конечных точек, важных для пациентов, включая его полезные и вредные эффекты, как низкую - в основном из-за риска систематической ошибки и неточности (широкие доверительные интервалы, не исключающие значительную пользу или вред). С другой стороны, достоверность оценки эффекта в отношении элиминации вируса из организма и делирия была очень низкой (влияние ремдесивира на риск развития делирия у пациентов с COVID-19 оценивалось как неопределенное - прим. ред.).

 

Предпочтения и ценности 

Ожидается высокая изменчивость или неопределенность в предпочтениях пациентов

Основываясь на установленных ценностях и предпочтениях, «Группа» пришла к выводу, что большинство пациентов с нежеланием будут использовать ремдесивир из-за низкой уверенности в оценке его влияния на летальность и другие высокоприоритетные конечные точки. В частности, поскольку лечение ремдесивиром, скорее всего, дает небольшой эффект (если он вообще есть), а риск серьезных побочных эффектов остается. Тем не менее, «Группа» осознает, что ценности и предпочтения - это сугубо индивидуальный вопрос и что некоторые пациенты и врачи предпочтут использовать препарат, тем более что имеющиеся данные не исключают возможного положительного эффекта.

 

Влияние на использование ресурсов, целесообразность использования, равенство в отношении здоровья и другие факторы     

Важные вопросы или потенциальные проблемы, упущенные в исследованиях

При внедрении нового лечения обычно требуется большая уверенность в оценке значительных преимуществ, чем имеющиеся данные относительно ремдесивира, которые, по мере возможности, подкрепляются анализом экономической эффективности. Из-за отсутствия такой информации «Группа» обеспокоена стоимостью решения о его применении (opportunity costs) и подчеркивает важность не отклоняться от оптимального симптоматического лечения и использования глюкокортикостероидов у пациентов с тяжелой формой COVID-19. Кроме того, «Группа» подчеркивает, что ремдесивир в настоящее время вводится только внутривенно, и его доступность во всем мире ограничена.

Обоснование

Формулируя условную рекомендацию не использовать ремдесивир у пациентов с COVID-19, «Группа» рассмотрела данные, указывающие на возможное отсутствие влияния лекарственного средства на летальность, необходимость применения искусственной вентиляции легких, облегчение симптомов и другие конечные точки, важные для пациентов (хотя следует подчеркнуть низкую степень уверенности, что полученные результаты отражают фактический эффект), а также предположила существование различий в ценностях и предпочтениях пациентов, а также учитывала другие зависимые от контекста факторы, такие как влияние ремдесивира на использование других ресурсов, его доступность, целесообразность применения и влияние на равенство в доступе к системе здравоохранения.

Важно отметить, что из-за низкой уверенности в оценке воздействия на эти конечные точки «Группа» пришла к выводу, что имеющиеся данные не доказывают отсутствие полезного влияния ремдесивира. Скорее, следует принять, что в настоящее время недостаточно данных, чтобы сделать вывод о том, что ремдесивир оказывает положительное влияние на эффекты, важные для пациентов. Принимая во внимание, прежде всего, стоимость ремдесивира и его влияние на использование других ресурсов, но в то же время следуя правилам, применимым к любому нововведенному лекарству, «Группа» считает, что следует стремиться продемонстрировать эффективность ремдесивира, чего нельзя было добиться на основе данных, доступных в настоящее время. В то же время «Группа» указывает на отсутствие данных - по крайней мере, из исследований, включенных в анализ, - указывающих на повышенный риск серьезных побочных явлений у пациентов, получавших ремдесивир. Поскольку часто не все серьезные побочные явления регистрируются и поскольку редкие побочные явления могут быть пропущены даже в крупных рандомизированных клинических исследованиях, необходим дальнейший мониторинг безопасности ремдесивира.

Анализ в подгруппах

«Группа» тщательно проанализировала потенциальный эффект ремдесивира в подгруппах пациентов с разной степенью тяжести заболевания. Анализ показывает возможное увеличение летальности в группе больных в критическом состоянии и возможное снижение летальности у пациентов с легким, среднетяжелым и тяжелым течением. Для целей анализа пациенты в критическом состоянии были определены как нуждающиеся в инвазивной или неинвазивной вентиляции, а тяжелобольные - как нуждающиеся в оксигенотерапии (но не соответствующие критическому состоянию). Остальные пациенты были отнесены в группы легкого и среднетяжелого течения. Пациенты, которым требовалась высокопоточная оксигенотерапия через нос, составляли небольшой процент исследуемых - они были отнесены к группе пациентов с тяжелым (SOLIDARITY) или критическим (ACTT-1, Wang) течением. Анализ включал сравнение подгрупп участников отдельных исследований с разной степенью тяжести COVID-19, и поэтому в него не были включены результаты исследования SIMPLE-MODERATE, в которое были включены только пациенты не в тяжелом состоянии (легкое и среднетяжелое течение заболевания). «Группа» проверила результаты, полученные как при вероятностном анализе с использованием модели случайного эффекта частоты, так и в байесовской post hoc мета-регрессии, в которой исследование рассматривалось как случайный эффект.

«Группа» оценила надежность анализа подгрупп, оценивающего различия в летальности в зависимости от степени тяжести течения заболевания, как недостаточную для сформулирования рекомендаций для отдельных подгрупп пациентов. Важными факторами, влияющими на принятое решение, были: отсутствие у исследователей априорных предположений о гипотетическом направлении эффекта в отдельных подгруппах, скудные предварительные данные или отсутствие данных, подтверждающих наблюдения в подгруппах, и относительно произвольные контрольные точки разделения подгрупп. На это решение также повлияла низкая общая уверенность в оценке полезных и вредных эффектов ремдесивира из-за риска систематической ошибки и неточности. Следует подчеркнуть, что, несмотря на условную рекомендацию не использовать ремдесивир, «Группа» выступает за продолжение набора участников для рандомизированных исследований, оценивающих препарат, в первую очередь для того, чтобы получить большую уверенность в оценке эффектов его применения в отдельных подгруппах пациентов.

«Группа» априори запросила анализ других важных подгрупп пациентов, включая детей и пожилых людей, но данных, позволяющих провести такой анализ, не было. Ни в одном рандомизированном контролируемом исследовании не участвовали дети, а результаты для пожилых людей отдельно не сообщались. Кроме того, отсутствуют фармакокинетические данные и данные о безопасности ремдесивира у детей. Следовательно, применимость этой рекомендации к детям в настоящее время неясна.

Практическая информация

«Группа» выпустила условную рекомендацию не использовать ремдесивир у госпитализированных пациентов с COVID-19. При рассмотрении его назначения следует учитывать, что он противопоказан пациентам с нарушением функции печени (АЛТ в >5 раз выше верхней границы нормы на момент начала лечения) или почек (рСКФ <30 мл/мин). В настоящее время ремдесивир можно вводить только внутривенно, и его доступность относительно ограничена.

Неопределенность, новые данные и будущие исследования

Согласно руководящим принципам и рекомендациям относительно лекарств, используемых при COVID-19, все еще существует неопределенность в отношении их влияния на конечные точки, важные для пациентов. Кроме того, необходимы более качественные данные о прогнозе, ценностях и предпочтениях пациентов с COVID-19. В первом проекте временных рекомендаций мы обозначили ключевые области неопределенности, выявленные группой экспертов, связанные с использованием глюкокортикоидов, а ниже мы добавляем те, которые связаны с ремдесивиром. Их можно использовать для планирования будущих исследований, то есть способствовать получению более полезных и достоверных данных, поддерживающих политику здравоохранения и клиническую практику. (...)

Области неопределенности, которые следует учитывать в будущих исследованиях

Ремдесивир и его:

- влияние на критические конечные точки, особенно те, которые связаны с распределением ресурсов, такими как необходимость применения ИВЛ, ее продолжительность и период госпитализации;

- эффекты в отдельных подгруппах пациентов с разной степенью тяжести COVID-19; у пациентов после различного периода времени (количество дней) от начала заболевания; у детей, пожилых и беременных женщин; влияние на продолжительность лечения;

- долгосрочные последствия, например, летальность после пролонгированного периода наблюдения или долгосрочное качество жизни;

- длительная безопасность и редкие значительные побочные эффекты;

- последствия лечения, о которых сообщил пациент, например обременительность симптомов;

- влияние на течение заболевания при применении в сочетании с другими лекарственными средствами, например с глюкокортикостероидами;

- влияние на экскрецию вируса и период контагиозности пациента, а также на элиминацию инфекции.

Таблица. Информация об исследованиях, на основе которых были выпущена рекомендация относительно применения ремдесивира

Исследование

Количество участников

Страна

Средний возраст (в годах)

Степень тяжести течения согласно критериям  ВОЗ

% ИИВЛ (на момент начала лечения)

Лечение (дозировка и продолжительность)

Конечные точки

Biegel (ACTT-1)

1063

США, Европа, Азия

58,9

легкая и среднетяжелая (11,3%) тяжелаяа (88,7%)

44,15

Ремдесивир в/в (100 мг/сут в течение 10 дней)

- летальность
- побочные реакции
- время до получения клинического улучшения

Spinner (SIMPLE MODERATE)*

596

США, Европа, Азия

56–58

легкая и среднетяжелая (100%)

0%

Ремдесивир в/в (200 мг в 1-й день, а затем 100 мг в течение 4 или 9 дней)

- летальность
- время до получения клинического улучшения
- продолжительность госпитализация

- искусственная вентиляция
- побочные реакции

Pan (SOLIDARITY)

5451

по всему миру

<50 35%
50–70 47%
>70 18%

легкая и среднетяжелая (24%) тяжелаяб (67%) критическая (9%)

8,9%

Ремдесивир 200 мг в 1-й день, а затем 100 мг в течение 2–10 дней)

- летальность
- искусственная вентиляция

Wang

237

Китай

 

тяжелаяв (100%)

16,1%

Ремдесивир в/в (100 мг/сут в течение 10 дней)

- летальность
- искусственная вентиляция
- побочные реакции
- элиминация вируса
- продолжительность госпитализации
- продолжительность применения вентиляции
- время до получения клинического улучшения

Сокращения: ИИВЛ – инвазивная исскуственная вентиляция легких; в/в - внутривенно

 

Критерии оценки степени тяжести течения согласно определению ВОЗ, если не указано иное:

а течение считалось тяжелым, если SpO2 <94 % при дыхании атмосферным воздухом или если частота дыхания >24/мин

б течение считалось тяжелым, если требовалась оксигенотерапия

в течение считалось тяжелым, если SpO2 <94 % при дыхании атмосферным воздухом

* в анализ были включены только данные исследования SIMPLY MODERATE, поскольку в исследовании SIMPLE SEVERE не было группы с плацебо/стандартным лечением (участники этого исследования имели тяжелое течение COVID-19)

Смотрите также

Партнеры

Используя веб-сайты и мобильные приложения, администратором которых является Практическая Медицина, Вы соглашаетесь использовать файлы cookie, в соответствии с Вашими текущими настройками браузера, а также в соответствии с Политикой Медицины Практической о файлах cookie.